Ендоканабиноидната система ли е връзката между абдоминалното затлъстяване и кардиометаболитния риск?



01/12/2006
Тревожните епидемиологични данни за разпространението на затлъстяването и тютюнопушенето в световен мащаб, със засягане на все по-голяма част от подрастващото население, водят до необходимостта от нови терапевтични цели за лечение на двата главни сърдечносъдови рискови фактора (1). Според анализите на Международната група по проблемите на затлъстяването,* най-малко 1.1 милиарда са възрастните в света с наднормено тегло, от които - 312 милиона са със затлъстяване. Хора с централно или с висцерално затлъстяване имат значително по-голям риск за сърдечносъдова заболяваемост и смъртност. Това налага изграждането и прилагането на терапевтична програма за промяна в стила на живот, която включва: – рестрикция на енергийния внос (с цел загуба на 10% от телесното тегло) – „здравословна за сърцето“ диета (намаляване на приема на наситени и транс мастни киселини, и на холестерол) – увеличаване на двигателната активност (най-малко 30 минути умерено физическо усилие всеки ден) – прилагане на адекватно медикаментозно лечение за контрол на артериалната хипертензия, диспидемията и дисгликемията (при наличие на диабет тип 2 с цел да се постигне ниво на HbA1c<7%) Тютюнопушенето e друг основен рисков фактор за сърдечносъдови заболявания (ССЗ), който се свързва също и с повишена честота на различни видове неоплазии (главно рак на белите дробове) и с инсулинова резистентност, която ускорява появата на диабет тип 2 сред пушачите. Обиколката на талията >=94 cm при мъжете и >=80 cm при жените (за европейска популация) е първият задължителен диагностичен критерий за метаболитен/метаболен синдром (МС), според определението на Международната диабетна федерация** от 2005 година (www.idf.org/webdata/docs/Metac_syndrome_def.pdf), който трябва да бъде в съчетание с два от следните четири други клинични критерии: – повишени нива на триглицеридите >=150 mg/dl (1.7 mmol/l) – нисък HDL (липопротеини с ниска плътност) холестерол <40 mg/dl (1 mmol/l) при мъжете и <50 mg/dl (1.2 mmol/l) при жените – повишено артериално кръвно налягане >=130 и >=85 mmHg – повишена кръвна глюкоза на гладно >=100 mg/dl (5.6 mmol/l) Инсулиновата резистентност, характерна за синдрома, е индуцирана от мазнините, депозирани интрацелуларно и от секреторните продукти на увеличената адипоцитна маса, която е най-пролифериращия ендокринен орган на организма. Секреторните продукти включват цитокини, като интерлевкини (IL-1 и IL-6) и тумор некротизиращ фактор (TNF)-алфа, който също има паракринен супресивен ефект върху секрецията на адипонектина. Повишените концентрации на свободните мастни киселини (СМК) и на инфламаторни цитокини, освобождавани от хиперплазиралата висцерална адипозна тъкан, нарушават инсулин-сигналната каскада: - СМК инхибират инсулин-медиирания глюкозен метаболизъм в скелетната мускулатура и стимулират глюконеогенезата в черния дроб - TNF-alpha усилва адипоцитната липолиза, което е свързано с по-нататъшно увеличаване на СМК, които от своя страна имат директни отрицателни ефекти върху инсулин-сигналните пътища При абдоминалния тип затлъстяване патологичните процеси са още по-изразени, вероятно поради необичайно увеличения приток в порталното кръвообращение на мастни киселини, цитокини и хормони от адипоцитите на оментума, които нормално са почти лишени от мазнини и в същото време поради намаляване на специфичния за адипозната тъкан протеин – адипонектин***. Инфилтрацията на мазнини в островните клетки на панкреаса допълнително усилва свързаното с възрастта влошаване на функционирането им при повишените нужди от инсулин в следствие на инсулиновата резистентност, така че лесно се стига до развитието на нарушен глюкозен толеранс и до преждевременен диабет тип 2. В резултат на това, чернодробният метаболизъм се деформира към повишен синтез на аполипопротеин B и VLDL (липопротеини с много ниска плътност) и повишено освобождаване на инсулин в циркулацията. Ефектът на цитокините върху периферните тъкани с повишени интрацелуларни липиди също понижава клетъчната инсулинова чувствителност. Повишаването на серумните нива на липидите допълнително води до пролиферация на vasa vasorum на артериалната медиа и до апоптоза на медиалните макрофаги с по-нататъшно освобождаване на цитокини. Тези промени обясняват ролята на затлъстяването в интрацелуларните инфламаторни патофизиологични процеси, водещи до увреждане на артериите, ускорено развитие на исхемична болест на сърцето и до преждевременна сърдечносъдова смърт (2). Rimonabant е първият селективен инхибитор на канабиноидните рецептори (CB1-блокер), който намалява кардиометаболитните рискови фактори при пациенти с абдоминално затлъстяване и с рискови фактори като диабет тип 2 или дислипидемия, чрез редуциране на висцералната мастна тъкан, директно подобряване на липидния и на глюкозния метаболизъм, както и на инсулиновата чувствителност (3). Блокирането на активността на СВ1 рецепторите може да доведе до загуба на тегло посредством централни и периферни механизми (Фиг. 1). Тази хипотеза постави началото на нов път за фармакологично лечение на затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения посредством селективно инхибиране на СВ1 рецепторите. Обединен анализ на едногодишните резултати от четири проучвания в програмата Rimonabant при наднормено тегло/затлъстяване и свързани с метаболизма нарушения (Rimonabant In Overweight/Obesity and Related Metabolic Disorders - RIO), включващи над 6600 пациенти в Европа и Северна Америка с наднормено тегло/затлъстяване (RIO-Europe, RIO-North America), от които над 1000 души с дислипидемия (RIO-Lipids) и над 1000 души с диабет тип 2 (Rio-Diabetes), показаха, че медикаментът води до загуба на тегло и до подобряване на метаболитния статус (4, 5). Употребата му е свързана с повишаване на HDL-холестерола и адипонектина, намаляване на серумните триглицериди и гликирания хемоглобин (HbA1c) при пациенти с диабет тип 2 и инсулина на гладно при пациенти без диабет, като тези ефекти надхвърлят постиганите ползи от редукцията на теглото. Участниците в тези многоцентрови, плацебо-контролирани изследвания са били рандомизирани да получават rimonabant в дозировки 5 mg и 20 mg или плацебо. Резултатите от четирите RIO проучвания показаха, че: - rimonabant в доза 20 mg значимо подобрява в сравнение с плацебо HDL-холестерола и триглицеридите, обиколката на талията, телесното тегло и нивото на HbA1c, като постигнатата редукция на HbA1c (-0.7%) надхвърля очакваното понижение (-0.3%), дължащо се само на загубата на тегло - постигнатите кардиометаболитни ползи са трайни – поддържат се за период от две години Поносимостта към медикамента като цяло е добра за период от две години. Главните нежелани лекарствени действия са гадене (при 12.1%), замаяност и диария. Хипогликемия е регистрирана при 5.3% от участниците. Малка част са докладвали и за депресивни разстройства. За една година, при получавалите rimonabant пациенти, в сравнение с контролите на плацебо, е било регистрирано: по-високо ниво на HDL-холестерола с 45% и на адипонектина с 57%; по-ниско ниво на триглицеридите с 46%, на HbA1c с 55% и на инсулина на гладно с 49%, p<0.001 за всичките сравнения. През февруари FDA и през юни EMEA одобриха приложението на rimonabant (Acomplia на Sanofi-Aventis) за лечение на затлъстяване, но не и като средство за намаляване на никотиновата зависимост при за отказване от тютюнопушене. Acomplia дебютира в аптеките на Великобритания през юли и се очаква до края на годината и в останалите страни на Европейския съюз. Метаболитните действия на rimonabant могат да бъдат обяснени с физиологията на ендоканабиноидната система (ЕС) и с експресията на канабиноидните рецептори 1 (CB1) в периферните тъкани, по-специално във висцералната адипозна тъкан. EC е невромодулаторна система, изградена от канабиноидни рецептори тип 1 (CB1) и тип 2 (CВ2). Тя играе ключова роля във физиологичната регулация на енергийния баланс, апетита и хранителния внос, липидния и глюкозния метаболизъм, в акумулирането на мастна тъкан и имунния отговор. СВ1 рецепторите са открити във всички метаболитно активни тъкани и органи като мозък, гастроинтестинален тракт, ентерална нервна система, мастна тъкан, черен дроб, миоцити (експресия на CB1 mRNA), а СВ2 рецепторите – предимно в лимфоидната тъкан и периферните макрофаги. И двата рецептора действат посредством трансмембранния G-протеин и имат афинитет към два ендогенни лиганда - ендоканабиноидите анандамид и 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Екзогенните канабиноиди и ендоканабиноидите увеличават приема на храна и натрупването на мастна тъкан чрез активиране на централните СВ1 рецептори. Този феномен е установен при животни и е използван за лечение на модели на кахексия с tetrahydrocannabinol. Хиперактивността на EC е свързана с нарушаване на механизмите на обратна връзка, които поддържат status quo на енергийната хомеостаза. Смята се, че хиперактивирането на ЕС възниква централно и периферно - при лабораторни модели на затлъстяване са установени увеличени хипоталамични ендоканабиноидни нива и/или ъпрегулация на адипоцитните CВ1 рецептори. Конопът (Cannabis sativa) е растение култивирано преди повече от 4500 години, което се използва заради здравите му влакна и мазнините в семената. От някои сортове канабис може да се добива марихуана и хашиш. Растението съдържа повече от 60 вида канабиноидни вещества, като основната активна съставка е делта-9-тетрахидроканабинол (THC). Синтетичният ТНС (dronabinol) се използва при гадене и повръщане след химиотерапия, както и при анорексия асоциирана с HIV инфекция. Кардиоваскуларни ефекти на ЕС При миши модели, парентералното въвеждане на анандамид предизвиква трифазен хемодинамичен отговор, който се дължи на СВ1-медиирано инхибиране на секретирането на норепинефрин от пресинаптичните невронни окончания – кратък период на брадикардия и хипотония, последван от транзиторна пресорна реакция и относително по-дълъг вазодепресорен отговор. При хората, еднократното въвеждане на ендоканабиноид предизвиква вазодилатация и тахикардия с различен по степен ефект върху системното артериално налягане, но при продължителна употреба (делта-9-тетрахидроканабинол - THC) се развива СВ1-медиирана хипотензия и брадикардия. Активирането на СВ1 рецепторите води до вазодилатация на мозъчните съдове чрез директното действие върху артериалната гладка мускулатура и посредством увеличаване на синтезата на азотен окис/оксид (NO). Има данни, че ЕС е въвлечена и в регулирането на съдовия тонус при чернодробни заболявания, артериална хипертония и други болести посредством ендоканабиноидите, които медиират вазодилатацията чрез взаимодействието си с периферните СВ1 рецептори. Установено е, че ЕС участва и в хемодинамичните промени при шок. В експериментални условия (хеморагия, миокарден инфаркт или ендотоксемия) секрецията на анандамид се увеличава и това допринася за задълбочаване на хипотонията при шокови състояния. Блокирането на СВ1 рецепторите с rimonabant намалява тези ефекти (6). При хипертензивни животински модели е доказано, че ЕС е хиперактивирана и при тях е по-силно изразен вазодепресорният/хипотензивният отговор към анандамид. Установено е, че rimonabant блокира ефекта на анандамида при хипертензивни модели, но не и при здрави, което потвърждава факта, че при нормални хемодинамични състояния СВ1 системата е в по-голямата си част неактивна. Метаболитни ефекти на ЕС Енергийната хомеостаза се модулира чрез централни и периферни активности на ЕС, които участват в контрола на апетита и хранителния прием, акумулирането на мастна тъкан, липидния и глюкозния метаболизъм. EC играе регулаторна роля посредством CВ1 рецепторите, локализирани в периферните адипоцити, стомашночревния тракт и черния дроб и централно в хипоталамуса и мезолимбичната система. Тя сигнализира нуждата от енергиен внос и акумулирането на мастна тъкан, като активира потребността от хранене. Блокирането на СВ1 рецепторите води до загуба на тегло. То се свързва с увеличаване на експресията на адипонектин в мастната тъкан и на неговите нива в циркулацията. Обратно - активирането на СВ1 рецепторите в черния дроб стимулира синтеза на мастни киселини de novo (при миши модели). СВ1 рецепторите са важни за функцията на зрелите адипоцити, но не и на преадипоцитите. Данните от проучване показват силна отрицателна зависимост между експресията на разграждащия ендоканабиноидите ензим в адипозната тъкан FAAH (fatty acide amide hydrolase) и нивата на циркулиращите ендоканабиноиди (анандамид и 2-арахидоноилглицерол). Периферните адипоцити участват в контрола на ендоканабиноидната наличност. Ендоканабиноидната активност се регулира също и от адипоцитокина лептин****, чиито нива отразяват количеството на мастната тъкан в организма. Когато нивата на лептина се повишават, настъпва ъпрегулация на анорексигенните невропептиди и спадане на ендоканабиноидните нива, което резултира в понижаване на активацията на CB1 рецепторите и последващо намаляване на хранителния прием. Рецепторът за лептин е сходен с рецепторите на група цитокини (в това число и IL-6). Експресията на лептин от мастната тъкан може да бъде индуцирана от цитокините и от възпалителни стимули. Ендоканабиноидите взаимодействат с лептина в зона на латералния хипоталамус - центъра на апетита (7). Наскоро завършило проучване установи, че невроните в тази област, които съдържат орексигенния пептид меланоцит-стимулиращия хормон и орексин (orexigenic peptide melanocyte-stimulating hormone и orexin) изпращат сигнали до мезолимбичната система, която има отношение към допаминергичните пътища на лимбичната система. По този начин латералният хипоталамус се явява връзка между хипоталамичния консуматорен център и мезолимбичните центрове на апетита. Тези неврони са под контрола на gamma-аминомаслената киселина (GABA), която поддържа ниска тяхната активност. Установено е, че невроните синтезират и освобождават ендоканабиноиди, в отговор на увеличения интрацелуларен калций, които достигат GABA-ергичните окончания ретроградно (за разлика от другите синаптични трансмитери, които се предвижват антероградно) и се свързват с СВ1 рецепторите. В резултат на това се блокира действието на GABA и се увеличава активността на орексиогенните хормони, което е свързано с повишаване на апетита. MCH невроните имат рецептори за лептина, който нормално инхибира волтажните калциеви канали, инфлукса на калций в клетките и съответно продукцията на ендоканабиноиди. Нивата на GABA са високи под действието на лептина и приемът на храна е намален. При животински модели на лептинов дефицит - в латералния хипоталамус липсва лептиново сигнализиране в резултат на което нивата на ендоканабиноидите са високи и това води до повишаване на апетита и до хиперфагия. Лептинът проявява и периферни ефекти: - редуцира липидната синтеза - инхибира освобождаването на инсулин и кортизол - повишава мастното окисление - усилва термогенезата - стимулира хемопоезата Активацията на СВ1 рецепторите в гастроинтестиналния тракт вероятно е свързана с патогенезата на затлъстяването. Прилагането на rimonabant намалява нивото на ghrelin***** на гладно. Това е непряко доказателство, че секрецията на апетитостимулиращия хормон грелин се контролира от активността на СВ1 рецепторите. Потенциални механизми на действие на CB1 блокадата: - nucleous accumbens – намален отговор към екзогенни стимули, като апетитна храна/напитки и никотин; резултат - редукция на телесно тегло и намалена никотинова зависимост - hypothalamus – анорексигенен ефект; резултат - загуба на тегло - адипозна тъкан – увеличаване на адипоцитния адипонектин, потискане на липогенезата (активността на липопротеин липазата), увеличаване на окислението и клирънса на свободните мастни киселини - мускулна тъкан – подобрена инсулинова чувствителност; резултат - повишено поемане на глюкоза и намалена хиперинсулинемия - гастроинтестинален тракт – стимулиране на сигналите на засищане, намален хранителен прием - черен дроб, надбъбречни жлези, пикочен мехур, сърце, бели дробове, симпатикусови ганглии – неизвестни до момента ефекти Ендоканабиноидии тютюнопушене Хроничният никотинизъм също се влияе от EC посредством увеличените ендоканабиноидни нива в мезолимбичната система, които блокират GABA/ГАМК-ергичната инхибиция на допамина. CB1 антагонистът rimonabant инхибира допамин-освобождаващия ефект на никотина в nucleus accumbens и в проучвания при животни е доказано, че намалява никотиновата саморегулация. Ключови послания - Метаболитният синдром представлява съчетание от сърдечносъдови рискови фактори като: – атерогенна дислипидемия (повишени нива на триглицериди и на аполипопротеин В и нисък HDL-холестерол) – повишено артериално налягане – повишена гликемия – протромботичен статус – проинфламаторен статус - Ендоканабиноидите, посредством активиране на СВ1 рецепторите, допринасят за увеличаване на апетита и на хранителния прием при животински модели - Ендоканабиноидите се регулират от лептина и тяхното действие върху центъра на апетита в латералния хипоталамус определя влиянието им върху хранителното поведение - СВ1 рецепторният антагонист rimonabant блокира ефектите на ендоканабиноидите, което води до намаляване на апетита и на хранителния внос, както и до загуба на тегло - CB1 блокадата подобрява кардиометаболитните рискови фактори при животински модели на хранително предизвикано затлъстяване - Резултатите от клиничните проучвания RIO посочиха, че rimonabant е нова терапевтична възможност за подобряване на множествените рискови фактори при метаболитен (метаболен) синдром, като биологичната основа затова е блокадата на СВ1 рецепторите - Ползите, наблюдавани в хода на проучванията RIO, показват, че rimonabant може да бъде особено подходящ избор при пациенти с абдоминално затлъстяване, които имат атерогенна дислипидемия и диабет тип 2 Д-р Камелия ПАВЛОВА * International Obesity Task Force (IOTF) www.iotf.org ** International Diabetes Federation (IDF) www.idf.org *** Адипонектинът е важен модулатор на инсулиновата чувствителност, притежаващ противовъзпалителна активност. Той се освобождава от адипозната тъкан и действа чрез АМФ киназа, която участва в потискането на глюконеогенезата в черния дроб, в усвояването на глюкозата при физическо натоварване на мускулите, в инхибирането на липолизата. АМФ киназата е въвлечена в механизма на действие на metformin, а вероятно и на тиазолидиндионите **** Лептинът е хормон, който се секретира от адипозната тъкан и има ключова роля в енергийната хомеостаза. Той пренася информация до централната нервна система за енергийната наличност в адипозната тъкан и/или за остри промени в нея ***** Грелинът е орексигенен (апетитостимулиращ) хормон, който се секретира най-много от епителните клетки в лигавицата на стомашния фундус. Вторият богат източник на грелин е дуоденумът. Хормонът е естествен лиганд на рецептора „сирак“ GHS-R1a (orphan growth hormone secretagogue receptor type 1a). Грелинът участва в контрола на хранителния прием и на енергийната обмяна, като упражнява невроендокринни, метаболитни и неневроендокринни действия. Хиперсекреция и повишени плазмени нива на орексигенния хормон настъпват при: малнутриция, anorexia nervosa, кахексия, синдром на Ptader-Willi, грелином, диабет тип 1. Обратно, хипосекреторен статус се наблюдава при хранителен внос, затлъстяване, тотална гастректомия, гастрален байпас, хипертиреоидизъм, хипогонадизъм, синдром на Cushing. Между циркулиращите нива на ghrelin и на инсулина има силна отрицателна връзка. За допълнителна информация: Eндоканабиноидната система: нова терапевтична цел за контрол на множество сърдечносъдови рискови фактори. Доктор D, 2005, бр. 3 http://mbd.protos.bg Лептинът с плейотропна природа. МD, 2005, бр. 3 Пандемията ХХІ век. Доктор D, 2005, бр. 4 Използвани източници: 1. Gelfand E. et al. Rimonabant: A cannabinoid CB1 receptor blocker for management of multiple cardiometabolic risk factors. J Am Coll Cardiol. 2006;47(10):1919-1926 www.cardiosource.com/jacc/index.asp 2. Douketis J., Sharma A. Obesity and cardiovascular disease: pathogenic mechanisms and potential benefits of weight reduction. Semin Vasc Med 2005;5(1):25-33 www.thieme-connect.com/ejournals/toc/svm 3. Павлова К. Rimonabant подобрява метаболитните параметри. MD 2006, бр. 6, юли http://mbd.protos.bg 4. Pi-Sunyer F., Aronne L., Heshmati H. et al for RIO-North America Study Group.Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006 Feb 15; 295 (7):761-75 http://jama.ama-assn.org Erratum in: JAMA 2006 Mar 15; 295(11):1252 Comment in: JAMA. 2006 Aug 9; 296 (6):649-50; author reply 650-1; JAMA. 2006 Feb 15;295(7):826-8; Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006 Jul;3(7):364-5; Rev Cardiovasc Med. 2006 Spring; 7 (2):102-6 5. Scheen A., Finer N., Hollander P. et al for RIO-Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet 2006 Nov 11; 368 (9548):1660-72 www.thelancet.com 6. Wagner J., Hu K., Bauersachs J. et al. Endogenous cannabinoids mediate hypotension after experimental myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001;38:2048-2054 7. Grundy S. et al. Managing cardiometabolic risk: Will new approaches improve success? Medscape Diabetes & Endocrinology, Aug 2006 www.medscape.com