Свързано с инсулина увеличаване на теглото при пациенти с диабет – причини, ефекти и стратегии за контрол



01/04/2007
Инсулиновата терапия, както и нейното интензифициране, често водят до натрупване на телесно тегло при пациенти със захарен диабет, което може да окаже неблагоприятен ефект върху сърдечносъдовия рисков профил. Наддаването на тегло може да увеличи заболеваемостта и смъртността от диабет, особено когато действа като физиологична бариера пред започването или интензифицирането на инсулиновото лечение. Свързаното с инсулиновата терапия увеличение на килограмите може да бъде резултат от: намаляване на загубата на глюкоза през бъбреците, без компенсаторна редукция на приема на калории защитно или несъзнателно увеличение на приема на калории, причинено от страх или от случаи на хипогликемия “нефизиологичните” фармакокинетични и метаболитни профили, които са последствие на подкожното приложение Стратегиите за ограничаване на наддаването на телесното тегло са възможни, като се намалява дозата чрез увеличаване на чувствителността към инсулина, посредством диета и физически упражнения. Новият инсулинов аналог - инсулин detemir, не предизвиква увеличаване на телесното тегло. Разкриването на фармакологичните механизми, които са в основата на това негово свойство, може да помогне за изясняване на механизмите, свързващи инсулина с регулацията на теглото. Проблемът с наддаването на тегло при диабет тип 2 е широко разпространен. Още при поставяне на диагнозата над 80% от пациентите са с наднормени килограми. Ятрогенното натрупване на тегло е не само нежелателно, но представлява и важен клиничен проблем, който може да стане препятствие пред успешното управление на гликемичния контрол. Повечето фармакологични терапии за намаляване на кръвната глюкоза, утежняват проблема с теглото. В Проспективното проучване на диабета във Великобритания (United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS) наддаването на тегло бе свързано с подобрения гликемичен контрол и интензифицирането на терапията. Пациентите в групата на интензифицирана терапия натрупват повече килограми по време на 10-годишния период на проследяване, като по-голяма част от това натрупване се появява през първите 12 месеца. При диабет тип 1 започването на инсулинова терапия не се дискутира, но придържането на пациентите към предписаните режими може да бъде компрометирано от желание да се избегне увеличаване на теглото. Цената, която плащат хората с диабет, опитващи се да контролират теглото си като не прилагат достатъчно инсулин, е висока. Дори ако гликемичният контрол се подобри в последствие, периодите с лош контрол в предишни етапи от живота, могат да доведат до трайна и необратима заболеваемост. Прекомерното затлъстяване при диабет тип 2 се свързва с резистентност към инсулина, което не само допринася за дислипидемията, но може да постави и началото на един порочен кръг на дисфункция на бета-клетките – увеличаването на резистентността към инсулина повишава нуждата от инсулин, а повишената доза води съответно до по-нататъшно натрупване на тегло... Наддаването на тегло в резултат на подобрения контрол на кръвната глюкоза подкопава благоприятните сърдечносъдови ефекти и може да ускори болестните процеси, стоящи в основата на диабета. В този смисъл, натрупването на тегло трябва да бъде разглеждано като нежелан страничен ефект на инсулиновата терапия. Механизми за наддаване на телесно тегло при инсулинова терапия Съхраняване на калориите - описани са няколко механизма, които обясняват натрупването на тегло при инсулиновата терапия и един от най-известните засяга съхраняването на погълнатите калории, тъй като подобреният гликемичен контрол връща пациентите на гликемични нива, които са под бъбречния праг. 70% от натрупаното тегло се дължи на подобреното съхраняване на поетите калории, а останалите 30% - на намаляване на енергийния разход. Промени в метаболизма - инсулинът е силно анаболен хормон. В допълнение към основната си физиологична роля на регулатор (чрез инхибиране) на производството на глюкоза в черния дроб и на стимулатор на периферното глюкозно оползотворяване, инсулинът оказва важно влияние както върху метаболизма на свободните мастни киселини (инхибирайки липолизата и подпомагайки липогенезата), така и върху метаболизма на протеините. Основното анаболно действие на инсулина върху протеиновия метаболизъм е да инхибира катаболизма на протеините. Инсулинът подобрява оцеляването при пациенти с тежки катаболни състояния в интензивни отделения. Компенсиране на хипогликемията - друго обяснение за свързаното с инсулина натрупване на тегло е, че пациентите увеличават приема си на въглехидрати, а оттам и общия си прием на калории, в отговор на възприеманата като заплаха или действително преживяна хипогликемия. Централен ефект върху апетита и регулацията на теглото - инсулинът в нормалната физиология има ефекти върху централната нервна система, повечето от които засягат потискането на апетита. Инсулинът се секретира в отговор на хранителен прием и функционира ефективно в мозъка като сигнал, че организмът е наситен с хранителни вещества. Съвместно с хормона лептин, който се секретира според наличните мазнини, инсулинът действа като сигнал за насищане. Нефизиологично инсулиново приложение - при нормални физиологични условия, инсулинът се секретира в порталната вена и достига първо до черния дроб, където потиска ендогенната глюкозна продукция. Там се осъществява и до 60% от неговия клирънс посредством рецепторно взаимодействие. Останалите 40% от инсулина навлизат в системното кръвообращение и оказват влияние върху периферните мускулна и мастна тъкани за увеличаване на периферното глюкозно използване и за потискане на липолизата. Когато инсулинът се прилага подкожно, ситуацията е различна – тогава той първо постъпва в системната циркулация. Черният дроб е подложен на намалено, докато периферията - на увеличено инсулиново влияние. Това нефизиологично намалено инсулиново влияние върху черния дроб, което се дължи на подкожното приложение на инсулина, оказва и други ефекти особено върху системата на растежния хормон/инсулин-подобния растежен фактор тип І (insulin-like growth factor I – IGF). Известно е, че тази система играе централна роля в поддържането на телесния състав и на баланса между анаболизъм и катаболизъм. Липсата на инсулин в порталната вена намалява производството на чернодробен инсулин-подобен растежен фактор, което оказва стимулиращ ефект върху секрецията на растежен хормон от хипофизната жлеза. Ограничаване на свързаното с инсулина натрупване на тегло Отдавна призната стратегия за ограничаване на свързаното с инсулина натрупване на тегло е намаляването на дозите чрез увеличаване на чувствителността на пациента към инсулина. При диабет тип 2 чувствителността към инсулина е в обратно пропорционална връзка със затлъстяването. Следователно, различните програми за физически упражнения и спазване на хранителен режим могат да помогнат за разкъсване на порочния кръг и за премахване на необходимостта от по-големи дози инсулин, които от своя страна да водят до увеличаване на теглото. Друга стратегия е да се използват медикаменти за увеличаване на инсулиновата чувствителност (метформин). Към по-физиологично инсулиново заместване Секрецията на инсулин при здрави хора се характеризира с ниско и постоянно базално ниво, което се допълва от бързи пикове в отговор на хранителни стимули. Съвременните режими на базално-болусна терапия и продължителна подкожна инсулинова инфузия се опитват да възпроизведат този профил чрез използване на инсулинови препарати с подходящи абсорбционни свойства. Чрез осигуряване на инсулин, когато е нужен, е логично да се приеме, че диабетният контрол трябва да се подобри, а рисковете от нежелани странични действия да се намалят. Ефективният постпрандиален глюкозен контрол може да даде възможност за намаляване на дозата на прилагания инсулин поне при диабет тип 2. Следователно допълването на хранителния инсулинов отговор може да се окаже по-ефикасна стратегия за намаляване на инсулина, отколкото допълването на базалния инсулин. В клиничната практика повечето пациенти прилагат инсулина подкожно. Разработката на инсулинови аналози предлага възможност за по-точно съвпадение на времето на инсулиновото заместване с това на физиологичната нужда. Аналозите, които се абсорбират бързо (инсулин аспарт, инсулин лиспро) имат фармакокинетични профили, които отговарят по-точно на физиологичния инсулинов отговор по време на хранене, отколкото разтворимия човешки инсулин. Клинично тези аналози подобряват значително гликемичния контрол след хранене, в сравнение с екзогенния разтворим човешки инсулин и също така намаляват хипогликемичния риск едновременно с подобряване на гликирания хемоглобин (HbA1c). Кратката им продължителност на действие често изисква увеличаване на дозата на базалните инсулини при базално-болусна терапия. Инсулин гларжин е разработен като базален инсулинов аналог за постигане на по-равен и по-протрахиран по отношение на времето на действие профил, отколкото традиционните базални инсулини. В едно 24-седмично проучване, в което се използва лечение до постигане на целта, инсулин гларжин и NPH инсулин са прибавени към перорални глюкозопонижаващи средства при хора с наднормено тегло и диабет тип 2. HbA1c се подобрява от 8.6 на 7.0% и в двете групи, като при аналога се наблюдава ясно относително намаляване на хипогликемичния риск. Съобщава се за средно натрупване на тегло от 3 и 2.8 kg, съответно за инсулин гларжин и NPH инсулин. Загадката инсулин детемир Един наскоро разработен базален инсулинов аналог заслужава специално внимание в тази статия. В сравнителните проучвания той последователно се свързва с намаляване на предразположението към увеличаване на телесното тегло. Инсулин детемир представлява нов хибрид между инсулин и мастна киселина, в който миристиновата киселина е ацилирана в края на бета-веригата, което прави възможно свързването с албумина. Целта при инсулин детемир е да се постигне гладък и протрахиран профил на абсорбция, с ниска променливост във фармакодинамичния отговор от инжекция до инжекция като се смята, че свързването с албумина допринася за тези свойства. Очакваше се, че клинично тези свойства ще намалят риска за нощна хипогликемия и ще позволят по-агресивно съсредоточаване върху гликемията на гладно. Наистина, когато се използва като базалната компонента при базално-болусна терапия, инсулин детемир последователно води до по-нисък относителен риск за нощна хипогликемия, отколкото NPH инсулина, при еквивалентен или по-добър гликемичен контрол. Относителното намаляване на натрупването на тегло в сравнение с NPH инсулина е неочаквано откритие със статистическа значимост във всяко докладвано проучване във фаза 3 на инсулин детемир. Използван като базална компонента при базално-болусна терапия при пациенти с диабет тип 1, инсулин детемир се свързва с неутралност на теглото или дори с незначителното му намаляване. Наблюдава се и следният феномен: колкото пациентите са с по-голямо наднормено тегло, толкова по-малко тегло натрупват при употребата на инсулин детемир, въпреки че средната доза в единици се увеличава с индекса на телесна маса. Едно от предположенията, обясняващи този феномен е, че в повечето от проучванията инсулин детемир се свързва с намален риск за нощна хипогликемия. Това може да означава, че пациентите избягват натрупването на тегло, като намаляват честите закуски, които те приемат като защитен механизъм, въпреки че тази причина би трябвало да се отнася също така и за другите аналози, където обаче не се наблюдава благоприятен ефект по отношение на теглото. Друг предполагаем механизъм засяга намаляващото кръвната глюкоза действие на инсулин детемир. В кръвообращението инсулин детемир е 98% свързан с албумина, достъпът му до периферните области е физически ограничен, докато в същото време той запазва пълен достъп до хепатоцитите посредством чернодробните синусоиди. По този начин относителните му ефекти върху ендогенната глюкозна продукция и периферното глюкозно оползотворяване може би са „по-физиологични”, отколкото на другите подкожно прилагани инсулини. Трета теория е, че липофилната мастнокиселинна странична верига на инсулин детемир или относително ниското съдържание на албумин в цереброспиналната течност позволяват относително увеличен достъп до рецепторите в централната нервна система. В действителност от проучвания върху животни са събрани доказателства, че инсулин детемир има засилено проникване в централната нервна система. Така той може да има известен потенциал да преодолее недостатъците, предположени в невроцентричния модел на диабета и затлъстяването. Изясняването на механизмите, които играят роля за намаляващия теглото ефект на инсулин детемир, може да доведе до изясняване на начините, по които инсулинът модифицира метаболизма и повлиява теглото при здрави хора и при пациенти с диабет. Това познание може да направи възможно бъдещото разработване на инсулинови аналози с по-големи метаболитни предимства. Данните от проучванията с инсулин детемир и разбирането на нормалната физиология доказват, че увеличаването на телесното тегло не трябва да бъде считано за неизбежно последствие на инсулиновата заместителна терапия при диабет. Изводите Екзогенната инсулинова заместителна терапия остава най-ефективното лечение на хипергликемията при диабет тип 1 и при напреднал диабет тип 2. И в двата случая тя често води до прекомерно натрупване на тегло, което може да окаже отрицателен ефект върху прогнозата. Рискът за натрупване на тегло е добре известен на лекарите и пациентите и често е причина за отлагане на започването или на интензифицирането на инсулиновата терапия, или до неправилната употреба на инсулин от пациентите, което води до сериозни прогностични последствия. Възможно е дозите на инсулина и свързаното с инсулина натрупване на тегло да бъдат ограничени чрез увеличаване на чувствителността на пациентите към инсулина. Това може да се постигне с диета и физически упражнения (и комбинираното му прилагане при диабет тип 2 с метформин). Новият аналог инсулин детемир предлага възможност за справяне с проблема, тъй като не води до увеличаване на телесното тегло, което го отличава от конвенционалните базални инсулинови препарати. Д-р Дейвид РЪСЕЛ-ДЖОУНС Д-р Реман ХАН В статията са цитирани 38 източника, които могат да бъдат изпратени по e-mail при поискване За допълнителна информация: Ефективен контрол на диабета с инсулин detemir без наддаване на тегло. Доктор D 2006, бр. 3/есен: 39-40 http://mbd.protos.bg