Инсулиновите аналози – алтернатива в терапията на диабет тип 1 при деца



01/12/2006
Бързодействащите инсулини имат няколко ограничения – те трябва да бъдат инжектирани поне 20-30 минути преди хранене, като действието им продължава до шест-осем часа. Тези характеристики предразполагат към постпрандиална хипергликемия при риск за появата на препрандиална хипогликемия. Недостатъците на инсулините с пролонгирано действие са свързани с наличието на максимален ефект (пик) и значителни интер- и интраиндивидуални вариации. Инсулиновите аналози са създадени чрез промяна в аминокиселинната последователност, добавянето на нови аминокиселини или включването на странични вериги от мастни киселини. В момента за клинично приложение са одобрени пет инсулинови аналози: - три бързодействащи - aspart (NovoRapid на Novo Nordisk), lispro (Humalog на Eli Lilly) и glulisine (Apidra на Sanofi-Aventis, лицензиран само за възрастни) - два с удължено действие - glargine (Lantus на Sanofi-Aventis) и detemir (Levemir на Novo Nordisk) Бързодействащи инсулинови аналози Абсорбират се изключително бързо и достигат пикови концентрации два пъти по-бързо от обикновения бързодействащ инсулин, с което се премахва необходимостта за въвеждането им 20-30 минути преди хранене и се намалява постпрандиалната хипергликемия. Поради това се смятат за по-подходящи за осигуряване на болусно инсулиново ниво. Бързодействащите инсулинови аналози могат да се прилагат дори непосредствено след хранене. Това се оказва изключително предимство, особено при най-малките деца, при които количеството на храна, което те изяждат, може трудно да се предвиди. Установено е, че прилагането на бързодействащите инсулинови аналози вечер намалява нощната хипогликемия - друга важна тяхна характеристика, която ги прави особено подходящи за детската популация, където честотата на асимптомната нощна хипогликемия е изключително висока. През 1996 година е лицензиран първият инсулинов аналог lispro. Транспозицията на аминокиселината пролин на позиция В28 и на лизин на позиция В29 води до промяна в пространствената структура на С-края на веригата, с което се увеличава дисоциацията на хексамерите. Фармакологичният профил на lispro е свързан с по-бърза резорбция след подкожното му инжектиране, по-бързо начало на действие и по-ранно достигане на пикови концентрации в плазмата. Инсулин aspart е другият аналог с бързо действие, разрешен за употреба при деца с диабет. Различава се от обикновения инсулин по заместването на аминокиселината пролин на В28 с аспартат. Това води до създаването на отрицателен заряд, редуциране на стабилността на комплекса между два инсулинови мономера, формиране на по-малък брой димери и хексамери, което е свързано с по-бърза дисоциация на субединиците и резорбция при субкутанно въвеждане. Инсулин glulisine е третият бързодействащ аналог, одобрен за лечение на диабет само при възрастни. При него аминокиселината аспарагин е заменена с лизин на позиция В3, а глутамата - с лизин на позиция В29. Тези промени водят до формирането на по-малък брой олигомери при по-голям брой стабилни мономери, като ускоряват резорбцията на инсулиновия аналог от подкожието. Фармакокинетика и фармакодинамика Данните от проучвания, сравняващи метаболитните ефекти и фармакокинетичните характеристики на инсулиновите аналози aspart и lispro, показват, че те са еквивалентни в своето действие. Не е установена статистически значима разлика при повлияване на глюкозната хомеостаза, ендогенната глюкозна продукция, плазмената концентрация на свободните мастни киселини, кетотелата и глюкагона между aspart и lispro. Изследвания, сравняващи glulisine и lispro, също не откриват значима разлика във фармакокинетиката на двата инсулинови аналога. При възрастни, бързодействащите инсулинови аналози се резорбират два пъти по-бързо от обикновения инсулин, достигат по-бързо максималния си метаболитен ефект, което води до успешно повлияване на постпрандиалната хипергликемия. Началото на действието им е около 5-15 минути след подкожно инжектиране, пикът настъпва около 1-2 часа след въвеждането им, а продължителността на действие е около четири до шест часа, съпоставен с пет до осем часа при бързодействащия човешки инсулин. Времето между инжектирането на инсулиновия аналог до достигането на максималния ефект не зависи от въведената доза и е асоциирано в по-малка степен с мястото на въвеждане. Когато предстои прием на храна с ниско съдържание на въглехидрати и с високо съдържание на мазнини, дозата на бързодействащия аналог може да се намали, за да се избегне рискът за постпрандиална хипогликемия. Клиничните изпитвания в детската популация показват сходни резултати при проследяване на ефектите на аналозите aspart и glulisine – достигане на максимална инсулинова концентрация на 40-та и 54-та минута, съответно, съпоставени със 75 минути при обикновения инсулин. Установено е, че пиковата концентрация на aspart и на обикновения инсулин, както и AUC (area under the curve, площта под кривата) между 0-5 час, са били значимо по-високи в групата на възраст между 13-17 години, за разлика от групата 6-12 години. Подобна разлика между възрастовите групи не е наблюдавана при аналога glulisine. Фармакодинамичните характеристики на aspart и glulisine не са се различавали съществено – тяхното приложение е свързано с ефективно повлияване на постпрандиалната хипергликемия и постигане на постоянна плазмена глюкозна концентрация за 50-120 минути след инжектиране. Инсулинови аналози с продължително действие Интермедиерните инсулини и тези с удължено действие имат изразени ограничения при имитиране на ендогенната базална инсулинова секреция. Основните недостатъци са свързани с подчертаната вариабилност на действието им и невъзможността да се поддържа стабилна постоянна концентрация (без пикове) в рамките на едно денонощие. За намаляване на риска за нощна хипогликемия и сутрешна хипергликемия, инсулин NPH трябва да се инжектира вечер преди лягане за сън, а не по време на вечерното хранене. Бавнодействащите инсулинови аналози демонстрират по-малка вариабилност и по-голяма продължителност на действието, като осигуряват сравнително постоянна (безпикова) базална инсулинова концентрация. Инсулин glargine Glargine е първият инсулинов аналог с продължително действие. Различава се от човешкия инсулин по аминокиселината аспарагин на позиция А21, която е заместена с глицин и по наличието на две допълнителни молекули аргинин на позиция В30 в NH2 края на B веригата. Тези модификации в инсулиновата молекула водят до изместване на изоелектричната точка от pH 5.4 към pH 6.7, което прави glargine по-малко разтворим при неутрална реакция. Glargine е бистър разтвор с кисела реакция (pH 4.0), готов за приложение. След въвеждане, разтворимостта му намалява в мястото на инжектиране, което води до формиране на преципитат в подкожната тъкан (депо), откъдето инсулинът бавно се излъчва – ефектът му продължава между 22 и 30 часа, като през този период се поддържа сравнително постоянна концентрация. Резорбцията му не зависи от мястото на инжектиране. Демонстрира ниска вариабилност, сравнима с тази при лечение с постоянна инсулинова инфузия. Инсулин detemir В молекулата на инсулиновия аналог detemir е добавена странична верига С14 мастна киселина (myristic acid) към аминокиселината лизин на позиция В29 и е отстранена аминокиселината треонина на В30. Отстраняването на треонина улеснява свързването на инсулиновата молекула с албумина на позиция В29. Прикачването на странична верига мастна киселина забавя резорбцията и удължава действието по два механизма. На първо място нараства формирането на инсулинови хексамери, непосредствено след инжектиране, което забавя дисоциацията и постъпването на инсулина в системното кръвообращение. Наличието на допълнителна верига мастна киселина улеснява свързването на инсулина с албумините в плазмата и в интерстициалната течност. След подкожното въвеждане на detemir, бързо се достига равновесие между свободната и свързаната фракции. Само свободната фракция може да навлезе в системното кръвообращение. За да достигне до таргетните органи – мастната тъкан и скелетните мускули, detemir трябва да премине през капилярните ендотелни клетки (възможно само в свободна форма), което допълнително забавя неговия ефект. Другият прицелен орган за действието на detemir е черният дроб. Хепаталните синусоиди не притежават базална мембрана, тапицирани са с фенестрирани епителни клетки, осигуряващи голямо разстояние между тях, което позволява безпрепятственото преминаване както на свободната, така и на сързаната фракция на инсулиновия аналог в перисинусоидалните пространства и достигане до хепатоцитите. Тези особености позволяват на инсулин detemir да преодолее нарушеното равновесие между порталната и периферната инсулинова концентрация (поради заместването на инсулина предимно в периферията и в по-малка степен в черния дроб), като в този случай, ефектът на detemir е по-изразен върху чернодробния метаболизъм и действието му е по-ограничено в периферните тъкани. Продължителността на действие на detemir зависи от приложената доза – 0.4 единици/kg имат ефект за около 20 часа, като по-ниските дози имат по-кратка продължителност на действие. Това може да изисква двукратно инжектиране при по-малки дози, особено при лечение на диабет в детската популация. Detemir демонстрира сравнително малки интраиндивидуални вариации по отношение на продължителността си на действие за разлика от конвенционалните инсулини, което може да се обясни със свързването му с плазмените албумини. Сравнително ниската вариабилност на инсулиновия аналог е доказана при всички възрастови групи, както и при двата типа диабет. Освен високият афинитет към албуминовата фракция, при detemir не са установени значими взаимодействия с други медикаменти, свързващи се с албумините. Клинично приложение Целта на лечението с инсулиновите аналози е подобряване на глюкозната хомеостаза, като стремежът е те максимално да наподобяват естествената ендогенна инсулинова секреция. Независимо от подобрения си фармакокинетичен профил, в сравнение с конвенционалните инсулинови препарати, все още липсват достатъчно данни за инсулиновите аналози, които да доказват техните предимства при постигане на адекватен метаболитен контрол (оценен чрез нивата на HbA1c) и профилактиране на диабетните усложнения. Бързодействащите инсулинови аналози подобряват постпрандиалната хипергликемия, но водят до известен риск за повишаване на препрандиалните глюкозни нива. Аналозите с продължително действие намаляват стойностите на кръвната глюкоза на гладно, като техните предимства са особено важни за педиатричната практика. Притесненията на голяма част от родителите на деца с диабет тип 1, особено на най-малките, са свързани с това как точно да определят количеството храна при всяко хранене. Надценяването води до поставянето на по-голяма доза инсулин с последваща постпрандиална хипогликемия, а подценяването – до по-малка инсулинова доза и постпрандиална хипергликемия. Бързодействащите аналози позволяват въвеждането им непосредствено след хранене, което въпреки че не е така ефективно както препрандиалното инжектиране, дава възможност за подобряване на метаболитния профил. Хипогликемичните инциденти са сериозно усложнение на интензифицираните инсулинови режими. Страхът от появата на хипогликемия, особено на асимптомна нощна хипогликемия, може да доведе до инжектиране на по-ниски дози и невъзможност за постигане на адекватен контрол. Двата вида инсулинови аналози теоретично профилактират подобни усложнения. В проучвания при деца, lispro намалява честотата на асимптомната нощна хипогликемия в ранните часове. Подобен ефект е наблюдаван при инсулин aspart при възрастни, но в част от пациентите е установена малко по-голяма честота на дневните хипогликемии. Клиничните изпитвания с glargine при възрастни диабетици показват, че аналогът намалява честотата на нощните епизоди на хипогликемия, като резултатите при деца варират. Данните за ефекта на detemir в детската популация са доста ограничени, но тези при проучвания с участието на възрастни, демонстрират значимо намаляване на нощната хипогликемия, като се предполага, че тези резултатите ще се възпроизведат и в детската популация. Изключително интересен факт, свързан с приложението на инсулин detemir е, че лечението с него води или до загуба на тегло, или до незначително наддаване, в сравнение с инсулин NPH, при постигане на сходен гликемичен контрол. Това е особено важно за лечението при подрастващите, които се страхуват от напълняване при интензифициране на инсулиновите режими през пубертета. Ефектите на detemir върху телесната маса подлежат на изясняване. Възможни обяснения са намаленият апетит, по-малкият брой допълнителни хранения в резултат на намалената честота на хипогликемичните епизоди или подобрената липидна оксидация. Необходимо е да се изчакат резултатите от нови проучвания на този аналог при деца. Базално-болусните режими намират все по-често приложение в детската популация. Използването на инсулиновите аналози е изключително подходящо при тези режими. То позволява прецизно определяне на дозата на инсулина при всяко хранене - DAFNE (dose adjusted insulin for normal eating). Бързодействащите инсулинови аналози могат да се въвеждат непосредствено преди хранене. Не е необходимо да се изчакват 30 минути, както се изисква при обикновените инсулини. Безопасност По време на разработване на инсулиновите аналози бе установено, че продуктът B10Asp има висок канцерогенен потенциал в експериментални модели на мишки, въпреки че структурата му се е различавала от човешкия инсулин само по една аминокиселина. Предполага се, че канцерогенният ефект на B10Asp е свързан с повишения афинитет към рецептора на инсулиноподобния растежен фактор IGF-I (така рецепторът остава блокиран продължително време). Модифицирането на аминокиселинната последователност при разработването на инсулин lispro прави частта B29–B30 от инсулиновата молекула по-хомоложна на IGF-I, като с това се повишава афинитетът към IGF-I рецептора, но до този момент няма регистрирани нежелани реакции, свързани с използването на lispro. Само едно проучване установява леко повишен афинитет към IGF-I рецептора при редуциран пролиферативен потенциал в сравнение с обикновения инсулин. По отношение на аналога aspart, промените в инсулиновата молекула не повлияват афинитета към IGF-I и неговия рецептор - характеристиките на aspart са почти идентични с тези на обикновения инсулин, което елиминира вероятността за потенциални странични реакции. Инсулин glulisine няма повишен митогенен потенциал и не се различава значително от човешкия инсулин по отношение на свързване/дисоциация с инсулиновия рецептор. Проучване, сравняващо афинитета към рецептора на IGF-I, дисоциационния капацитет и митогенния потенциал на аналозите lispro, aspart, glargine и detemir с човешкия инсулин, установи разлики само при glargine. Резултатите показват 6.4 пъти по-висок афинитет на glargine към IGF-I рецептора и 7.8 пъти по-голям пролиферативен потенциал в сравнение с човешкия инсулин. Ранните клинични изследвания, обаче, не подкрепят тези данни. Афинитетът на инсулина към неговия рецептор е почти 100 пъти по-висок от този към IGF-I рецептора, което предполага, че за да се постигне ефект върху IGF-I е необходимо инжектирането на екстремно големи дози инсулин. Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA)* препоръчва използването на всички инсулинови аналози да подлежи на дълготраен контрол и проследяване. Само бъдещи проучвания ще докажат дали подобреният гликемичен контрол се съпътства от благоприятен профил на безопасност. Д-р Кремена ДИМИТРОВА * FDA - Food and Drug Administration Използвани източници: 1. Regan F. and Dunger D. Use of new insulins in children. Archives of Disease in Childhood - Education and Practice 2006; 91:47-53 http://ep.bmj.com 2. Zib I., Raskin P. Novel insulin analogues and its mitogenic potential. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006, 8 (6): 611-620 www.blackwell-synergy.com/loi/DOM