Статини за първична сърдечосъдова профилактика при диабет



01/04/2007
Характерни за диабетната дислипидемия са: нисък HDL-холестерол (HDL-C), високи триглицериди и леко увеличен LDL-холестерол (LDL-C), но повишени малки и плътни атерогенни LDL частици В проучването HPS (Heart Protection Study) участва голяма група с диабет (5963 души), което позволи оценка на влиянието на тарапията със статин за първична и вторична превенция на коронарната сърдечна болест (КСБ). HPS обхвана общо 20536 пациенти с повишен риск за сърдечносъдова смърт поради анамнеза за КСБ и миокарден инфаркт (МИ), оклузивно заболяване на други артерии (инсулт, реваскуларизации), диабет или хипертония. Участниците в него са на възраст от 40 до 80 години с общ холестерол >3.5 mmol/l (>135 mg/dl). Приложената интервенция със simvastatin 40 mg/ден е постигнала средно понижаване на LDL-C с 1 mmol/l в повече отколкото плацебо. Лечението със simvastatin е било свързано с намаляване на риска за клинично значими исхемични коронарни инциденти с 27% и за сърдечносъдови инциденти с 22%, в сравнение с контролните групи, независимо от изходното ниво на LDL-C> и <3 mmol/l (116 mg/dl), наличието или липсата на диабет, или на сърдечносъдово заболяване. Авторите на HPS заключиха, че лечението със статин трябва да се назначава рутинно при пациенти с диабет и достатъчно висок риск за съдови инциденти, независимо от изходното ниво на холестерола. Единственото проучване, насочено да оцени ефекта на липидопонижаващата терапия само в диабетна популация бе CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). В него участваха 2838 пациенти с диабет тип 2, без установено сърдечносъдово заболяване, но с най-малко един допълнителен сърдечносъдов фактор като хипертония, тютюнопушене, ретинопатия и микро- или макроалбуминурия, на възраст от 40 до 75 години, с LDL-C4.14 mmol/l и триглицериди 6.8 mmol/l (25% с LDL-C <2.6 mmol/l), рандомизирани на atorvastatin 10 mg/ден или на плацебо. Лечението с atorvastatin е било свързано с 36% по-малко остри коронарни инциденти, с 48% по-малко инсулти и с 31% по-малко реваскуларизации за средно 3.9 години проследяване (проучването бе преустановено две години предсрочно поради доказаните ползи от изследваната терапия). Благоприятните ефекти от лечението с atorvastatin са сходни при пациенти с изходни нива на LDL-С 3.0 mmol/l. Средното ниво на LDL-С, поддържано по време на терапията със статина, е 2 mmol/l, като 75% от лекуваните с него са постигнали ниво под 2.5 mmol/l и 25% под 1.7 mmol/l. Поне един значим исхемичен инцидент (остър МИ, инсулт, нестабилна стенокардия, реваскуларизация) е възникнал при 127 контроли на плацебо (9.0%) спрямо 83 души (5.8%) от лекуваните с atorvastatin (намаление с 37%, р=0.001). Най-голяма разлика между двете групи е установена в честотата на инсулта (2.8% спрямо 1.5%, редукция с 48%). Статинът е изявил протективните си ефекти още на шестия месец, като разликата с плацебо е достигнала статистическа достоверност на 18-ия месец след рандомизацията. Намаляването на риска за клинично значими исхемични инциденти е установена в края на първата година и се е запазила до края на проучването. Atorvastatin повлиява патогенезата на сърдечносъдовите заболявания при пациентите с диабет тип 2, като неговият ефект за първична профилактика на сърдечносъдовите заболявания се изявява в рамките на месеци след започване на терапията, заключиха авторите на CARDS. Доказателствата за намаляване на сърдечносъдовите крайни резултати в проучвания за първична профилактика с simvastatin и atorvastatin потвърдиха, че ползите от липидопонижаващата терапия с тези медикаменти са клас ефект. Публикуван през 2005 година проспективен мета-анализ на данните от 14 рандомизирани проучвания на статини с 90 056 участници (Cholesterol Treatment Trialist) показа, че рискът за големи коронарни инциденти може да бъде намален с около 20% при прилагането на терапия със статини, независимо от наличието или от липсата на диабет. Следващият въпрос е колко трябва да е прицелното ниво LDL-C, за да се осигури максимална кардиопротекция? Post-hoc анализ на проучвания сред диабетна популация показа стръмен градиент в редукцията на сърдечносъдовите събития, което подкрепи тезата, че всички пациенти с диабет над 40-годишна възраст (тази възрастова граница бе определена в резултат на проучванията HPS и CARDS) трябва да получават лечение със статин. Фибратите не са алтернатива на статините Проучването FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) проследи ефектите на fenofibrate за първична и вторична превенция на ССЗ при пациенти с диабет. FIELD обхвана 9795 мъже и жени с диабет тип 2, на възраст от 50 до 75 години, които бяха рандомизирани на fenofibrate 200 mg/ден или на плацебо и проследени за период от пет години. 22% от пациентите и в двете групи са с анамнеза са сърдечносъдово заболяване. Това е най-голямото клинично изследване на дериват на фибратовата киселина при диабетна популация. В сравнение с плацебо, fenofibrate е бил свързан с понижаване на общия холестерол с 11%, на LDL-C с 12% и на триглицеридите с 29%, както и с увеличаване на HDL-C с 5% след четири месеца. Разликите в общия холестерол, LDL-C и триглицеридите са били поддържани трайно, докато разликата в HDL-C е намаляла до 1% в края на проучването. Приложението на фибрата не е било свързано със значимо намаление на първичните крайни резултати – коронарни инциденти (нефатален МИ и сърдечна смърт) – 5.2% спрямо 5.9% в групата на плацебо (-11%, p=0.16). Тези резултати са съответствали на значимо намаляване на честотата на нефаталния МИ с 24% (p=0.01) и на недостоверно увеличаване на сърдечната смърт с 19% (p=0.22). Post hoc подгрупов анализ е установил сигнификантно намаление с 19% на коронарните инциденти при пациентите без анамнеза за ССЗ (p=0.004), но липса на благоприятен ефект при болните с предшестващо ССЗ. Благоприятен ефект от терапията е наблюдаван и при пациентите на възраст под 65 години (p=0.003), но не и при по-възрастните. Разочароващите резултати от прилагането на fenofibrate във FIELD за вторична профилактика е неизвестна. Те бяха обяснени частично с факта, че повече пациенти от рандомизираните на плацебо са получавали терапия със статин в сравнение с лекуваните с фенофибрат (в подгрупата с предшестващо ССЗ - 23% спрямо съответно 14% и в подгрупата без анамнеза за ССЗ – 16% спрямо съответно 7%). Статините може да са маскирали малко по-големите терапевтични ползи от фибрата, предположиха авторите на FIELD. Друго вероятно обяснение е липсата на траен повишаващ HDL-C ефект (увеличаване с 5% на четвъртия месец от приложението на медикамента, но със само 1% до края на петата година), а намаленият HDL-C е значим предиктор за коронарни инциденти, посочиха по-рано данните от петгодишното проучване за вторична профилактика на коронарните инциденти VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial)*. За да се направи окончателен извод за профила на ефективност и безопасност на комбинацията статин и фенофибрат при пациенти с диабет, се очакват резултатите през 2009-2010 година от проучването ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), което се намира в ход в САЩ. *VA-HIT изследва ефективността на друг фибрат (gemfibrozil). Post hoc анализ на резултатите в подгрупата с диабет (25% от участниците в проучването) показа намаление с 32% на коронарните инциденти (p=0.004 в сравнение с плацебо), което бе свързано с редукция на честотата на нефаталните МИ с 22% (p=0.17) и на смъртността от коронарна сърдечна болест с 41% (p=0.02). Това бе първото дългосрочно, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване, което показа, че фибрат може да намали значимо риска за сърдечносъдови събития при диабетна популация с установена коронарна болест и ниско ниво на HDL холестерол. Използвани източници: 1. Colhoun H., Betteridge D, Durrington P. et al, CARDS Investigators. Rapid emergence of effect of atorvastatin on cardiovascular outcomes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diabetologia 2005, 48 (12): 2482-85 2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborations. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366: 1267-78 3. Keech A., Simes R., Barter P, et al. FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005, 366: 1849-1861 4. Feher M., Elkeles R. Fenofibrate in type 2 diabetes. The FIELD study. Br J Diabetes Vasc Dis 2005, 5: 330-333 5. Colhoun H., Betteridge D. Treatment of lipid disorders in patients with diabetes. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2006, 8 (1): 37-45 6. Rubins H., Robins S., Collins D. et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002, 162: 2597-2604