Ролята на инсулина в ЦНС



01/09/2006
Хормонът може би е определящ за патогенезата на диабета и затлъстяването През последните години се натрупаха доказателства, че нарушенията в секрецията или действието на инсулина в централната нервна система (ЦНС) участват в патогенезата на най-честите метаболитни заболявания, като диабет и затлъстяване, което отчасти обяснява тясната връзка между двете нозологични единици. Установено бе, че инсулинът контролира глюкозната и енергиийната хомеостаза не само в периферните органи, но и на централно ниво, в мозъчната тъкан. Хормонът функционира едновременно като периферен регулатор и като аферентен сигнал към ЦНС при осигуряването на енергийния баланс в организма. Освен това, инсулинът играе важна роля в поддържането на когнитивните функции и регулира активността в кортекса и хипокампа – зоните, ангажирани с обработката на информация и паметта. Много вероятно е, дефекти в инсулиновата секреция или нарушения на рецепторно ниво в посочените центрове в ЦНС да допринасят за патогенезата и на болестта на Alzheimer. Наскоро тя бе определена като „мозъчен диабет“ или „диабет тип 3“. Авторите на настоящия обзор лансират хипотезата, че както диабетът, така и затлъстяването, са резултат от дефект в инсулиновите сигнални механизми в ЦНС и периферните тъкани. Аферентни сигнали от мастната тъкан към ЦНС Аферентните механизми, които мозъкът използва за да контролира приема на храна и обмяната на енергия, могат да се разделят в две големи групи – носещи информация за енергийния баланс в организма и свързани с процеса на хранене. Към първата група се отнасят инсулинът и лептинът. Двата хормона са необходими на ЦНС, за да се осигури адекватна регулация на телесната маса и да се поддържа метаболитната хомеостаза. Лептинът се секретира основно от адипоцитите, докато инсулинът се отделя от ендокринния панкреас, като серумните нива и на двата хормона са пропорционални на количеството мастна тъкан. Те упражняват дълготраен инхибиторен ефект върху приема на храна чрез повлияване на nucleus arcuatus в хипоталамуса. Механизмите, свързани с непосредствения прием на храна, варират в значителна степен. Те контролират основно изпразването на стомаха, както и времето за започване и завършване на храненето. Тяхното действие е краткотрайно и включва аферентните импулси по n. vagus от рецептори, разположени в гастроинтестиналния тракт; аминосъединения, отделяни от нервните клетки в храносмилателната система, които модулират функцията на n. vagus; циркулиращи или локално действащи пептидни хормони, като холецистокинин, които се секретират от ентероендокринните клетки след консумацията на храна. На централно ниво сигналите от втората група контролни механизми се обработват в ядрата на tractus solitarius, като аферентните влакна на n. vagus играят важна роля в процеса на обработка на информацията. Тези механизми не отразяват промените, свързани с количеството на мастната тъкан в организма. Таргетни зони на инсулиновото действие в хипоталамуса Nucleus arcuatus, разположено в непосредствена близост до третия мозъчен вентрикул в хипоталамуса, съдържа неврони, чувствителни към хормоналните промени (инсулин и лептин), отразяващи измененията в мастната тъкан. До тях достигат и аферентните сигнали, стимулирани от приема на храна. Част от нервните клетки коекспресират невропептид Y (NPY) и Agouti-свързания пептид (AgRP) – два пептида, за които се смята, че стимулират приема на храна, намаляват енергийния разход и водят до натрупване на телесна маса. Орексигенният ефект (апетитостимулиращ) на NPY се медиира от рецепторите Y1 и/или Y5, докато ефектите на AgRP са резултат от антагонизиране на меланокортиновите рецептори - MC3r и MC4r. Nucleus paraventricularis и латералният хипоталамус съдържат неврони, които също експресират рецептори за NPY и AgRP. Те са ключови зони в регулацията на енергийния баланс. В nucleus arcuatus се откриват и неврони, които синтезират алфа-меланоцитостимулиращ хормон, упражняващ мощен анорексигенен ефект в ЦНС. Пептидът се отделя от голямата прекурсорна молекула на проопиомеланокортина (РОМС). Преобладаващата част от РОМС невроните експресират и CART-рецептора (кокаин-амфетамин регулиран транскрипторен пептид). CART редуцира приема на храна, но неговата роля за апетитопотискащите действия на инсулина и лептина не е напълно определена. Подобно на NPY/AgRP невроните, POMC/CART клетките се срещат също в nucleus paraventricularis и латералния хипоталамус. Един от механизмите, чрез който хипоталамусът упражнява своите ефекти върху метаболитните процеси и поведенческите реакции в отговор на аферентните стимули, пристигащи от хормоните в мастната тъкан, е посредством еферентни импулси към ядрата в tractus solitarius, където модулира отговора към информацията от храносмилателния тракт, свързана със ситостта (например към холецистокинина). Рецепторите за инсулин и лептин са концентрирани основно в nucleus arcuatus. Двата хормона потискат NPY/AgRP невроните и упражняват стимулиращ ефект върху POMC/CART клетките. От друга страна, адаптивните промени, които настъпват след отслабване, са резултат, поне отчасти, от активиране на NPY/AgRP и блокиране на РОМС невроните, поради ниските серумни нива на лептина и инсулина, които съпътстват редуцирането на мастната тъкан. Грелин и пептид YY3-36 Хормоните грелин и пептид YY3-36, секретирани от гастроинтестиналния тракт, упражняват противоположни ефекти върху енергийния баланс чрез въздействие върху nucleus arcuatus. Грелинът се секретира от клетките на стомашната лигавица, стимулира приема на храна и е свързан със започване на храненето (апетитостимулиращи свойства). Пептид YY3-36, структурно близък до NPY, принадлежи към семейството на панкреасните полипептидни хормони. Синтезира се предимно от клетки в дисталната част на тънкото черво и колона. Потиска апетита. Серумните нива на грелина нарастват преди всяко хранене и спадат след приема на храна. Обратните ефекти се наблюдават при пептид YY3-36. Двата хормона упражняват своите действия чрез механизма на обратна регулация върху NPY/AgRP невроните. Пептид YY3-36 инхибира Y2 рецепторите върху NPY/AgRP клетките, което води до намалено освобождаване на анаболни хормони и стимулира катаболните процеси чрез блокиране на инхибиторната ГАМК (гама-аминомаслена киселина)-медиация от NPY към POMC невроните. Описаните ефекти се наблюдават, когато пептид YY3-36 постъпи директно в циркулацията, за разлика от апетитостимулиращото му действие, което упражнява на централно ниво (при директното му инжектиране в ЦНС), където стимулира Y1 и Y5 рецепторите. Грелинът упражнява орексигенните си ефекти чрез свързване с рецепторите си (известни още като стимулиращи растежния хормон рецептори) върху NPY/AgRP клетки, което води до активирането им. Контрол върху разхода на енергия Данните от различни проучвания показват, че посочените хормони и механизми в хипоталамуса регулират не само приема на храна, но и баланса на енергия в организма. Тези предположения се основават на изследвания върху диета-индуцираната термогенеза, процес, в резултат на активиране на симпатикусовата нервна система (СНС) с последваща хидролиза на триглицериди в кафявата мастна тъкан (brown adipose tissue – BAT). Това от своя страна стимулира продукцията на топлина чрез окисление на мастните киселини в митохондриалните вериги. Ролята на инсулина в диета-индуцираната термогенеза е демонстрирана в проучване с плъхове, според което лечението с diazoxide (мощен инхибитор на инсулиновата секреция) редуцира значимо термогенезата след прием на въглехидратна храна. Последващи фармакологични изследвания показват, че инжектирането на инсулина в nucleus paraventricularis и nucleus arcuatus повишава продукцията на топлина и енергиен разход и намалява приема на храна. Същевременно инсулинът повлиява СНС, която стимулира ВАТ да продуцира топлина, което повишава разхода на енергия. Впоследствие бе установено, че както инсулинът, така и лептинът увеличават активността на СНС, независимо от начина на въвежане (в циркулацията или в ЦНС). Нещо повече, мутации в гена на лептина или нарушения в кореспондиращите му рецептори намаляват активността на СНС, ВАТ-термогенезата и разхода на енергия. Интерпретацията на посочените данни е затруднена от факта, че инсулинът упражнява вазодилататорен ефект при въвеждането му в циркулацията. Последващото активиране на СНС, обаче, се оказва независимо от инсулиновите ефекти върху кръвотока. Допълнителен интерес представлява хипотезата, че високите концентрации на свободни мастни киселини, характерни за пациентите със затлъстяване, могат да са резултат от инсулин-индуцирана активация на СНС. Подобен механизъм вероятно допринася за връзката между затлъстяването, хипертонията, повишените свободни мастни киселини и инсулиновата резистентност при болни с диабет тип 2 – но това продължава да е хипотеза, която подлежи на доказване. ЦНС инсулинова регулация на хепаталната продукция на глюкоза Интересът към ролята на инсулиновите сигнални механизми в ЦНС при регулиране на плазмената концентрация на кръвна глюкоза нарастна след като наскоро бе установено, че чернодробната продукция на глюкоза намалява съществено след инжектирането на инсулин или инсулинов миметик в третия мозъчен вентрикул. Tози ефект е независим от промените в серумните нива на инсулина или другите глюкорегулаторни хормони и се определя от трансдукцията в невроните чрез инсулин рецепторния субстрат (IRS)-фосфатидилинозитол-3-ОН киназен (PI3K) метаболитен път. В подкрепа на това е фактът, че за нормалната продукция на глюкоза от черния дроб се изисква функциониране на инсулиновите сигнални механизми в хипоталамуса. Инсулин-специфични антитела или олигонуклеотиди, насочени срещу инсулиновите рецептори, инжектирани в третия мозъчен вентрикул, намаляват хепаталната чувствителност към периферния инсулин и повишават продукцията на глюкоза, което предполага, че инсулиновото действие в ЦНС се явява физиологична детерминанта на глюкозния метаболизъм в черния дроб. Еферентната част на регулаторния механизъм все още не е изяснена, но се предполага, че включва инервацията на черния дроб от вегетативната нервна система. Все още не е установено дали дефектите в инсулиновите сигнални механизми на централно ниво са отговорни за периферната инсулинова резистентност и нарушения глюкозен толеранс при затлъстяване и диабет. Трансдукция на инсулиновите сигнални механизми в ЦНС Връзката между активирането на инсулиновите рецептори в периферията и трансдукцията на инсулиновите сигнални механизми се осъществява чрез адапторните молекули на IRS семейството. IRS-1 е първият идентифициран представител, който играе важна роля в трансдукцията на инсулиновите сигнални механизми в периферните тъкани, но мястото му в инсулиновото действие в ЦНС все още е неясно. Въпреки че е разпространен почти навсякъде в ЦНС, концентрацията му в ядрата на вентралния хипоталамус, където са разположени инсулиновите рецептори, е незначителна. В модели на мишки, които не експресират IRS-1, не се откриват нарушения в енергийната хомеостаза. IRS-2 се открива във високи концентрации в nucleus arcuatus. Много вероятно е IRS-2 да е ангажиран в инсулиновите механизми на регулация на енергийния баланс. Установено е, че въвеждането на инсулин индуцира фосфорилирането на тирозина в IRS-2, с последващо синтезиране на фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат, сигнална молекула, отделяна от PI3K метаболитния път. Тази молекула свързва IRS протеините с ефекторните молекули. Експериментални модели на мишки, които не експресират IRS-2, особено в зоната на хипоталамуса, консумират големи количества храна, натрупват телесна маса и имат тежки нарушения в репродуктивните функции. Основна функция на IRS протеините в периферията е да осъществява връзката между активирането на инсулиновите рецептори и сигналните механизми. Тази връзка се реализира посредством PI3K метаболитния път. В невроните PI3K представлява ключов медиатор на инсулиновото действие. PI3K метаболитният път в хипоталамуса се активира 15 минути след въвеждането на инсулин. Интрацеребровентрикуларната инфузия (ICV) на инсулин води до фосфорилиране на Akt (протеикиназа В) в хипоталамуса, основен медиатор в еферентната част на PI3K сигналния механизъм. Апетитопотискащият ефект на инсулина се блокира при въвеждането на двата PI3K инхибитора - wortmannin и LY294002, в третия мозъчен вентрикул. Инфузията на LY294002 предизвиква инсулинова резистентност в черния дроб, ефект, сходен с този при локална блокада на инсулиновите рецептори. Ролята на PI3K метаболитния път се подкрепя от резултатите от проучване, при което експозицията на ниски температури провокира състояние на хиперфагия. Ниските температури инхибират апетитопотискащото действие на ICV инсулинова инфузия, ефект, който не се наблюдава при животни, отглеждани при нормална температура на средата. Установява се, че ниските температури намаляват фосфорилирането на инсулиновите рецептори и Akt (протеинкиназа В) в екстракти от хипоталамус, независимо от базално повишената активност на Akt-фосфорилиране и базалната хиперфагия. Връзка между лептина и инсулина Както вече беше споменато, инсулинът и лептинът инхибират NPY/AgRP невроните в nucleus arcuatus, но стимулират POMC/CART клетките. Двата хормона потискат анаболните и активират катаболните неврорегулаторни механизми. Данните от няколко проучвания показват, че ICV въвеждане на инсулин блокира способността на streptozotocin-индуцирания диабет да повишава експресията на NPY mRNA в nucleus arcuatus. Обратно, инжектирането на инсулин в мозъчната тъкан стимулира експресията на POMC mRNA в хипоталамуса. Прилагането на меланокортинрецепторния антагонист SHU-9119 блокира апетитопотискащия ефект на ICV инсулин. Намаленият прием на храна, индуциран от действието на инсулина, може отчасти да се обясни с намалената активност на NPY/AgRP сигналните механизми при повишена активност на меланокортиновите механизми. Субоптимални дози лептин и инсулин, приложени в комбинация, имат изразен адитивен ефект, което предполага участието на допълнителни механизми, като активиране на PI3K и РОМС невроните. Това твърдение се оказва отчасти вярно, тъй като действието на лептина върху енергийния баланс изисква участието на сигнални механизми с ангажиране на JAK-STAT системата (Janus kinase-signal transducers and activators of transcription, Janus киназа-сигналните трансдюсери и активатори на транскрипцията), предимно на JAK-2 и STAT-3. В експериментални модели на мишки, генът за лептиновия рецептор е заменен с мутантен, който не може да активира STAT-3. При хомозиготите за мутантния алел е наблюдвана хиперфагия и затлъстяване, без развитие на клинично изявен диабет и прояви на инфертилитет, за разлика от ab/ab мишките, при които е нарушен лептиновия сигнален механизъм. Сигналният път с участието на STAT-3 е от съществена необходимост за някои от ефектите на лептина в ЦНС (контрол върху приема на храна и телесната маса), но не за всички (глюкозния метаболизъм и репродуктивните способности). Обратно, до момента не е установено, че JAK-STAT е ключов медиатор, необходим за действието на инсулина в нервните клетки. Увеличават се доказателствата, че връзката между лептина и инсулина се осъщестява и на ниво сигнални механизми, например JAK-STAT сигналния път. В черния дроб на плъхове, инсулинът активира JAK-2 и допълнително увеличава лептин-индуцираната стимулация на STAT-3, ако двата хормона се приемат едновременно. Взаимното влияние между лептина и инсулина може да се реализира и на молекулярно ниво. Например, сигналните механизми, използващи рецепторите на лептина и на инсулина, изискват ензима тирозин-фосфатаза-1В. Дефицитът му е свързан с повишена чувствителност към двата хормона при засегнатите мишки, които са слаби и не могат да наддават на тегло. Друга молекула, която участва в трансдукцията на лептиновите сигнални механизми е SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3). Свързването на лептина към неговия рецептор (посредством стимулиране на JAK-STAT) води до отделяне на SOCS3 в nucleus arcuatus. SOCS3 инактивира както лептиновия рецептор, така и JAK-2, като по този начин възпрепятства стимулирането на STAT-3. Този механизъм се използва и от инсулина. SOCS3 може да индуцира клетъчна резистентност към инсулина чрез модифициране на инсулиновия рецептор и IRS протеините, като така нарушава инсулиновите сигнални механизми, използващи PI3K метаболитния път. Дефицитът на SOCS3 е свързан със загуба на тегло поради повишено лептин-индуцирано STAT-3 фосфорилиране и активиране на POМС невроните. Мишките, които не експресират SOCS3, имат увеличена чувствителност към инсулина и не наддават на тегло, независимо от приема на богата на мазнини храна. Лептин-индуцираната SOCS3 експресия потиска хипоталамичните сигнални механизми с участието на STAT-3 и IRS-PI3K метаболитните пътища. Нещо повече, доказано е, че инсулинът активира SOCS3 експресията в клетъчни системи чрез стимулиране на Janus-киназата и на STAT-5В, въпреки че не е известно дали хормонът индуцира SOCS3 in vivo. Индукцията на SOCS3 се явява потенциален медиатор в хипоталамичната резистентност към инсулина и лептина. Тя може да допринесе за изясняване на патогенезата на някои често срещани форми на затлъстяване. Инсулин, лептин и контрол на йонните канали на нервните клетки В хипоталамуса действието на инсулина е свързано с регулация на АТФ-чувствителните К-канали (K ATP канали) в невроните. Подобно на панкреасните бета-клетки, тези канали се инактивират (затварят) при нарастване на вътреклетъчната концентрация на АТФ. Затварянето на К-канали води до повишаване на калиевите нива вътре в клетката с последваща деполяризация на клетъчната мембрана. Инсулинът активира K ATP канали в глюкозо-чувствителните неврони, хиперполяризира мембраната и увеличава К-проводимост. Този ефект се антагонизира от PI3K инхибиторите - LY249002 и wortmannin. Лептинът, подобно на инсулина, активира K ATP канали в глюкозо-чувствителните неврони, като неговото действие също се блокира от PI3K инхибиторите. Тази субпопулация от нервни клетки в модели на fa/fa плъхове, при които се развива затлъстяване поради мутация в лептиновия рецептор, са резистентни към лептина и инсулина. Вродената периферна резистентност към лептина се съчетава и с хипоталамична резистентност към двата хормона. Тези данни се подкрепят от факта, че ICV инжектиране на инсулин във fa/fa плъхове не потиска нито апетита, нито NPY-генната експресия. Усвояване на глюкозата в ЦНС под действие на инсулина Усвояването на глюкоза в мозъчната тъкан е независимо от действието на инсулина и не се повлиява от неговото прилагане както при животни, така и при хора. От друга страна, инсулин-чувствителният транспортер на глюкоза, GLUT-4, се експресира в определени части на ЦНС. Най-висока концентрация се открива в малкия мозък, bulbus olfactorius и хипокампа, а най-ниска – в латералната част на хипоталамуса, nucleus arcuatus, globus pallidus. До момента не е доказано, че транспортът на глюкоза в невроните в хипоталамуса е инсулинозависим, поради което участието на GLUT-4 в сигналните механизми, ангажирани в регулацията на приема на храна и телесната маса все още остава под въпрос. Наскоро в ЦНС бе открит друг глюкозен транспортер, GLUT-8, локализиран предимно в кортекса, хипокампа и хипоталамуса. В хипокампа GLUT-8 се синтезира основно в нервните клетки, като при базални условия се разполага в клетъчните органели, докато въвеждането на глюкоза в периферията води до преразпределение на GLUT-8 към мембраната. При животни, при които в експериментални условия е индуциран диабет от streptozotocin, не се наблюдава посоченото преразпределение на GLUT-8 в клетката. Тези данни предполагат, че инсулинът, но не и глюкозата служи като стимул за транслокацията на GLUT-8 в хипокампа на плъховете. Счита се, че глюкозата се освобождава от олигозахаридите в процеса на глюкозилиране, протичащ в ендоплазмения ретикулум, като GLUT-8 транспортира глюкозата от ретикулума към цитоплазмата. Глюкокиназата, която служи като сензор за глюкозата в бета-клетките, се открива и в ЦНС. В nucleus arcuatus, над 75% от NPY-позитивните неврони експресират глюкокиназа. Инфузията на глюкоза в областта на каротидните артерии стимулира експресията на C-fos гена в хипоталамуса, която съответства на експресията на глюкокиназа. Преобладаващата част от невроните, които експресират глюкокиназа, коекспресират K ATP канали и GLUT-4. Необходими са допълнителни изследвания, които да изяснят прецизно тези механизми и начина, по който те участват в контрола на приема на храна и хомеостазата на енергия в организма. В отговор на приема на храна от невросекреторните клетки в ЦНС се освобождават един или няколко INS лиганди. Активирането на инсулин рецепторния хомолог, DAF-2, в ЦНС стимулира интарцелуларните сигнални механизми посредством PI3K-хомолога AGE-1 (advanced glycation end product, крайни продукти на ускореното гликиране). Крайният ефект на тази каксада от събития е инактивиране (чрез фосфорилиране) на транкрипционния фактор DAF-16, което позволява нормални растеж, развитие, репродуктивни процеси и натрупване на мастна тъкан. Каскадата може да бъде прекъсната от неадекватен прием на храна, което води до намалена активност на инсулиновите сигнални механизми и активиране на DAF-16, с навлизане в „dauer“ фаза на развитие. Такива животни се характеризират с нарушения в растежа и размножаването, но имат по-голяма продължителност на живот. Мутации, свързани с инактивиране на DAF-2 или AGE-1, също провокират „dauer“ фаза. Инсулин и контрол на продължителността на живота и репродуктивните функции при бозайниците Инсулиновите сигнални механизми в ЦНС при бозайниците имат много сходни молекулярни, биохимични и физиологични характеристики с тези при безгръбначните. Например, нискокалоричната диета при бозайниците е свързана с намалена секреция на инсулин, лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон, както и с по-голяма продължителност на живот. Намаленият енергиен внос също води до редуциране на мастната тъкан и ниски плазмени концентрации на лептин и инсулин. Инсулинът се явява основен регулатор на синтеза и освобождаването на лептин от адипоцитите. В модели на мишки, по-голяма продължителност на живот се наблюдава при тези животни, които имат по-малко количество мастна тъкан, консумират по-големи количества храна и са с повишени нива на лептина (но не и на инсулина), в сравнение с контролите. Много вероятно е именно ниската концентрация на инсулин да играе ключова роля при определяне на продължителността на живота, както е при безгръбначните. Нискокалоричната диета води до забавяне на пубертетното развитие. При жени, които упражняват активен спорт и имат редуцирани мастни депа, се наблюдават ниски серумни нива на лептина, инсулина и гонадотропните хормони. Те имат късен пубертет, нарушения в менструалния цикъл и намалени репродуктивни функции. Наскоро бе установено, че заместителната терапия с лептин по време на краткотрайно гладуване при мъже е достатъчна, за да възстанови тестостерона и нормалния ритъм на секреция на гонадотропини. Това предполага, че лептинът е ключов фактор при определяне на последствията върху репродуктивните възможности при недостатъчност на мастните депа. Все още не е изяснено до каква степен нарушените инсулинови сигнални мехнизми допринасят за увреждане на репродуктивните функции при редуцирани енергийни запаси. Мишки, които не експресират рецептора за инсулин в ЦНС, натрупват абнормно количество мастна тъкан и имат нарушени възможности за репродукция поради ниски нива на лутеинизиращия и фоликулостимулиращия хормон. Прекомерно натрупване на тегло, поради недостатъчност на инсулиновите сигнални механизми в ЦНС, е наблюдавано и след селективно отстраняване на инсулиновите рецептори от хипоталамуса на плъхове. Лептин-дефицитни ob/ob и лептин-резистентни ab/ab мишки се характеризират и с хипогонадотропен хипогонадизъм, което предполага че дефицитът на лептин или на инсулин в ЦНС е достатъчен, за да наруши репродуктивния процес. Тези данни показват, че както способността на организма да складира масти, така и регулацията на репродуктивната ос зависи от сигналите, носещи информация до ЦНС за запълване на мастните депа. При деца, при които има дефицит на лептин, също се наблюдава хипогонадотропен хипогонадизъм. Състоянието на тези пациенти се повлиява благоприятно от заместителната терапия с лептин. От друга страна, прецизният генетичен анализ на инсулиновата сигнална система при Drosophila и C. elegans може да позволи идентифицирането на нови метаболитни продукти, както и нови цели за бъдещи терапевтични интервенции при диабет, затлъстяване, репродуктивни нарушения и продължителност на живот. Инсулиновата резистентност в периферията е честа, затова е логично подобна резистентност да се развива и в мозъчната тъкан. Ако това е така, то хипоталамусът и хипофизата би трябвало да адаптират физиологичните процеси чрез увеличаване на запасите от енергия и потискане на репродуктивните функции. Същевременно, намаленото действие на инсулина в ЦНС, поради нарушена трансдукция на сигналните механизми, би могло да доведе до наддаване на тегло и репродуктивни нарушения при синдромите на инсулинова резистентност, какъвто е поликистозният овариален синдром (синдромът на поликистозните яйчници). В тази насока, особен интерес представлява фактът, че еферентните пътища, ангажирани в контрола на репродукцията и продължителността на живот, са независими един от друг. Този извод се основава на наблюденията върху възрастни C. elegans, при които е инактивиран DAF-2. При тези безгръбначни, независимо от блокирането на инсулиноподобните сигнални механизми, продължителността на живот е по-голяма. Мишки, на които са отстранени инсулиновите рецептори в мастната тъкан, не консумират по-голямо количество храна, подкожната им мастна тъкан е редуцирана с 25%, лептинът е повишен, серумната концентрация на инсулин е относително ниска. Тези животни имат запазени репродуктивни функции и по-голяма продължителност на живот. Връзка между диабет тип 2 и затлъстяването Основният механизъм, свързващ затлъстяването и диабет тип 2, е индуцирането на периферна инсулинова резистентност от натрупването на ексцесивна мастна тъкан, с последваща хиперфункция на бета-клетките в панкреаса. Когато секреторните възможности не могат да посрещнат непрекъснато нарастващите нужди, се развива хипергликемия. Механизмът сам по себе си не може да обясни връзката между двете заболявания, която най-вероятно се дължи на общ дефект в патогенезата. Този подлежащ генетичен дефект/дефекти, провокиран от външни стимули, предразполага към положителен енергиен баланс и наддаване на тегло, а с прогресиране на патологичния процес, към нарушен глюкозен толеранс и диабет. Нарушеният глюкозен толеранс се задълбочава от периферната инсулинова резистентност, индуцирана от затлъстяването, докато натрупването на по-голямо количество телесна маса още повече влошава глюкозната хомеостаза. Затлъстяването (увеличена мастна тъкан) и диабета (повишена плазмена концентрация на глюкоза) са свързани от общата си зависимост от действието на инсулина и секрецията му в периферните тъкани и мозъка. Както регулацията на телесната маса, така и глюкозната хомеостаза използват някои общи вътреклетъчни сигнални механизми. От това следва, че и двата процеса ще бъдат нарушени, ако инсулиновите сигнални механизми в тъканите бъдат засегнати. Според дефиницията на диабет тип 2, действието на инсулина в периферните тъкани е нарушено, поради дефекти в секрецията на инсулина и/или намалена чувствителност на клетките към хормона. Много вероятно е при пациентите с диабет тип 2, ефектите на инсулина в ЦНС също да бъдат редуцирани. Ако това настъпи в началото на заболяването, то наддаването на тегло ще бъде очаквана клинична изява. Дефекти в инсулиновата секреция, редуциран транспорт на инсулин през кръвно-мозъчната бариера, намалена чувствителност на нервните клетки към инсулин – всеки един от тези механизми може да се посочи като обяснение за нарушеното действие на инсулина в ЦНС. Поради техните припокриващи се роли в процесите на хранене и размножаване, зоните в ЦНС и механизмите на трансдукция, използвани от инсулина, се ползват и от лептина. Въз основа на тези разсъждения, дефекти в секрецията на инсулина също могат да бъдат началното събитие (поне в част от случаите), тъй като се очаква, че те предразполагат към натрупването на тегло. Тъй като нарушените сигнални механизми в периферните тъкани увеличават чернодробната продукция на глюкоза и намаляват усвояването й, то подобно наддаване на тегло се съпътства от хипергликемия, чиято степен се определя от тежестта на секреторния дефект и компенсаторните възможности на бета-клетките. При оценяването на тази хипотеза могат да се посочат няколко примера. Пациенти с МODY2 (maturity-onset diabetes of the young type 2) се характеризират с дискретен дефект в инсулиновата секреция поради мутация в кодиращия регион на гена на глюкокиназата. При тези болни, нарушението в секрецията на инсулина допринася в незначителна степен за затлъстяване, защото стойностите на инсулина остават близки до нормалните дори когато нивата на кръвната глюкоза нарастват. Но, ако изискванията към бета-клетките се повишат – поради фактори на средата (консумация на храна богата на мазнини) или когато те са комбинирани с генетична предразположеност към затлъстяване – тогава инсулиновата секреция също трябва да се увеличи, за да компенсира свързаната инсулинова резистентност. При подобни условия, дефектът в инсулиновата секреция може да стане клинично значим. Последиците са хиперфагия и наддаване на тегло, което води до нарастване на инсулиновата резистентност. И докато в началото тези промени могат да помогнат за нормализирането на плазмените инсулинови нива и да ограничат по-нататъшното натрупване на тегло, то когато компенсаторните възможности на бета-клетките се изчерпят, ще се стигне до хипергликемия. Teзи разсъждения хвърлят светлина върху последствията от нарушените сигнални механизми на инсулина в ЦНС и периферията, които подкрепят връзката между диабета и затлъстяването. Наскоро проведени изследвания доказват, че редуцираните сигнални механизми на инсулина в хипоталамуса предизвикват инсулинова резистентност в черния дроб. Ако функцията на бета-клетките е съхранена, то секрецията на по-голямо количество инсулин може да преодолее периферната инсулинова резистентност, което ще възпрепятства развитието на хипергликемия и затлъстяване. Всяко нарушение в компенсаторните възможности на бета-клетките ще доведе до появата на хипергликемия (след като секрецията на инсулин стане по-ниска от необходимата, за да потисне чернодробното производство на глюкоза и да поддържа нормални глюкозни нива). Тенденцията към затлъстяване отново ще се увеличи. Теоретично, този порочен кръг може да прогресира до пълно изтощение на бета-клетките, когато развитието на глюкозурия и липолиза ще предотврати по-нататъшното наддаване на тегло. Тоест, независимо дали първичният дефект е в секрецията или в трансдукцията на сигналните инсулинови механизми (в мозъка или периферно), хиперфагията и затлъстяването ще нарастват, и свързаната с тях инсулинова резистентност ще води до развитието на хипергликемия (ако компенсаторните възможности на бета клетките са намалени). Съвсем логично е наблюдаваната пандемия от затлъстяване през последните 10-15 години да се съпътства от нарастваща честота на диабет тип 2. Проучване върху японската общност в Сиатъл, запазила своята генетична идентичност чрез близкородствени бракове, позволи да се идентифицират рисковите фактори за диабет тип 2, както и за сърдечносъдовите заболявания. Сред тях е полиморфизмът в промотора на глюкокиназния ген (срещан с честота 25%), който е свързан с 30% намаление в ранния отговор на инсулина към глюкозата и със значително увеличен риск за нарушен глюкозен толеранс. Значението на този -30 G/A полиморфизъм беше наскоро потвърдено и при представителите на европеидната раса. В проучването на Fujimoto и сътр, представители на японската общност в Америка, развили диабет тип 2 (прогресори) са били сравнени с контроли (непрогресори). Прогресорите са били разделени на две групи, в зависимост от времето на клиничната изява на диабета – след 2.5 или след 5 години. В началото на клиничното изследване, всички прогресори са имали нарушения в ранната инсулинова секреция, за разлика от контролите. Абдоминално затлъстяване обаче е било наблюдавано само при тези прогресори, които са развили диабет в рамките на 2.5-годишен период. При прогресорите от втората група (с диагностициран диабет на петата година от проучването), затлъстяването се е развило впоследствие. В заключение, тази популация се характеризира с генетично детерминиран риск за нарушена секреция на инсулин (впоследствие прогресираща до диабет тип 2), която е изявена клинично пет години преди да се развие абдоминално затлъстяване (като признак за инсулинова резистентност). Високата честота, с която се среща глюкокиназния полиморфизъм, предполага унаследяване на незначителен дефект в инсулиновата секреция без клинична проява до момента, в който започва натрупване на ексцесивна телесна маса. Счита се, че с възрастта индивидите започват да консумират богата на мазнини храна, като последиците са затлъстяване и нарушен глюкозен толеранс. Богатата на мазнини храна може да доведе до намаляване на действието на инсулина на централно ниво и да провокира хиперфагия. Много вероятно е обаче самият дефект в секрецията на инсулин също да провокира приема на по-голямо количество храна, което улеснява абдоминалното затлъстяване с последващо развитие на инсулинова резистентност. В тези случаи наднорменото количество мастна тъкан може да се интерпретира като компенсаторна реакция в резултат на генетичния дефект в инсулиновата секреция. Прогресирането от нарушен глюкозен толеранс към клинично изявен диабет е свързано с постепенно влошаване на бета-клетъчната функция, което може да се дължи на токсични фактори като хипергликемия, хиперлипидемия, натрупване на амилоид в бета-клетките с последващото им пълно разрушаване, независимо от прилаганата терапия. Тези резултати са в подкрепа на модел, при който функционалната връзка между диабета и затлъстяването се основава на нарушения в бета-клетките, които предразполагат както към наддаване на тегло, така и към хипергликемия. Увреждането на бета-клетките се задълбочава от фактори на средата или генетична предиспозиция, които улесняват затлъстяването и допълнително увеличават инсулиновите нужди (съответно изискванията към бета-клетките). Тези генетични дефекти са често срещани, обикновено са дискретни, но когато се провокират от фактори на средата, могат да доведат до клинична изява (да отключат появата на затлъстяване). Освен генетични дефекти в секрецията на инсулина, описаният модел може да е резултат от генетично унаследена предразположеност към инсулинова резистентност. Независимо от мястото на дефекта, индивидите с нарушения във функцията на бета-клетките, имат склонност към натрупване на наднормена телесна маса и са изложени на риск да развият синдрома диабет-затлъстяване (диаобезитет). Терапевтичните възможности, насочени към преодоляване на инсулиновата резистентност или нарушенията в инсулиновата секреция, би трябвало да забавят прогресирането на хипергликемията. Опитът с тиазолидиндионовия клас инсулинови сенситайзери, които редуцират хипергликемията и хиперинсулинемията, демонстрира ключовия проблем – висока честота на нежеланото наддаване на тегло. Тази странична реакция може да се дължи на способността на медикаментите от класа да диференцират преадипоцитите в зрели клетки, като така улесняват натрупването на масти. Възможно е инсулин- и лептин-понижаващите ефекти на тиазолидиндионите да агравира затлъстяването посредством редуциране на сигналните механизми, постъпващи от адипозната тъкан в хипоталамуса. Д-р Кремена ДИМИТРОВА Използван източник: 1.Porte D., Baskin D., Schwartz M. Insulin signaling in the central nervous system. A critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to Humans. Diabetes 2005; 54 (5): 1264-1276 http://diabetes.diabetesjournals.org