Заместването на инкретиновата функция: нов терапевтичен подход при диабет тип 2



01/04/2007
Съвременният алгоритъм за фармакотерапия на диабет тип 2 представлява стъпалообразно включване на глюкозопонижаващи медикаменти с различен механизъм на действие, започвайки с монотерапия (метформин е средство на първи избор) и преминавайки към комбинирано или към инсулиново лечение (в комбинация с перорални средства или самостоятелно). При диабет тип 2 е нарушена острата фаза на хранително-индуцираната инсулинова секреция, което води до постпрандиална хипергликемия, както и има неадекватна постпрандиална супресия на глюкагон (хиперглюкагонемия), която е медиатор на хипергликемия на гладно. Възстановяването на ранната фаза на инсулиновия отговор подобрява глюкозния толеранс, постпрандиалната гликемия и нивата на свободните мастни киселини при тази популация болни. Заместването на инкретиновата функция, която е намалена при диабет тип 2, чрез прилагането на инкретинови миметици (GLP-1 рецепторни агонисти или аналози), или на дипептидил-пептидаза (DPP-4) инхибитори, е нов подход в лечение на заболяването (1). Инкретините представляват пептидни хормони, изградени от 30-42 аминокиселини. Секретирани от ентероендокринните клетки в гастроинтестиналния тракт в отговор на приема на храна, те модулират панкреасната островноклетъчна секреция като част от „ентероинсуларната ос“ и играят ключова роля за поддържане на глюкозната хомеостаза. Два са главните инкретинови хормона, които оказват влияние върху глюкозния метаболизъм и са отговорни за над 60% от постпрандиалния инсулинов отговор, наричан инкретинов ефект: - GLP-1 (glucagon-like peptide, глюкагон-подобен пептид-1), чието плазмено ниво е понижено при пациентите с диабет - GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид) - пациентите с диабет имат нарушен секреторен отговор към този инкретин (вероятно поради намалена чувствителност на бета-клетките към неговото действие) Рецепторите за GLP-1 са разположени в алфа- и бета-клетките на панкреаса, в периферната и централната нервна система, сърцето, бъбреците, белия дроб и гастроинтестиналния тракт, а тези за GIP - предимно в бета-клетките на панкреаса и по-малко в мастната тъкан и централната нервна система. Изследвания показаха намалена експресия на GIP рецептори в адипоцитите на жени със затлъстяване и инсулинова резистентност, като механизмите за това явление остават неизвестни. Активирането и на двата типа рецептори в бета-клетките води до бързо повишаване на нивата на цикличния АМФ и на интрацелуларния калций, което отключва инсулинова екзоцитоза. Посредством широката си мрежа от рецептори, инкретиновите хормони контролират прицелно действието на различни тъкани, включително имат и периферни ефекти върху инсулиновата чувствителност. Действието на GLP-1 и GIP върху инсулиновата секреция е сходно (и двата инкретина имат стимулиращ ефект върху бета-клетките). Някои от другите им действия върху енергийната хомеостаза, обаче, се различават. GLP-1, но не GIP, потиска индиректно глюкагоновата секреция от алфа-клетките на панкреаса посредством ефектите на ендогенния сомастотатин. Малки промени в нивата на глюкагона оказват значимо влияние върху чернодробната глюкозна продукция. В този смисъл, заместването на функцията на GLP-1 може да носи допълнителна полза за индиректно намаляване на гликемията посредством ефектите на глюкагона и мобилизирането на чернодробната глюкоза. Нативният GLP-1 представлява потентен инсулинотропен хормон - свързва се с рецепторите си в бета-клетките и в резултат на това повишава глюкозо-зависимата инсулинова секреция (остър ефект); увеличава транскрипцията на проинсулин и биосинтеза на инсулин (подостър ефект). Той е пептид, изграден от 30 аминокиселини, който се секретира главно от L-клетките в йеюнума и илеума. Неговите плазмени концентрации се увеличават шест до осем пъти след прием на храна с високо съдържание на въглехидрати. GLP-1 изглежда по-важен от GIP, тъй като е отговорен за 20 до 30% от инкретиновите ефекти. Открит е през 1985 и e най-мощния известен стимулатор на глюкозо-индуцираната инсулинова секреция (постпрандиална директна субстратна стимулация). Доказано е (в клетъчни култури и при животински модели), че GLP-1 стимулира неогенезата и пролиферацията на бета-клетките от прекурсорните дуктални клетки, намалява апоптозата (програмираната клетъчна смърт) на човешки островни бета-клетки и увеличава експресията на глюкозо-очувствяващите фактори като глюкозни транспортери Glut-2 и глюкокиназа (хронични ефекти). Интестиналният пептид активира антиапоптозните сигнални пътища в бета-клетките като фосфоинозитид 3-киназа (PIK3) и митоген-активирана протеин киназа. GLP-1 има множествени физиологични ефекти, които могат да подобряват гликемичния контрол при диабет тип 2: - увеличава глюкозо-зависимата секреция на инсулин от бета-клетките (инсулинотропен ефект) - потиска секрецията на глюкагон от алфа-клетките (глюкагоностатичен ефект) - забавя изпразването на стомаха и абсорбцията на глюкоза в червата - усилва чувството за засищане чрез рецептори в хипоталамуса (анорексигенен ефект) - подобрява инсулиновата чувствителност - индуцира бета-клетъчната пролиферация, диференциация и неогенеза - намалява апоптозата на бета-клетките при животински модели на диабет GLP-1 упражнява директни и индиректни ефекти след освобождаването си в циркулацията, които поддържат глюкозната хомеостаза. Той стимулира секрецията на инсулин само в присъствието на повишени нива на плазмената глюкоза, като пиковите серумни нива на глюкагон се понижават по време на постпрандиалните хипергликемични периоди без това да засяга глюкагоновия отговор към хипогликемия. Поради краткия полуживот на естествения инкретин (ензимът DPP-4 разгражда над 80% от него за по-малко от две минути до неактивни метаболити, които се екскретират през бъбреците), той не може да бъде използван за фармакологично средство. Това доведе до разработването на модифицирани GLP-1 молекули (миметици или аналози), които са резистентни на действието на ензима, и имат удължен полуживот, както и на DPP-4 инхибитори. GIP се секретира от К клетките на дуоденума. Освен че стимулира глюкозо-зависимата секреция на инсулин, той има и други важни действия върху бета-клетките: - индуцира експресията на инсулиновия ген - стимулира бета-клетъчната пролиферация - редуцира бета-клетъчната апоптоза - активира генната програма за удължено преживяване на бета-клетките Инкретинови миметици Еxenatide (синтетичен exendin-4)* е първият представител на новия клас лекарствени средства, наречени инкретинови миметици (2). Той е пептид, изграден от 39 аминокиселини, и представлява GLP-1 рецепторен агонист. Свързва се с GLP-1 рецепторите като имитира in vivo биологичните действия на нативния инкретинов хормон, тъй като идентичността в състава на аминокиселините е около 53%. Тъй като е резистентен на инактивиране от DPP-4, миметикът има по-дълго хипогликемично действие от нативния инкретин. Exenatide (Byetta на Amylin Pharmaceuticals и Eli Lilly www.byetta.com) e одобрен за приложение в САЩ и в ЕС, като допълнителна терапия за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2, които не постигат адекватен контрол с максимално толерирани дози metformin и/или със сулфонилурейни препарати (3). Дългосрочното му прилагане се свързва със значимо подобряване на липидния профил и намаляване на артериалното налягане. Byetta се инжектира подкожно от пациента като фиксирана доза от 5 или 10 мg с помощта на предварително напълнена писалка преди сутрешното и вечерното хранене. Лечението започва с доза 5 мg двукратно дневно, като нейното увеличаване след един месец на 10 мg двукратно дневно може да доведе до допълнително подобряване на гликемичния контрол. Инкретиновият миметик намалява трайно нивото на гликирания хемоглобин A1 (HbA1c) със средно 1.2% и на теглото със средно 4.6 kg, според резултатите от анализ на три клинични изследвания с продължителност 82 седмици. Резултати от други 35 клинични проучвания, в който са участвали около 4000 пациенти в повече от 20 страни показаха, че приложението на еxenatide като допълнителна терапия е свързано със значимо дългосрочно подобряване на гликемичния контрол (оценено чрез намаляване на изходното ниво на гликирания хемоглобин) и с понижаване на концентрациите на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално. При повечето от пациентите е било постигната и прогресивна редукция на теглото. Подобно на GLP-1, еxenatide повишава постпрандиалните нива на анорексигенния хормон лептин. Най-често наблюдаваните нежелани реакции при лечението с този медикамент са предимно от гастроинтестиналната система (гадене, по-рядко повръщане или диария). В три сравнителни проучвания, еxenatide е демонстрирал сходен профил на ефективност на различни видове инсулини, използвани след вторично изчерпване на пероралните антидиабетни средства (сулфонилурейни препарати и метформин). За разлика от инсулините, инкретиновият миметик е бил свързан с понижаване, а не с увеличаване на изходното тегло при постигане на сравним ефект върху нивото на HbA1c. Exenatide води до възстановяване на първата фаза на инсулиновия отговор (на пика в ранния постпрандиален период), който е нарушен при пациентите с диабет тип 2 (плоска крива на инсулинова секреция). Освен инсулинотропното си действие, Byetta стимулира и възстановяването на бета-клетъчната маса при пациенти с диабет тип 2. GLP-1 рецепторни агонисти с удължено действие Тъй като подкожната апликация на еxenatide осигурява ефективен контрол върху плазмената глюкоза за около 6-8 часа, особен интерес представлява развитието на дългодействащите GLP-1 аналози, като еxenatide LAR (long-acting release) и liraglutide (във фаза ІІІ на проучване). Проучвания показаха, че GLP-1R агонистът liraglutide подобрява значимо кръвната глюкоза на гладно, постпрандиално, както и 24-часовия профил на кръвната глюкоза, прилаган самостоятелно или в комбинация с metformin. Установено е, че той понижава нивата на гликирания хемоглобин A1c с 1.75%, като има неутрален ефект върху теглото. Времето на полуживот на liraglutide е приблизително 12 часа, което позволява еднократната му апликация дневно. Наблюдаваните, нежелани реакции са предимно от гастроинтестиналната система. Предклинични изследвания показаха, че liraglutide увеличава броя на бета-клетките по време на ранното ембрионално развитие. Дипептидил-пептидаза тип 4 инхибитори Този клас медикаменти увеличава действието на ендогенния активен GLP-1 чрез намаляване на активността на разграждащия го ензим дипептидил-пептидаза 4 (DDP-4). Тъй като ефектите на инкретиновия хормон GLP-1 са глюкозозависими, DDP-4 инхибиторите не водят до повишен риск за хипогликемия. През октомври 2006 FDA одобри sitagliptin (Januvia на Merck, Sharp & Dohmе) да се прилага еднократно дневно заедно с диета и физическа активност за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2. Медикаментът е показан да се използва самостоятелно или в комбинация с metformin или с тиазолидиндиони, когато монотерапията с тях не е достатъчно ефективна. Очаква се да бъде одобрен всеки момент и в ЕС. Втори представител от този клас медикаменти - vildagliptin (Galvus на Novartis) в момента се оценява от FDA. DDP-4 инхибиторите намаляват разграждането не само на GLP-1, но и на GIP, което води до пролонгирано постпрандиално стабилизиране на плазмените нива и на двата инкретина. Логично е вниманието да е фокусирано върху заместване на функцията на GLP-1, тъй като той е по-добре изследвания инкретин. Възможно е, обаче, лекуваните с DPP-4 инхибитор бета-клетки при пациентите с диабет да възстановяват чувствителността си към действието на GIP и по този начин той да упражнява своите дългосрочни ефекти върху инсулиновия отговор. И двата инкретинови хормона имат значими цитопротективни и пролиферативни ефекти върху панкреасните острови на Langerhans. Поради това, възможностите за заместване на тяхната функция представляват терапевтичен потенциал за лечение на диабета и изследванията в тази област са особено интензивни. Д-р Камелия ПАВЛОВА *Ексендин-4 е изолиран от слюнката на гигантския гущер Gila (Heloderma suspectum) Използвани източници: 1. Drucker D., Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696–705 www.thelancet.com 2. Bray G. Exenatide. Am J Health-Syst Pharm 2006, 63 (5): 411-418 www.medscape.com/viewartcle/524497 3. Европейската комисия одобри Byetta. MD 2007, бр.1, февруари http://mbd.protos.bg