ADOPT: rosiglitazone поддържа по-дълго стабилен гликемичен контрол от metformin или glyburide



01/04/2007
Rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline) забавя прогресивното изчерпване на монотерапията при диабет тип 2 в сравнение с metformin или glyburide, показаха резултатите от проучването ADOPT (А Diabetes Outcome Progression Trial), представени през декември 2006 година на Световния диабетен конгрес в Кейп Таун (ЮАР) и публикувани в списание New England Journal of Medicine. Тиазолидиндионът запазва по-ефективно бета-клетъчната функция и подобрява инсулиновата чувствителност - това косвено води до по-голяма стабилност на гликемичния контрол, смятат авторите на изследването. Kaplan-Meier анализът е показал кумулативна честота на изчерпване на монотерапията на петата година при 15% в групата на rosiglitazone, 21% при metformin и 34% при glyburide (glibenclamide), което представлява намаляване на риска при rosiglitazone с 32% спрямо metformin и с 63% спрямо glyburide (р140 mg/dl (>7.8 mmol/l). “По отношение на първичните крайни показатели е ясно, че rosiglitazone забавя изчерпването на монотерапията”, коментира д-р William Herman от University of Michigan, един от водещите изследователи в ADOPT. Тиазолидиндионът поддържа по-дълго време гликемичния контрол не само от glyburide, но и от metformin, който е стандарт за начална монотерапия на диабет тип 2. Профилите на странични действия на трите лекарствени средства са много различни, но рискът за застойна сърдечна недостатъчност е сходен в групите на rosiglitazone и metformin. Глюкозните нива се повишават с времето при диабет тип 2 Резултатите от проучването UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), публикувани през 1998 година (1), показаха, че хипергликемията при пациентите с диабет тип 2: води до микро- и макроваскуларни усложнения е резултат от намаляването на бета-клетъчната функция UKPDS заключи, че диабет тип 2 е прогресиращо заболяване, поради което интервенцията за промяна в стила на живот и монотерапията с metformin, сулфонилуреен препарат или инсулин изчерпват своите възможности да поддържат дългосрочен гликемичен контрол и повечето от пациентите се нуждаят от комбинирано лечение (2). Тиазолидиндионите (PPAR gamma aгонистите) бяха въведени след UKPDS и все още се препоръчват в клиничните указания за лечение на диабет тип 2 като втора линия терапия (след изчерпване на възможностите на промяната в стила на живот и на началната монотерапия с metformin). Причина за това са все още непълните данни за профила им на ефективност (превенция на микро- и макроваскуларните усложнения), безопасност и по-високата им цена. Вероятността тиазолидиндионите да удължават времето за вторично изчерпване на монотерапията в сравнение с други перорални антидиабетни средства поради запазване на бета-клетъчната функция не бе тествана до момента от рандомизирано контролирано изследване. ADOPT е голямо, международно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо контролирано клинично интервенционно проучване, което за първи път сравни стабилността на гликемичния контрол при rosiglitazone, metformin и сулфонилуреен препарат (glyburide), прилагани като монотерапия при пациенти с диагностициран наскоро (<3 години) диабет тип 2* (3). Неговата цел е да проследи времето до загуба на гликемичния контрол след прием на максимална ефективна доза от всяка една от трите монотерапии и да изследва влиянието на бета-клетъчната функция и инсулиновата резистентност върху прогресирането на заболяването. Участвали са 4360 нелекувани медикаментозно до момента пациенти*, рандомизирани на едно от трите перорални антидиабетни средства с терапевтична цел плазмена глюкоза на гладно (FPG)<140 mg/dl (<7.8 mmol/l) и проследени за период от средно четири години (максимално шест години). Около 60% са завършили проучването. Първичен краен показател e времето от рандомизацията до изчерпването на всяка от трите монотерапии, дефинирано като повишаване на гликемията – потвърдени нива на FPG над 180 mg/dl (>10 mmol/l) при пациенти, получаващи максимално допустима (4 mg rosiglitazone два пъти дневно, 1 g metformin два пъти дневно, 7.5 mg glyburide два пъти дневно) или максимално поносима доза от съответния медикамент за най-малко шест седмици. Вторичните крайни показатели са включвали кумулативна честота на FPG над 140 mg/dl (>7.8 mmol/l) и дял на пациентите, останали на монотерапия поради стабилен гликемичен контрол (хемоглобин A1с<7%) във всяка една група. Резултатите от ADOPT показват, че началното лечение с rosiglitazone намалява значимо за пет години риска за изчерпване на монотерапията с 32% спрямо metformin и с 63% спрямо glyburide (р<0.001 и за двете сравнения). Сходно, rosiglitazone е сигнификантно по-ефективен за отлагане на прогресивната загуба на гликемичен контрол, оценена посредством нивата на FPG и A1с. Тиазолидинидонът намалява риска за влошаване на гликемичния контрол с 36% в сравнение с metformin (р=0.002) и с 62% в сравнение с glyburide (р<0.001). Допълнително, средно ниво на A1с<7% e било поддържано в продължение на 57 месеца с rosiglitazone в сравнение с 45 месеца с metformin и само 33 месеца с glyburide. В края на четвъртата година, 40% от лекуваните с rosiglitazone са имали ниво на A1с<7%, в сравнение с 36% в групата на metformin (p=0.03) и 26% (p<0.001) от получавалите glyburide. Максимален терапевтичен ефект върху стойностите на A1с е регистриран на 12 месец след рандомизацията на rosiglitazone или на metformin и на четвърти месец след прилагането на сулфонилурейния препарат. Фигура 1.Кумулативна честота на изчерпване на монотерапията за пет години – плазмена глюкоза на гладно FPG >180 mg/dl (>10 mmol/l): 15% (143 души) в групата на rosiglitazone, 21% (207 души) в групата на metformin и 34% (311 души) в групата на glyburide (4) Фигура 2.Кумулативна честота на плазмена глюкоза на гладно (FPG)>140 mg/dl (7.8 mmol/l) сред пациентите с изходна FPG 140 mg/dl (4) Фигура 3.Поддържане на гликемичния контрол: време до достигане на среден A1с>7% (4) С помощта на модел за определяне на хомеостазата (homeostasis model assessment – HOMA2 www.dtu.ox.ac.uk), е установено, че rosiglitazone подобрява значимо инсулиновата чувствителност спрямо metformin или glyburide (р<0.001 на четвъртата година), както и забавя загубата на бета-клетъчна функция в сравнение с metformin (р=0.02) и glyburide (р<0.001). Тези резултати в полза на rosiglitazone подкрепят данните от предишни наблюдения, според които тиазолидиндионите предпазват бета-клетките и подобряват инсулиновата чувствителност по-добре от другите перорални антидиабетни средства. Най-често регистрираните странични действия в групите на rosiglitazone, metformin и glyburide са съответно: отоци (14.1%, 7.2%, 8.5%), наддаване на тегло (6.9%, 1.2%, 3.3%); стомашночревно дразнене (23%, 38.3%, 21.9%) и хипогликемия (9.8%, 11.6%, 38.7%). Сходна честота на преустановяване на терапията е регистрирана при получавалите rosiglitazone и metformin (37% и 38%), която и по-висока (44%) в групата на glyburide поради хипогликемии. Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), като сериозен страничен ефект, е докладвана при сходен процент (0.8%) от лекуваните с rosiglitazone или с metformin, но при по-малко пациенти от получавалите glyburide (0.2%). Диагнозата ЗСН е била потвърдена от кардиолог при 21 от общо 51 случая, от които: девет, но без летален изход, в групата на rosiglitazone; осем и един случай на смърт в групата на metformin и четирима и един фатален изход в групата на glyburidе. Rosiglitazone е довел до по-голямо наддаване на тегло и до повече отоци (по-често приложение на бримкови диуретици) в сравнение с metformin или с glyburide, но до по-малко стомашночревни странични ефекти от metformin или хипогликемични епизоди от сулфонилурейния препарат (р<0.001 за всичките стравнения). Допълнителен анализ на данните е показал по-висока честота на фрактури на раменната кост и на стъпалото при лекуваните с rosiglitazone жени в сравнение с получавалите терапия с metformin или glyburide (5). Честотата на фрактурите на хумеруса на 100 пациент-години е била 0.23 при rosiglitazone спрямо 0 при metformin и 0 при glyburide, на дланта и китката 0.37 спрямо 0.21 и 0.06 и на глезена и стъпалото 1.01 спрямо 0.36 и 0.25. Тези фрактури са различни от свързаните с постменопаузална остеопороза костни счупвания на бедрената кост и гръбначните прешлени, които са имали сходна честота в трите групи. При мъжете не е била установена различна честота на фрактурите в трите групи (1.16 спрямо 0.98 и 1.07). Във връзка с тези нови данни, Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) и фирма GlaxoSmithKline (GSK) публикуваха предупреждение, че дългосрочното прилагане на rosiglitazone (и съдържащи го комбинирани препарати)** може да повишава риска за фрактури при жени (6). GSK подчерта, че клиничното значение на тези данни е неясно и механизмът на наблюдаваното повишаване на фрактурите остава неизвестен, поради което е необходимо допълнителното му изследване. Според проучването ADOPT: Прогресивната загуба на гликемичния контрол при диабет тип 2 може да бъде забавена и прицелните нива на кръвната глюкоза (А1с<7%) да бъдат поддържани по-дълго с rosiglitazone (57 месеца) отколкото с metformin (45 месеца) или с glyburide (33 месеца) Разликата в продължителността на терапевтичния ефект е по-голяма между rosiglitazone и glyburide, отколкото между rosiglitazone и metformin (въпреки че и в този случай е значима) Приложението на тиазолидиндиона е довело до развитието на повече отоци (нужда от диуретици) и до по-голямо повишаване на LDL-холестерола (нужда от статини) в сравнение с бигванидина Рискът за застойна сърдечна недостатъчност, свързан с приложението на rosiglitazone, е сходен с този на metformin Изводите за клиничната практика ADOPT потвърди предимството на metformin като начална терапия на диабет тип 2 и по-добрата му ефективност в сравнение с glyburide ADOPT показа, че приложението на roziglitazone за лечение на диабет тип 2 трябва да става в по-ранните етапи от развитието на болестта. 15% до 20% от хората имат стомашночревна непоносимост към metformin – попадащите в тази група, както и случаите с противопоказания за прилагане на бигванидина (намалена бъбречна функция) са подходящи кандидати за начална монотерапия с rosiglitazone Необходими са допълнителни изследвания, които да оценят вероятната бета-клетъчна защита, осигурявана от тиазолидиндионите, за да може да се определи тяхното окончателно място в алгоритъма за лечение на диабет тип 2 Не е известно доколко малката, но значима разлика в полза на roziglitazone да поддържа по-дълго време стабилността на гликемичния контрол отколкото metformin може да промени прогресирането на микро- и макроваскуларните усложнения при диабет тип 2, тъй като това проучване не е имало за цел да изследва сърдечносъдовите крайни резултати * Участниците са на средна възраст 57 години, със среден BMI (ИТМ) 32 kg/m2, около 57% са мъже и почти 90% са с европеиден произход. ADOPT бе проведено в 488 медицински центрове в САЩ, Канада и 15 страни в Европа. В сравнение с UKPDS, това изследване бе с много по-кратка продължителност, в него участваха хора на по-млада възраст и с по-добър изходен гликемичен контрол ** Rosiglitazone е регистриран като самостоятелен препарат с търговското име Avandia или в комбинация с metformin (Avandamet) или с glimepiride (Avaglim), като и трите медикамента са на фирма GSK и са одобрени като допълваща диетата и физическата активност терапия за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2 Използвани източници: 1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317:703-713 2. Turner R., Cull C., Frighi V., Holman R; for the UK Prospective Diabetes Study Group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999;281:2005-2012 3. Kahn S., Haffner S., Heise M. et al, for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-2443 http://content.nejm.org 4. Medical News Today. Landmark study shows Avandia (rosiglitazone maleate) is more effective than metformin or a sulfonylurea in long-term blood sugar control, January 24, 2007 www.medicalnewstoday.com/medicalnews.php?newsid=58100 5. Medscape Alert. Rosiglitazone linked to rracture risk in Women. February 23, 2007 www.medscape.com/viewarticle/552498 6. Clinical trial observation of an increased incidence of fractures in female patients who received long-term treatment with Avandia (rosiglitazone maleate) tablets for type 2 diabetes mellitus www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#rosiglitazone. February 23, 2007