Медикаментозно лечение на затлъстяването



01/04/2007
Антиобезните медикаменти са предназначени за селектирана група от пациенти, при които диетата и промените в стила на живот нямат значим терапевтичен ефект. Недостатък на клиничните проучвания, изследващи наличните антиобезни медикаменти, е липсата на достатъчно данни за дългосрочната им ефективност върху свързаната със затлъстяването заболеваемост и смъртност. В условията на разрастващата се пандемия от затлъстяване, разработването на нови медикаменти се очаква да се превърне в приоритет на фармацевтичните компании, но борбата с проблема трябва да се води на социално ниво, за да бъдат отстранени обезитогенните фактори в околната среда. При гладуване в организма се включват мощни орексигенни (апетитостимулиращи) рефлекси. След първоначалното редуциране на телесната маса, настъпват компенсаторни метаболитни промени, които възпрепятстват по-нататъшното спадане на теглото. За съжаление, липсват еквивалентно потентни или ефективни контрарегулаторни механизми, които да намаляват приема на храна или да увеличават двигателната активност в условията на хронично натрупване на телесна маса. Ако съвременният човек не контролира волево енергийния си внос и/или разход с редовни физически упражнения, неговото тегло ще продължава да нараства постепенно, независимо от незначително повишения калориен прием. Международната работна група по затлъстяване установи, че броят на болните с обезитет в света надхвърля 300 милиона, а хората с наднормено тегло са над 800 милиона. За първи път в световната история, индивидите с наднормено тегло са толкова, колкото и тези с поднормена телесна маса... Промяната в стила на живот е необходимо условие за редуциране на наднормената телесна маса, както и за поддържане на оптималното тегло. Интервенциите в тази насока включват: енергийно ограничаване (мазнини до 30% от общите дневни калории, наситени мастни киселини под 10%, фибри 14 g/1000 kcal) редовно физическа активност (150 минути седмично) Съвременните методи за промяна в стила на живот не постигат значим и постоянен успех при повечето от хората със затлъстяване. От една страна, заболяването има сложна невробиология, от друга – повечето пациенти имат неправилни представи за енергийния си прием („не ям много, но всичко ми се лепи”) и нереалистични очаквания (надяват се да постигнат оптимално тегло за кратък срок от време и поради това се отказват бързо от програмите за отслабване). За да се постигне персистиращо редуциране на 5-10% от изходното тегло, интервенцията за промяна в стила на живот трябва да бъде дългосрочна. Енергиен дефицит от 500-1000 kcal/ден (3500-7000 кcal седмично) осигурява загуба на 0.5-1 kg телесно тегло на седмица и понижаване на изходното ниво с 10% за около шест месеца. Дефицит от 500-1000 kcal дневно се постига чрез намаляване на: - енергийната наситеност на храната с 30% - обичайния размер на порциите с 25% Диетите с ниско съдържание на въглехидрати водят до по-голямо понижаване на теглото в краткосрочен план (три до шест месеца). Причината за това е загубата на течности поради ограничения внос на въглехидрати и кетоза-индуцираното потискане на апетита. Те са обаче с високо съдържание на мазнини, наситени мастни киселини и холестерол, поради което налагат чест контрол на липидния профил. Диетите с нисък внос на въглехидрати (под 130 грама дневно) не се препоръчват за лечение на затлъстяване или за контрол на диабета. Диетите с ниско съдържание на мазнини постигат по-добри дългосрочни резултати (по-изразена загуба на тегло след първата година). Сравнително проучване не установи достоверна разлика между двата вида диети по отношение на редукцията на тегло за 12 месеца. Антиобезната фармакотерапия може да се използва в допълнение на промяната в стила на живот при хора със: затлъстяване (индекс на телесна маса – ИТМ* 30 kg/m2) наднормено тегло (ИТМ 27-29.9 kg/m2) и придружаващи заболявания като артериална хипертония, диабет, обструктивна сънна апнея Идеалният медикамент в тази област трябва да притежава три важни качества: да намалява значимо телесното тегло в сравнение с плацебо и доказано да понижава свързаната със затлъстяването заболеваемост и смъртност да притежава благоприятно съотношение полза/риск, тъй като рискът за злоупотреба при индивиди без проблеми с теглото е изключително висок да бъде достъпен за пациентите с ниски доходи, тъй като преобладаващата част от хората с обезитет са с нисък социалноикономически статус Намаляването на теглото с 5-10% е свързано с подобряване на сърдечносъдовия статус и с редуциране на риска за развитието на диабет тип 2. Ето защо, Националният здравен институт на САЩ (National Institutes of Health – NIH) препоръчва като цел на терапията поне 10% понижаване на първоначалното тегло. Европейската агенция за оценка на лекарствените средства (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products – EMEA) предлага да се въведе изискване за регистриране на нови антиобезни медикаменти – те трябва да осигуряват спад в теглото с поне 10% в повече отколкото плацебо. До момента, това не бе необходимо условие за одобряване на антиобезните средства, като нито един от настоящите медикаменти за редуциране на теглото не постига подобна ефективност. Въпреки това, в комбинация с диета и промяна в стила на живот, фармакологичната терапия на затлъстяването води до 5-10% намаляване на телесната маса при повечето пациенти. Лекарствени средства за дългосрочно лечение на затлъстяване Orlistat Orlistat, който получи официално одобрение през 1998 (Xenical на Roche), е инхибитор на стомашната и панкреасната липаза, намаляващ абсорбцията на мазнини средно с 30%. Активната съставка е дериват на ендогенния липстатин, произвеждан от Streptomyces toxytricini. Приема се в доза 120 mg три пъти дневно по време на хранене. Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) одобри през февруари половин дозова версия на orlistat (60mg, „мини-орлистат”, Alli на GlaxoSmithKline) за продажба без рецепта (over-the-counter- OTC) в САЩ. Поради незначителната си системна абсорбция и бързото си метаболизиране, бионаличността на orlistat е под 1%. По-голямата част от медикамента се излъчва непроменена чрез фецеса. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано рандомизирано проучване, продължило четири години и обхванало 3305 шведски пациенти със затлъстяване, orlistat е довел до намаляване на теглото средно с 2.7 кg, при редуциране на честотата на диабет тип 2 от 9.0% до 6.2% (степен на вероятност 0.63, намален относителен риск с 37%). Само 43% от участниците са завършили клиничното изпитване, като благоприятните ефекти са регистрирани само при тези, които са били с първоначално нарушен глюкозен толеранс. В мета-анализ на 11 плацебо-контролирани изследвания, включващи над 6000 болни със затлъстяване и наднормено тегло, orlistat е понижил телесната маса средно с 2.9%. Систолното налягане е редуцирано средно с 1.8 mm Hg, диастолното - с 1.6 mm Hg, LDL холестерола - с 0.27 mmol/l, а кръвната глюкоза на гладно при диабетиците е била намалена с 0.8 mmol/l. Не са били установени значими промени по отношение на триглицеридите и HDL холестерола. С изключение на случаите с диабет тип 2, липсват достатъчно данни, които да доказват, че дълготрайното приложение на orlistat намалява значимо заболеваемостта и усложненията, свързани с обезитета. Най-често срещаните нежелани реакции са от страна на храносмилателната система. Mетеоризъм с фекална инконтиненция, мазно зацапване от ректума, спешни позиви за дефекация се срещат при 15-30% от пациентите, приемали orlistat, съпоставени с 2-7% при тези на плацебо. За фекална инконтиненция съобщават 7% от лекуваните с orlistat спрямо 1% при тези на плацебо. По време на терапията с липазния инхибитор се препоръчва приемането на мастноразтворими витамини, за да се профилактира техния дефицит. Orlistat може да намали абсорбцията на amiodarone и cyclosporin и да потенцира ефекта на warfarin. Не са регистрирани значими системни ефекти поради незначителната абсорбция. Резултати от проучвания при плъхове го свързват с преканцерогенни изменения в лигавицата на колона (aberrant crypt foci - ACF)**, независимо от това дали животните са били на стандартна диета или са приемали много мазнини. Sibutramine Първоначално разработен като антидепресант, sibutramine е централнодействащ инхибитор на обратното залавяне на моноамина, който увеличава усещането за ситост. Медикаментът стимулира термогенезата, но това вторично действие има малко влияние върху редуцирането на теглото. Одобрен е през 1997 в САЩ (Meridia), а през 1999 - и в Европейския съюз (Reductil на Abbott). Метаболизира се от цитохром р450 3А4 ензимната система в хепатоцитите до по-активни първични (М1) и вторични (М2) аминови метаболити. По-голяма част от медикамента и метаболитите му се екскретират с урината. В три двойно-слепи, плацебо-контролирани рандомизирани проучвания, обхванали 929 болни, sibutraminе е намалил телесната маса средно с 4.6% (без да повлиява значително гликемичния контрол), както и нивата на триглицеридите, LDL- и HDL-холестерола. Ефективността на sibutraminе се увеличава значително, когато се комбинира с активна двигателна активност. В едногодишно рандомизирано проучване 224 обезни пациенти са разделени на няколко групи – на лечение само със sibutraminе, sibutramine в комбинация с кратки индивидуални сесии за промени в стила на живот и всекидневните навици (осем до 10 визити с продължителност 10-15 минути всяка), групови сесии (30 сесии) за промяна в стила на живот и sibutramine в комбинация с 30 групови сесии. Участниците, включени в групите, в които sibutramine е прилаган съвместно с адекватен диетичен и двигателен режим са загубили средно 12.1 kg, съпоставени само с 5.0 kg при болните, получавали единствено медикаментозно лечение (средна разлика 7.1 kg). За разлика от orlistat, при sibutramine липсват достатъчно клинични изследвания за ефекта му върху заболеваемостта и смъртността в резултат на усложненията на затлъстяването. Проектът Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT), който ще завърши през 2008, проследява ефективността на медикамента за намаляване на смъртността от миокарден инфаркт, инсулт и сърдечносъдови усложнения при 9000 болни със затлъстяване или наднормено тегло. Най-честите странични реакции са безсъние, гадене, сухота в устата и констипация. За разлика от fenfluramine и dexfenfluramine, sibutramine не увеличава освобождаването на серотонин и не се асоциира с повишена честота на белодробната хипертония или с увреждане на сърдечните клапи. Не се препоръчва използването му с инхибитори на моноаминооксидазата и серотонинергични медикаменти, тъй като нараства рискът за развитие на серотонинов синдром. Прилагането на sibutramine може да води до леко увеличаване на сърдечната честота и артериалното налягане. Доказателствата, свързващи приема на sibutramine със сърдечносъдови странични ефекти, не са достатъчно убедителни и ЕМЕА заключи през юни 2006 година, че медикаментът има благоприятно съотношение полза/риск. Въпреки това, sibutramine не се препоръчва при хора с неконтролирана артериална хипертония, тахикардия или исхемична болест на сърцето (ИБС). Rimonabant Cannabis sativa е бил използван в продължение на векове с терапевтични цели или за развлечение. Способността на марихуаната да стимулира апетита (да отключва ненаситен глад) поражда научен интерес за изучаване на ролята на ендогенната канабиноидна система (канабиноидни агонисти и антагонисти) при хранителните разстройства. Ендоканабиноидната система включва два основни рецептора - СВ1 и СВ2, както и два основни лиганда, anandamide (от санскритски anand, блаженство) и 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG). Ендоканабиноидите са полиненаситени фосфолипидни производни на ейкозаноидите, които се отделят от арахидоновата киселина при нужда, като отключват различни реакции за неутрализиране на стресови ситуации като гладуване и болка. В ЦНС ендоканабиноидите действат по ретрограден механизъм (от постсинаптичните неврони към пресинаптичните СВ1 рецептори), като бързо се разграждат. СВ1 рецепторът се експресира основно в ЦНС, в центровете, регулиращи приема на храна. Ендоканабиноидите взаимодействат с анорексигенните и орексигенните системи, включващи централните меланокортинови и мезолимбични пътища, като увеличават апетита и стимулират приема на храна. Rimonabant, първият блокер на СВ1 рецептора, е бил първоначално разработен с две основни цели – като антиобезно средство и за прекратяване на тютюнопушенето. В момента той се прилага само като антиобезен медикамент. Одобрен е в Европейския съюз (Acomplia на Sanofi-Aventis) и предстои лицензирането му в САЩ. Rimonabant е мощен СВ1-селективен лиганд, с 1000 пъти по-голям афинитет към СВ1 рецепторите, в сравнение с СВ2 рецепторите. Метаболизира се в черния дроб и се екскретира чрез жлъчката. Поради големия си обем на разпределение, полуживотът му при обезните индивиди е два пъти по-голям (16 дни) за разлика от тези с нормална телесна маса. Медикаментът води до дозозависима редукция на приетото количество храна при експериментални животински модели, ефект най-вероятно медииран на централно и периферно ниво (Таблица 2). Периферните механизми на действие включват увеличаване на термогенезата посредством повишаване на кислородната консумация в скелетната мускулатура, понижаване на липогенезата в черния дроб и мастната тъкан, нарастване на концентрацията на адипонектин, осигуряване на медиирана посредством n. vagus холецистокинин-индуцирана ситост, потискане на преадипоцитната пролиферация и стимулиране на адипоцитната матурация без последващо мастно натрупване. Четири двойно-слепи клинични проучвания, част от проекта Rimonabant In Obesity (RIO) Program, сравняват ефекта на rimonabant 5 mg и 20 mg дневно с плацебо при над 6600 пациенти. Програмата RIO включва хора с BMI над 30 kg/m2, както и болни с BMI над 27 kg/m2 с диабет тип 2, дислипидемия (предимно високи нива на триглицеридите или ниски стойности на HDL холестерола) или артериална хипертония. Обхванати са основно жени на средна възраст, като изследваната група е високо селектирана. В сравнение с плацебо, rimonabant намалява теглото средно с 4.6 кг, обиколката на талията с 4.1 см и подобрява липидния профил. Медикаментът редуцира честотата на метаболитния синдром и понижава стойностите на HbA1c с 0.7% (р<0.001). Серумната концентрация на LDL холестерола не се е променила съществено, а артериалното налягане се е понижило незначително. Липсват данни относно сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, но в момента се провеждат няколко клинични проучвания, които ще проследят промените в атеросклеротичните плаки. Най-голямото от тях - Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes (CRESCENDO) изследва ефекта на rimonabant за намаляване на заболеваемостта и смъртността от миокарден инфаркт, инсулт и сърдечносъдови усложнения при над 17000 обезни пациенти. Най-често наблюдаваните нежелани реакции включват гадене, световъртеж, диария, или безсъние, с честота между 1-9% по-висока от тази при плацебо. Страничните лекарствени ефекти са причина за преустановяване на терапията при 13-16% от пациентите, получаващи по-високата доза (20 mg rimonabant). Около 6-7% от болните съобщават като причина за спиране на лечението появата на психични разстройства (основно депресия), което е с 2-5% повече от групата на плацебо. До момента няма окончателни данни от директни сравнителни проучвания, които да показват предимствата на един от трите антиобезни медикаменти пред останалите два. Ето защо, ако се започва медикаментозно лечение на затлъстяването, първоначалният избор на лекарственото средство се определя от предпочитанията на пациента, съпътстващата сърдечносъдова патология, както и от профила на страничните действия. Степента на реинбурсиране на медикамента от здравноосигурителните каси и неговата цена са също важни фактори. Въз основа на досегашния клиничен опит и наличните доказателства от проведените изследвания, експертите по обезитология препоръчват следния подход: Orlistat намалява LDL холестерола и честотата на диабет тип 2, леко понижава стойностите на артериалното налягане и не упражнява сериозни системни странични ефекти. Медикаментът е особено подходящ при болни с висок риск за развитието на диабет, с нарушен липиден профил, със съпътстващи кардиоваскуларни заболявания. Да се избягва при индивиди с хронична диария. Sibutramine е подходящ при пациенти, които изпитват постоянно чувство на глад и приемат големи количества храна поради способността му да осигурява чувство на ситост. Не се препоръчва при неконтролирана артериална хипертония, подлежащи сърдечносъдови усложнения или тахикардия. Rimonabant е показан за болни с дислипидемия, асоциирана с метаболитен синдром (ниски нива на HDL и високи концентрации на триглицеридите), опитващи се да преустановят тютюнопушенето. Медикаментът трябва да се избягва при пациенти с психични нарушения, основно депресия и безпокойство, както и при тези с чернодробна дисфункция. Независимо от избора на начален антиобезен медикамент, лечението с него трябва да бъде преустановено, ако в продължение на три до шест месеца не се постигне значимо намаляване на телесната маса (поне 5-10% редукция на първоначалното тегло) или подобряване на съпътстващите усложнения. Няма достатъчно проучвания за ефективността на комбинираната терапия, но наличните до момента доказателства не предполагат по-значими ефекти върху теглото в сравнение с приложението само на един медикамент. Все още не е изяснен въпросът за продължителността на антиобезната фармакотерапия. В клинични изпитвания, най-дългият период на приложеие на медикаментите, е четири години за orlistat и две години за sibutramine и rimonabant. Счита се, че по-продължителните курсове са по-ефективни, тъй като преустановяването на терапията е свързано с бързо възстановяване на теглото. Изводи Orlistat и sibutramine осигуряват редукция на теглото с около 5% повече от плацебо. Orlistat подобрява кардиоваскуларния риск и намалява честотата на диабет тип 2. Профилът на сърдечносъдова безопасност на sibutramine се оценява допълнително от клиничното проучване SCOUT, но съотношението полза/риск на медикамента е благоприятно, заключи ЕМЕА. Загубата на тегло, постигана от rimonabant, първият ендоканабиноиден рецепторен антагонист, е сходна с тази на sibutramine. Медикаментът подобрява липидния профил на пациентите, но увеличава честотата на депресия. Основен недостатък на всички изследвания, проведени до момента, е липсата на данни за ефекта на антиобезната фармакотерапия върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациентите със затлъстяване. Недостатъчно проучени са и промените в честотата на остеоартрита, гастроезофагеалната рефлуксна болест, обструктивната сънна апнея, както и в качеството на живот. Разработването на антиобезни медикаменти се превърна в приоритет и обект на интензивни клинични изпитвания. През 2000, реализираната продажба на подобни лекарствени средства на седем от водещите фармацевтични пазари достигна почти $половин милиард. Счита се, че до края на 2010, приходите ще нараснат три пъти. Идентифицирани са нови активни субстанции, потенциални кандидати за бъдещи медикаменти за лечение на затлъстяването. Те включват цилиарният невротропен фактор, меланокортин-4 рецепторният антагонист, грелинът, антагонистите на невропептид Y, блокерите на меланин-стимулиращия хормон, пептид YY. Тези субстанции са част от централната меланокортинова система - група от неврони, локализирани в nucleus arcuatus и хипоталамуса, които формират центъра, отговорен за контрола на апетита и енергийния разход. Невробиологията на затлъстяването е изключително сложна, с много припокриващи се пътища в ЦНС, което значително намалява възможността за значително понижаване на телесната маса чрез атакуването само на един от мозъчните центрове. Предполага се, че за постигането на мощен и продължителен антиобезен ефект е необходимо прилагането на комбинация от медикаменти с различни механизми на действие. С изключение на бариатричната хирургия, която е трудно приложим и неподходящ метод за лечение на затлъстяването на популационно ниво, нито една друга интервенция не постига постоянна загуба на телесната маса в дългосрочен план. Борбата със затлъстяването трябва да се води на социално ниво, като се отстранят обезитогенните фактори на околната среда. Фармакотерапияте може да осигури временен индивидуален контрол на затлъстяването. Ползата от избрания антиобезен медикамент трябва да надвишава риска и цената на лечението с него. Д-р Кремена ДИМИТРОВА * body mass index – BMI ** ACF с дисплазия са най-ранните видими морфологични лезии в криптите на лигавицата на колона, които могат да прогресират в следващите стадии на туморогенеза – микроаденом, аденом и аденокарцином. Описани са за първи път през 1987 от Rajana Bird при роденти, инжектирани с карциногенни субстанции. Смятат се за пренеоплазия. Според говорител на Roche, тези опасения за orlistat са неоснователни, тъй като огромно количество доказателства показват, че той има добър профил на безопасност. Допълнителна информация: От света на диаобезитологията, Доктор Д 2005, брой 3/есен http://mbd.ptotos.bg Новости за затлъстяването, Доктор Д 2005, брой 3/есен Пандемията на XXI век, Доктор Д 2005, брой 4/зима Използван източник: 1.Padwal R., Majumdar S. Drug treatment for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant. Lancet 2007; 369: 71-77 www.thelancet.com