Превъзхожда ли инхалаторният инсулин инжекционните препарати?



01/12/2006
Първата пулмонална система за доставка на инсулин – Exubera* бе одобрена от FDA и Европейската комисия почти едновременно в края на януари за лечение на възрастни пациенти с диабет тип 1 и тип 2 Инхалаторният инсулин (Exubera) е алтернативна и допълнителна възможност за доставка на антидиабетен хормон чрез въвеждането му в дихателната система, която може да се използва при хора с диабет тип 1 и тип 2. Клиничните проучвания демонстрират, че той може ефективно да замества болусните (прандиалните) инжекционни инсулини в базално-болусни режими. Инхалирането на Exubera преди хранене е асоциирано с по-бърза резорбция в сравнение с подкожно въведения бързодействащ инсулин - началото на действие е по-близко до това на бързодействащите инсулинови аналози, но продължителността на действие и гликодинамичният ефект са по-сходни на тези на бързодействащите инсулини. Въпреки че бионаличността на инхалаторната форма е по-ниска, главно поради загубите в горните дихателни пътища, този недостатък може да се преодолее с увеличаване на дозата. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са хипогликемия и кашлица, която се установява при около 25% от болните. Промените в дихателната функция са обратими и изчезват след спиране на лечението. Предпочитанията на болните са в полза на инхалаторния спрямо инжекционния инсулин. Предстои провеждането на клинични проучвания при деца, пушачи и хора с нарушена дихателна функция (астматици), както и на анализи за оценка на съотношението цена/терапевтичен успех. Въпреки доказването на факта, че стриктният гликемичен контрол е необходима предпоставка за профилактиране на микро- и макроваскуларните усложнения при диабет, все още е изключително трудно постигането и поддържането на оптимални стойности на кръвната глюкоза при повечето пациенти. Променящите се изисквания на болните, неадекватното съдействие на диабетиците в терапевтичния процес, ограниченията на съществуващото лечение и прогресивният характер на заболяването са сред факторите, които допринасят за лошия метаболитен контрол. Основният проблем при голяма част от хората с диабет е свързан с неудобствата на формата на приложение на инсулина – субкутанното му инжектиране. Инхалаторният инсулин Exubera предлага нов неинвазивен начин за въвеждане на медикамента, който може да подобри съдействието на пациентите и да осигури адекватен дълготраен контрол на заболяването. Инхалаторна форма на приложениена медикаментите Въвеждането на активни субстанции в организма през дихателната система е успешна форма за лечение на хронични белодробни заболявания като астма и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Инхалирането на медикаменти, съдържащи пептиди, е сложен процес, който се контролира от фактори като размер на частиците (частици с размери над 5 mcm не могат да достигнат до алвеолите, а тези под 1 mcm се издишват обратно), дихателна честота, ефективен инспираторен обем и дихателна функция. Първите експерименти с инхалаторната форма на инсулин започват в началото на 20-те години на миналия век от немския лекар Gansslen. Малко по-късно, Wigley и сътр. доказват хипогликемичния ефект на инсулина, въведен инхалаторно, в модели на зайци. Тези опити до голяма степен са лимитирани от липсата на ефективни инхалаторни устройства. Едва през последното десетилетие, благодарение на постиженията в областта на аерозолната технология, стана възможно разработването на нови инхалаторни системи. Те са преносими и позволяват медикаментите да достигат до периферията на белите дробове. Инсулинът е първият пептид, който се въвежда инхалаторно. След вдишване, инсулиновите частици достигат до алвеолите, транспортират се чрез ендоцитоза и впоследствие навлизат в системното кръвообращение. Инхалаторни системи Модерните устройства за инхалиране на инсулин използват суха прахообразна субстанция или аерозолна технология (течност). Сухата субстанция е по-стабилна на стайна температура и по-трудно се контаминира от бактерии, докато аерозолните препарати позволяват по-точно дозиране. Exubera е първата от няколко разработени ситеми за инхалиране на инсулин. Активната субстанция е под формата на прах (блистери от 1 mg или 3 mg). Инхалирането на тези дози е еквивалентно на въвеждането съответно на 3 IU или 8 IU подкожен инсулин. Фармакологични характеристики Въпреки че продължителността на абсорбция може да варира в зависимост от дозата и системата за приложение, инхалаторният инсулин се абсорбира толкова бързо, колкото и бързодействащите инсулинови аналози, и по-бързо отколкото бързодействащите инсулини, инжектирани подкожно. Продължителността на неговото действие е съпоставима с тази на бързодействащите препарати за субкутанно приложение и е по-голяма от тази на бързодействащите инсулинови аналози. Тези характеристики правят инхалаторния инсулин особено ефективен за контрол на прандиалната хипергликемия. В проучване, сравняващо фармакодинамичните ефекти на инсулин, доставен инхалаторно, инжектиран подкожно или интравенозно, при 11 здрави доброволци, началото на действие, постигането на максималния метаболитен ефект и максималната инсулинова концентрация са били по-бързи при инхалаторната форма в сравнение със субкутанното приложение (съответно 31 спрямо 54 min, 108 спрямо 147 min и 24 спрямо 106 min). В друго подобно клинично изпитване са сравнени фармакокинетичните профили на инхалаторен човешки инсулин (INH), подкожно въведен бързодействащ човешки инсулин (RHI) и бързодействащ инсулинов аналог (insulin lispro - ILP) при 17 доброволци. Началото на действие на INH е било по-бързо от RHI (32 спрямо 48 min; p<0.001) и съпоставимо с това на ILP (32 спрямо 41 min, p<0.05). INH е имал по-продължително действие от ILP и сходно с това на RHI (387 спрямо съответно 313 и 415 min). Инхалаторният инсулин има по-ниска бионаличност (около 10-15%) за разлика от подкожно приложения RHI, главно поради загуби в горните дихателни пътища. В момента текат клинични изследвания, чиято цел е да се идентифицират възможностите за увеличаване на бионаличността на хормона при инхалаторната му доставка. Ефективност на Exubera Данните от няколко рандомизирани клинични проучвания с участието на пациенти с диабет тип 1 и тип 2 демонстрират, че ефективността на инхалаторния инсулин е сравнима с тази на бързодействащия инсулин за подкожно приложение. При приемалите Exubera е наблюдавано по-значимо намаление на нивата на кръвната глюкоза на гладно и след нахранване. Диабет тип 1 Данните от 12-седмично рандомизирано проучване с участието на хора с диабет тип 1, получавали INH (Exubera) с бавнодействащ инсулин (ultralente) вечер преди лягане (n=35) или RHI в комбинация с isophane insulin (n=37), не показват значима разлика в нивата на HbA1c в края на периода (-0.6% спрямо -0.8%). Не е наблюдавана значима разлика в честотата и тежестта на хипогликемичните епизоди между двете групи. В шестмесечно клинично изпитване, 355 пациенти с диабет тип 1 са били рандомизирани на лечение с INH (Exubera), приеман преди хранене, комбиниран с бавнодействащ инсулин (ultralente) или на конвенционален режим с дву/трикратно инжектиране на инсулин. Не е наблюдавана значима разлика в намалението на стойностите на HbA1c между двете групи. При лекуваните с инхалаторен инсулин е отчетено по-изразено понижение в нивата на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално и по-малка честота с 4% на хипогликемичните инциденти (8.6 спрямо 9 епизода/пациент/месец, относителен риск 0.96). Подобни резултати са наблюдавани и в проучване на 328 диабетици, рандомизирани на INH (Exubera) или подкожен инсулин (приемани преди хранене - болуси) заедно с базален инсулин за период от шест месеца – сходно понижение на нивата на HbA1c, но по-изразена редукция на кръвната глюкоза на гладно и на честотата на хипогликемичните епизоди в групата на INH (9.3 спрямо 9.9 епизода/пациент/месец, относителен риск 0.94). Диабет тип 2 В шестмесечно клинично изпитване, 299 болни с диабет тип 2 на лечение с инсулин са били рандомизирани на Еxubera преди хранене и бавнодействащ инсулин вечер преди лягане (n=149) или на поне двукратно дневно приложение на готова инсулинова смес (бързодействащ/NPH инсулин, n=150). В края на 24-та седмица, намалението на HbA1c е било сходно в двете групи (съответно -0.7% и -0.6%). Пациентите, получавали инхалаторен инсулин, са имали по-малък брой хипогликемични инциденти (1.4 спрямо 1.6 епизода на човек на месец, съответно), като по-голям брой участници на Exubera са постигнали ниво на HbA1c<7% (46.9% спрямо 31.7%). В наскоро публикувано изследване, 145 диабетици с тип 2, които не са постигнали добър метаболитен контрол с нефармакологични средства, са били рандомизирани на инхалаторен инсулин (приеман преди хранене) или rosiglitazone двукратно дневно за три месеца. Редуцирането на нивата на HbA1c е било по-сигнификантно в групата, получавала Exubera (-2.3% спрямо -1.4%). Значително по-голяма част от участниците на инхалаторен инсулин са постигнали таргетните стойности на HbA1c в сравнение с лекуваните с rosiglitazone - HbA1c<8.0% (83% спрямо 58%, p=0.0003), HbA1c<7.0% (44% спрямо 18%) и HbA1c<=6.5% (28% спрямо 7.5%). Честотата на хипогликемичните епизоди е била по-висока в групата на Exubera, сравнена с тази при rosiglitazone (0.7 спрямо 0.05, епизода на пациент на месец). Инхалаторен инсулин, комбиниранс перорални медикаменти В мултицентърно проучване, обхванало 309 участници с диабет тип 2, контролиран незадоволително с перорална терапия, болните са получили Exubera или като монотерпия, или като допълнение към настоящото им лечение (сулфонилурейни препарати или repaglinide и metformin или тиазолидиндион). В края на изследването, значителна част от пациентите на Exubera са постигнали таргетни нива на HbA1c<7%, както и сигнификантно намаление в постпрандиалната хипергликемия. Дълготрайна ефективност До момента няма проведени проучвания по отношение на ефективността на Exubera в дългосрочен план. Данните от продълженията на три клинични изследвания предполагат, че ефектът на инхалаторния инсулин се запазва за период от четири години. В едно от изпитванията, участниците с диабет тип 1, диабет тип 2, изискващ лечение с инсулин за поддържане на контрола, и диабет тип 2, контролиран неадекватно с перорални средства, са имали възможност да продължат да прилагат Exubera за четири години. В края на посочения период, нивото на HbA1c е било незначимо по-ниско от изходното (8.23% спрямо 8.71%). В шестмесечно проучване, обхванало 304 пациенти с диабет тип 2, сравняващо ефективността на Exubera и пероралната терапия, участниците са имали възможност да продължат лечението с инхалаторен инсулин за още две години. Получавалите Еxubera са демонстрирали по-голяма редукция в нивата на HbA1c (7.7% спрямо 8.1%), като ефектът се е запазил през целия период на лечение. Инхалаторен инсулин и тютюнопушене При пушачи** фармакокинетичните характеристики на инхалаторния инсулин са променени. Изследвания при здрави доброволци показват, че абсорбцията на инхалаторния инсулин е по-бърза при пушачите. Повечето проучвания, изследващи ефективността на Exubera, не включват пушачи, поради което данните за тази популация от пациенти са оскъдни. Настоящите указания за приложението на Exubera изключват пушачите. Болните, които желаят да започнат лечение с инхалаторен инсулин, трябва да са преустановили пушенето поне шест месеца преди началото на терапията. Нежелани реакции Хипогликемията е най-често наблюдаваният страничен ефект при лечение с инхалаторен инсулин. Честотата на хипогликемичните епизоди е съпоставима с тази на подкожно приложения инсулин при малко по-голяма вероятност за поява на тежка хипогликемия при прилагането на инхалаторен инсулин. Не е отчетена значима разлика по отношение на наддаването на тегло при лечение с Exubera и подкожен инсулин. В сравнение с пероралните медикаменти, при лечение с инхалаторен инсулин се наблюдават по-често хипогликемични инциденти и наддаване на тегло. Около 25% от болните съобщават за появата на лека до умерена по тежест кашлица в началото на терапията. Тя е транзиторна и не води до преустановяване на лечението. Дихателна функция Има съобщения за промяна в белодробната функция***, свързани с приложението на Exubera. Резултатите от няколко краткосрочни проучвания показват клинично незначими намаления в показатели като ФЕО1 (форсиран експираторен обем за една секунда) и дифузионния капацитет на въглеродния оксид. Данните от клинично изпитване продължило три месеца посочват нарушения в дихателната функция в хода на лечение с Exubera, които са транзиторни – показателите бързо се нормализират след преустановява на терапията. В изпитвания с по-голям период на проследяване (до четири години), наблюдаваните промени в белодробната функция нямат прогресивен характер. Препоръчва се провеждането на функционално изследване на дишането – двукратно през първата година, впоследствие веднъж годишно. Необходими са повече данни, за да се установи профилът на безопасност на Exubera по отношение на дихателната система. Анти-инсулинови антитела При пациенти, лекувани с инхалаторен инсулин, нивата на анти-инсулиновите антитела нарастват над пет до 10 пъти, като промените са по-изразени при хора с диабет тип 1. Антителата се нормализират след спиране на терапията и не се асоциират с неблагоприятни клинични последствия, нито с промени в кръвната глюкоза на гладно и след нахранване, както и в честотата на хипогликемичните епизоди. Удовлетвореност и одобрение от страна на болните Удовлетворението от прилагането на лечението, неговото удобство и постигнатото подобрение в качеството на живот са оценени от пациентите в няколко проучвания с използването на стандартизирани въпросници. Прилагането на Exubera е свързано със значимо високи нива на удовлетвореност, удобство и качество на живот, в сравнение с инжекционната форма на инсулин. В продължението на клинично изпитване с участието на пациенти с диабет тип 1 и тип 2, сигнификантно по-голям брой болни са предпочели да останат на инхалаторен инсулин, като тези, рандомизирани първоначално на подкожен инсулин, също са предпочели инхалаторната форма. Отчетени са статистически значима по-висока степен на удовлетвореност от Exubera (37.9 спрямо 3.1%, p<0.01) и лекота при използването му (43.2 спрямо -0.9%, p<0.01). В рандомизирано изследване броят на пациентите, склонни да започнат инсулиново лечение, се е повишил три пъти, когато е била предлагана и инхалаторна форма на инсулин. Удовлетвореността от терапията с Exubera е била съпоствима с тази при пероралните медикаменти, използвани при диабет тип 2. Цена на лечението До момента не са публикувани проучвания, които анализират съотношението цена/терапевтичен успех. Изводи Наличието на инхалаторен инсулин може да редуцира необходимостта от инвазивни манипулации и да стимулира възприемането на необходимостта от инсулиново заместително лечение. При болни, които не желаят да прилагат инжекционната форма на медикамента, инхалирането на инсулина може да бъде подходяща терапевтична алтернатива. Приложението на Exubera преди хранене е толкова ефективно, колкото и това на RHI. При хора с диабет тип 2, които не се повлияват от перорални медикаменти и промени в стила на живот, инхалаторният инсулин като монотерапия или в комбинация с перорално лечение води до значимо редуциране на нивата на HbA1c. Инхалаторният инсулин притежава благоприятен фармакокинетичен профил за повлияване на постпрандиалната хипергликемия. Високата степен на удовлетвореност и предпочитанията към инхалаторния инсулин могат да улеснят и ускорят началото на лечението, както и да съкратят времето за преминаване към интензифицирани режими, което ще подобри значително метаболитния контрол. Липсата на достатъчно данни от клинични проучвания не позволява прилагането на инхалаторния инсулин при пушачи, пациенти с астма, деца и при наличие на остро заболяване. Необходимостта от много високи дози инсулин също е относително противопоказание за използването на Exubera. Все още обект на бъдещи изпитвания остава и очертаването на профила на безопасност на терапията в дългосрочен план. Мястото на инхалаторния инсулин в терапията на диабета ще зависи изцяло от неговата дългосрочна ефективност и профил на безопасност. Д-р Кремена ДИМИТРОВА * Exubera е разработена от Pfizer, Sanofi-Aventis и Nektar Therapeutics в продължение на 10 години. Подобно на съвременните инжекционни инсулини, прахообразната форма е създадена чрез рекомбинантна ДНК технология. Тя е опакована във фолиеви блистери. В началото на януари Pfizer откупи от Sanofi-Aventis правата за препарата за $1.3 милиарда. Очаква се годишните продажби на Exubera да са за над $1 милиард. Лечението с Exubera струва около $4-5 на ден, докато нуждите от инжекционен инсулин се покриват за около $ 1-1.5. Тази разлика ще създаде проблеми със здравноосигурителните каси, които няма да искат да реинбурсират четири-пет пъти по-висока цена при сходна ефективност на двете форми инсулин. ** Тютюнопушенето води до значими промени в профила на абсорбция на инхалаторния инсулин, което може да увеличи риска за хипогликемии, докладваха немски и американски изследователи през февруари в списание Diabetes Care. Фармакокинетиката (профилът на действие) на Exubera и глюкодинамиката след неговата апликация са били проследени при 20 здрави мъже - активни пушачи (10-20 цигари/ден), които в хода на изследването са преустановили вредния си навик и по-късно отново са пропушили, като данните са сравнени с тези при 10 непушачи-контроли. Инхалаторният инсулин е прилаган в доза 1 mg, която е еквивалентна на приблизително 3 единици подкожно инжектиран инсулин. Всички пушачи са получили инхалаторен инсулин 12 часа, три дни и седем дни след като са преустановили тютюнопушенето. След като са пропушили отново за два-три дни, те са получали инхалаторен инсулин един час след експозиция на една цигара. В периода преди да спрат тютюнопушенето, при участниците на Exubera, са регистрирани по-високи стойности на максималната инсулинова концентрация (Cmax) и на площта под кривата (AUC*-Insulin 0–360), както и по-кратко време за достигане на Cmax (tmax) в сравнение с непушачите (Cmax 26.8 спрямо 9.7 mcgU/ml; AUC-Insulin 0–360 2583 спрямо 1645 mcgU/ml/min; tmax 20 спрямо 53 min, за всичките р <0.05), докато при подкожното прилагане на инсулин фармакокинетичните показатели не са се различавали значимо в двете групи (AUC-Insulin 0–360 2324 спрямо 2269 mcgU/ml/min; р=NS). *** Exubera не променя своето действие по време на остри инфекции на горните дихателни пътища, показаха резултатите от проучване на френски изследователи, представени през септември на срещата на Европейската асоциация за изучаване на диабета. Според това изследване, профилът на ефективност и поносимост на Exubera не се променя, дори ако пациентът се разболее от настинка или грип. Приложението на инхалаторен инсулин не повишава риска за остри инфекции на дихателните пътища в сравнение с инжекционните форми. По време на настинка, грип или друго остро заболяване нуждите от инсулин се повишават. Ако доставката не отговаря на повишените изисквания, се развива хипергликемия, която може да доведе до диабетна кетоацидоза. Поради това, при всяко остро неразположение е много важно системата за доставка на антидиабетен хормон да е ефективна. Допълнителна информация за Exubera можете да намерите в нашата медицинска база данни на адрес http://mbd.protos.bg Използван източник: 1. Bellary S., Barnett A. Inhaled Insulin: Overcoming Barriers to Insulin Therapy? Br J Diabetes Vasc Dis 2006; 6 (3): 103-108 www.bjdvd.co.uk