Управление на сърдечносъдовия риск при пациенти с дисгликемия



01/12/2006
Новости от EASD 2006 Общият брой на хората с диабет от 171 милиона през 2000 година се очаква да достигне 366 милиона през 2030. Западният начин на живот и хранителното поведение са причина за глобалната растяща епидемия от затлъстяване и диабет тип 2, които от своя страна са свързани с кардиометаболитни рискови фактори. Данните от проучването IDEA (International Day for the Evaluation of Abdominal obesity), което бе проведено с цел да изследва честотата на диабета в три европейски региона и връзката на дисгликемията с антропометричните параметри - обиколка на талията и индекс на телесна маса, бяха представени през септември на срещата на Европейската асоциация за изучаване на диабета (European Association for the Study of Diabetes - EASD) в Копенхаген (1). Резултатите от него потвърдиха връзката между абдоминалното затлъстяване и кардиометаболитните рискови фактори. Във всеки географски регион, между обиколката на талията и риска за диабет тип 2 има положителна корелация, независимо от възрастта и индекса на телесната маса (ИТМ, BMI), като тази зависимост е още по-изразена при жените. Между абдоминалното затлъстяване, хипергликемията/инсулиновата резистентност, дислипидемията, възпалението (протромботичен и проинфламаторен статус) и вероятността за развитието на сърдечносъдово заболяване (ССЗ) има силна взаимна връзка, като ССЗ е водещата причина за смърт при хората с диабет тип 2. Фиг. 1 Кардиометаболитен риск За намаляване на сърдечносъдовия риск трябва да се лекуват едновременно всичките взаимносвързани рискови фактори: - дисгликемия/диабет - абдоминално затлъстяване - артериална хипертония - дислипидемия - тромбогенен статус Резултатите от нов анализ на данните от проучванията Rimonabant in Overweight/Obesity (RIO), докладвани на тазгодишната среща на EASD, показаха, че СВ1 рецепторният антагонист подобрява значимо нивата на HbA1c, кръвната глюкоза на гладно, триглицеридите, HDL-холестерола, телесното тегло и обиколката на талията при пациенти с диабет тип 2 и наднормено тегло/затлъстяване, лекувани с metformin (65%) или със сулфонилурейни препарати - СУП (35%). Rimonabant в доза 20 mg/ден подобрява гликемичния контрол, независимо от изходното ниво на HbA1c. В групата участници с ниво на HbA1c 8% (въпреки терапията с metformin или със СУП), при получавалите rimonabant 20 mg/ден е било постигнато допълнително понижаване на гликирания хемоглобин с 1.1%, заедно със значими подобрения на изходните нива HDL-холестерола и триглицеридите. Таблица 1. Ползи от rimonabant при пациенти с незадоволителен гликемичен контрол (HbA1c =8%) (2) Артериално налягане при диабет: ренин-ангиотензинова система Въпреки че при пациентите с диабет не се установява повишена плазмена активност на ренин-ангиотензиновата система, има безспорни доказателства, че тази система играе главна роля за развитието на сърдечносъдовите и бъбречните усложнения при това заболяване. При пациентите с диабет тип 1 и ангажиране на бъбреците, лечението с ACE инхибитори води до значимо намаляване на прогресирането на хроничното бъбречно заболяване в терминална бъбречна недостатъчност. При болни с диабет тип 2, ангиотензин-рецепторните блокери (ARB) - irbesartan (в проучването IDNТ) and losartan (в проучването RENAAL) - бяха свързани със забавяне на прогресирането на бъбречното заболяване, оценено посредством удвояване на серумния креатинин или развитие на терминална бъбречна недостатъчност. Регистрирани бяха и сърдечносъдови ползи от блокирането на ренин-ангиотензиновата система: в проучването HOPE, ACE инхибицията бе значимо по-ефективна от плацебо за осигуряване на профилактика на рекурентните събития или на смъртността при пациенти с висок сърдечносъдов риск. Сходно, в проучването LIFE, ангиотензин-рецепторният блокер losartan демонстрира по-голяма ефикасност от бета блокадата за профилактика на инсултите при болни с хипертония и с висок сърдечносъдов риск, като ползите от ARB в групата с диабет бяха по-големи в сравнение с тези при останалите участници. В мултицентровото, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Roziglitazone Medication)*, резултатите от което бяха представени на форума на EASD и публикувани в списание New England Journal of Medicine, инхибирането на ренин-ангиотензиновата система с АСЕ инхибитора ramipril не бе свързано с профилактика на появата на диабет тип 2 при хора с нарушена глюкоза на гладно (КГГ 6.1-6.9 mmol/l след 8 часа глад) или с нарушен глюкозен толеранс (КГГ<7 mmol/l и КГ на 2-ия час 7.8-11 mmol/l), но без сърдечносъдово заболяване. За три години проследяване не е установена значима разлика в честотата на нововъзникнал диабет (потвърдена КГГ >=7 mmol/l или КГ на 2-ия час >=11.1 mmol/l) при получавалите АСЕ инхибитор и контролите на плацебо. Лечението с ramipril е постигнало обаче обратно развитие към нормогликемия и значимо намаление на нивата на кръвната глюкоза след орално обременяване - данни, които подкрепят тезата, че ACE инхибицията може да подобрява глюкозния метаболизъм. Ramipril е оказал малък, но положителен ефект върху чернодробната функция (редукция на аланин аминотрасферазата в сравнение с плацебо, p=0.04). Според авторите на DREAM, при хората с показания за прилагане на АСЕ инхибитори (артериална хипертония, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечносъдово заболяване, висок риск за развитие на диабет тип 2), благоприятните ефекти на този клас върху глюкозния метаболизъм могат да бъдат от допълнителна полза. Резултати от DREAM: ramipril (15 mg/ден) спрямо плацебо - Леко изразен благоприятен ефект върху гликемичния статус - незначимо намаляване на появата на диабет с 9% (18.1% спрямо съответно 19.5%) - значимо по-голяма честота с 16% на нормализиране на гликемичните нива за най-малко две години (42.5% спрямо 38.2%, р=0.001) - значимо намаляване на КГ на 2-ия час с 0.3 mmol/l в края на проучването (p=0.01) - Значима редукция на артериалното налягане при НГГ или НГТ (-8.2/5.4 mmHg спрямо съответно -3.9/3.0 mmHg, p<0.001 и за двата параметри) - Леко изразен, но благоприятен ефект върху чернодробната функция Препоръки: диабет и сърдечносъдово заболяване Комбинацията от артериална хипертония, хипергликемия, дислипидемия и повишена тромбоцитна активация и агрегация превръщат диабета в комплексно заболяване, като антихипертензивната терапия е само един сегмент от холистичния лечебен подход (Фиг. 2). Управлението на цялостния сърдечносъдов риск при хората с диабет предполага приложението на антихипертензивни, антихипергликемични, антидислипидемични и антитромботични медикаменти. Фиг. 2 Управление на пациенти с висок сърдечносъдов риск Две трети от контингента на кардиологичните клиники са случаи с диабет, независимо от това дали нарушението в глюкозната хомеостаза е било установено преди това или е новодиагностицирано. Диабетът е признат за еквивалент на коронарна сърдечна болест (КСБ), като много от пациентите с установена КСБ (65-70%) имат диабет или преддиабетно състояние. Рискът за ССЗ при хората с диабет е повишен три пъти при мъжете и четири до пет пъти при жените в сравнение с недиабетната популация, като глюкометаболитните нарушения са свързани с особено висока сърдечносъдова заболеваемост и смъртност при жените, поради което те се нуждаят от специално внимание. Ранна агресивна интервенция при пациентите с диабет На форума на EASD бе представен и анализ на сърдечносъдовите резултати при над 68 000 амбулаторни пациенти на възраст >=45 години с артериално заболяване или три и повече рискови фактора за атеротромбоза, проведено в 44 страни и включило 30 043 (44.03%) души с диабет. Резултатите от REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health) посочиха, че диабетната популация участници, освен по-висока кръвна глюкоза, имат също така по-висок индекс на телесна маса (BMI 29.4 спрямо 27 kg/m2, p<0.001), по-голяма обиколка на талията (101 спрямо 95 cm, p<0.001) и по-тежка микроалбуминурия (129 спрямо 41.9 mg/ден, p<0.001). В групата с диабет, при 87.7% е било установено високо артериално налягане, при 79.4% - хиперхолестеролемия и 14.2% са са оказали настоящи пушачи. Отново в тази група, за една година проследяване, е била регистрирана по-висока честота на всички сърдечносъдови събития (p<0.001): сърдечносъдова смърт (1.82 спрямо 1.23%), нефатален миокарден инфаркт (1.33 спрямо 0.97%), нефатален инсулт (1.67 спрямо 1.46%) и общо сърдечносъдова смърт/MИ/инсулт (3.80 спрямо 3.03%). Пациентите с диабет имат пет пъти по-висока честота на сърдечносъдови събития и седем пъти по-висока сърдечносъдова смъртност в сравнение с хората без диабет, които имат установено артериално заболяване или три рискови фактора за атеротромбоза, заключиха авторите на анализа. Резултати от REACH за една година В диабетната група е регистрирана: - по-голяма честота на сърдечносъдови събития с 50% (p<0.0001 спрямо участниците без диабет) - чувствително увеличаване на риска при пациенти с повече рискови фактори за атеротромбоза Възможност за превенция? За да се избегне един случай на диабет, е необходимо за период от три години седем души с НГТ да бъдат лекувани с интервенция за промяна в начина на живот и 14 с глюкозопонижаващото средство metformin - по данни на проучването DPP, диетата и редовната физическа активност за постигане на загуба на тегло забавят за четири години прогресията на НГТ в изявен диабет с 58%, а прилагането на метформин - с 31%.. Резултатите от изследването DREAM, представени на EASD'06 и публикувани в списание Lancet, показаха, че тиазолидиндион (rosiglitazone 8 mg/ден за три години) намалява честотата на диабет тип 2 с 62% в сравнение с плацебо (p<0.0001), като повишава вероятността за нормализиране на нарушената глюкоза на гладно, нарушения глюкозен толеранс или и на двете отклонения в глюкозната хомеостаза. Rosiglitazone** може да предотврати 144 случая на нововъзникнал диабет на 1000 лекувани с този медикамент пациенти. Честотата на сърдечносъдовите събития е сходна в активно лекуваната група и при контролите на плацебо, но четири до пет души на 1000 пациенти от получавалите rosiglitazone развиват сърдечна недостатъчност. Резултати от DREAM: rosiglitazone (8 mg/ден) спрямо плацебо - Намалява честотата на нововъзникнал диабет с над 60% при хората с НГГ/НГТ (10.6% в сравнение с 25.0%) - Води до регресия към нормогликемия при над 70% - Елиминира нарастването на риска за развитие на диабет с увеличаване на размера на теглото - води до наддаване на тегло с 3% (средно 2.2 kg), но до благоприятна промяна в съотношението обиколка на талията/обиколка на ханша - Редуцира аланин аминотрансферазата - Понижава леко систолното и диастолното АН - Увеличава чувствително риска за застойна сърдечна недостатъчност (0.5% в сравнение съответно с 0.1%) - Поради малката честота на възникнали сърдечносъдови събития (композитен показател от миокарден инфаркт, инсулт, застойна СН, сърдечносъдова смърт, нова ангина и реваскуларизация) не може да се направи заключение по отношение на ефекта върху кардиоваскуларните заболеваемост и смъртност Коментар на резултатите от това проучване, публикуван през октомври в списание Lancet, отбелязва, че преди наличието на доказателства за дългосрочни ползи и убедителни данни за икономическата ефективност на фармакологичната профилактика, интензивната интервенция за промяна в начина на живот остава крайъгълен камък в стратегията за превенция на диабет тип 2 при хората с висок риск за развитие на заболяването. Около 10% от хората с преддиабет прогресират годишно до клиничен диабет. За три години проследяване по време на проучването DREAM, честотата на появата на диабет тип 2 е от 29 до 55%. Резултатите показаха, че приложението на инсулинов сенситайзер, но не и на АСЕ инхибитор, може да забавя прогресирането на нарушената глюкозна хомеостаза в диабет. DREAM не потвърди резултатите от проучванията HOPE и PEACE, които свързаха АСЕ инхибицията с намалена честота на поява на диабет (с 34% в HOPE и със 17% в PEACE). * В DREAM участваха 5269 души, от 191 клиники в 21 страни, с нарушена глюкоза на гладно (НГГ) или нарушен глюкозен толеранс (НГГ), но без установено сърдечносъдово заболяване. Те бяха рандомизирани да получават за период от три години rosiglitazone, ramipril или и двата медикамента, или плацебо. Първична крайна точка на проследяване бе честотата на поява на диабет във всяка една група. ** rosiglitazone (Avandia на GlaxoSmithKline) - съдържа лактоза, поради което не трябва да се прилага при хора с нарушен лактозен толеранс. Противопоказан е за прилагане при пациенти със застойна СН, може да води до задръжка на течности. Акроними на посочени в текста проучвания: IDNT = Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial RENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan LIFE = Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation PEACE = Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibitor therapy DPP = Diabetes Prevention Program Използвани източници: 1. Despres J., Haffner S., Balkau B. on behalf of the IDEA Study Group. Waist circumference and diabetes prevalence in European primary care patients: the IDEA study. Abstract 0389 EASD 2006 2. Scheen A., Finer N., Jensen M., Hollander P., Van Gaal L. Rimonabant improves cardiometabolic risk factors in overweight/obese patients with poorly controlled type 2 diabetes (HbA1c =8%) on monotherapy with metformin or sulfonylureas. Abstract 0798 EASD 2006 3. DREAM Trial Investigators: Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006, 355: 1551-1562 http://content.nejm.org 4. Ingelfinger J., Solomon C. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors for impaired glucose tolerance - is there still hope? NEJM 2006, 355: 1608-1610 5. Griffin S. et al. Population screening for type 2 diabetes and associated cardiovascular risk factors reduces mortality. Abstract 0095 EASD 2006 6. Krempf M. et al. Reduction of atherothrombosis for continued health (REACH) registry one-year results: cardiovascular event rates in patients with diabetes. Abstract 0375 EASD 2006 7. DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Roziglitazone Medication) Trial Investigators: Effect of roziglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: A randomised controlled trial. Lancet 2006, 368: 1096-1105 www.thelancet.com 8. Tuomilehto J., Wareham N. Glucose lowering and diabetes prevention: are they the same? Lancet 2006, 368: 1218-9