Коремното затлъстяване е сърдечносъдов рисков фактор



01/09/2006
Затлъстяването, особено интраабдоминалното (висцералното) натрупване на мастна тъкан, е водеща причина за сърдечносъдови заболявания (ССЗ), инсулинова резистентност, диабет тип 2, дислипидемия, възпаление и тромбоза. Ценен показател за степента на висцералното затлъстяване и свързаните с него кардиометаболитни нарушения е обиколката на талията. Проинфламаторните адипокини играят причинна роля за развитието и патогенезата на инсулиновата резистентност, диабет тип 2 и ССЗ. В допълнение на установената терапия с антиобезни лекарства като orlistat и sibutramine, бе одобрено и ново средство – rimonabant, което инхибира канабиноидните рецептори (CВ1), в резултат на което намалява апетита и редуцира предимно висцералната адипозна тъкан. Според определението на IDF, въведено през 2005 година (Международна диабетна федерация, www.idf.org), метаболитен синдром означава коремно затлъстяване (европеидна раса – мъже с обиколка на талията 94 cm и жени 80 cm) и наличието на още два критерия: - Повишени нива на триглицериди 1.7 mmol/l (150 mg/dl) или прилагане на специфично лечение поради това липидно нарушение - Намален HDL-холестерол <1.03 mmol/l (<40 mg/dl) при мъже или <1.29 mmol/l (<50 mg/dl) при жени или прилагане на специфично лечение поради това липидно нарушение - Повишено артериално налягане, систолно АН 130 mmHg или диастолно АН85 mmHg, или прилагане на лечение за установена преди това хипертония - Повишена кръвна глюкоза на гладно 5.6 mmol/l (100 mg/dl) или диагностициран преди това диабет тип 2 Обиколката на талията е по-точен показател за общата коремна мастна тъкан, отколкото е индексът на телесна маса (BMI). Установена е също така силна положителна корелация между обиколката на талията и общата смъртност при хора на средна възраст. Хората с висцерално затлъстяване имат по-висок риск за ССЗ от тези, при които адипозната тъкан се натрупва в глутеофеморалната област. С други думи – отлагането на мастна тъкан в различните области на тялото играе разностепенна роля за развитието на инсулинова резистентност и ССЗ. Проучването INTERHEART свърза девет рискови фактора: тютюнопушене (настоящи или бивши пушачи), анамнеза за диабет или хипертония, коремно затлъстяване, психосоциален стрес, нередовен прием на плодове и зеленчуци, пълно въздържание от алкохол, липса на редовна физическа активност и повишени нива на плазмени липиди с по-висок риск за първи епизод на миокарден инфаркт. Тези девет фактора определят 90.4% от популационния атрибутивен риск (PAR) за остър миокарден инфаркт. След изключване на влиянието на възрастта, пола и географския регион, дислипидемията води до най-висок PAR при мъжете (49.5%) и жените (47.1%). Коремното затлъстяване определя 19.7% от риска (мъже) и 18.7% (жени), като повишава почти равностойно с хипертонията опасността за остър коронарен инцидент, особено при мъжете – съответно 2.24 и 2.32 пъти. По какъв начин коремното затлъстяване може да води до развитието на ССЗ? Основната роля на адипоцитите е да складират и освобождават енергия, но редица секретирани от тях вещества (адипокини) имат регулаторна роля в метаболизма и упражняват съдови ефекти. Проинфламаторните адипокини участват в развитието на инсулинова резистентност и ендотелна дисфункция. Затлъстяването се свързва с хронично нискостепенно възпаление, което е медиирано посредством IL-6 и TNF-alfa, а това възпаление се намесва в процеса на атеросклероза. Допълнително, IL-6 бе свързан с повишена хепатална секреция на триглицериди, която от своя страна може да води до инсулинова резистентност. Загубата на интраабдоминална мастна тъкан е важна терапевтична цел, тъй като може директно да намали кардиометаболитния рисков профил при хората с коремно затлъстяване. Стратегии за намаляване на коремното затлъстяване Интервенциите с физическа активност и диета намаляват общата мастна тъкан и абдоминалната адипозност и поради това водят до благоприятни промени в рисковите фактори за ССЗ и диабет тип 2. Промените в начина на живот и спазването на диетичен режим водят до редукция на наднорменото тегло, но често тези мерки са недостатъчни, за да се постигне клинично значима загуба на тегло, което налага включването и на фармакологична терапия. Orlistat и sibutramine са установени и ефективни антиобезни медикаменти. Rimonabant е селективен инхибитор на СВ1 рецептора, поради което има анорексигенен и антилипогенен ефект. Orlistat Orlistat е инхибитор на стомашночревната липаза, който намалява абсорбцията на около 30% от хранителните мазнини. Неусвоеното количество преминава през червата и се изхвърля от организма чрез фецеса. В повечето от проучванията, медикаментът постига умерена загуба на тегло (<5 kg за една година), като поддържането на постигнатата редукция се запазва трайно за 2-4 години. Sibutramine Sibutramine е инхибитор на обратното поемане на серотонина и норадреналина. Проучването STORM, обхванало 605 обезни пациенти на диета с дефицит от 600 kcal/ден, показа, че 43% от групата на sibutramine са успели да поддържат най-малко 80% от постигната загуба на тегло за период от две години спрямо 16% от получавалите плацебо (p<0.001). Приложението на сибутрамин е било свързано също така и с подобряване на редица кардиометаболитни рискови фактори. В мета-анализ на резултатите от проучвания: оrlistat, прилаган в доза 120 mg три пъти дневно за период от 4-6 месеца, бе свързан с допълнителна загуба на 2.59 kg тегло в сравнение с плацебо (в 12 изследвания) и на 2.89 kg (2.27-3.51) за 10-12 месеца (в 22 изследвания) sibutramine, прилаган в доза 10-20 mg/ден за период от 4-6 месеца, бе свързан с допълнителна загуба на 3.4-6.0 kg тегло в сравнение с плацебо (в 12 изследвания) и на 4.45 kg (3.62-5.29) за 10-12 месеца (в 5 изследвания) Над 40% от пациентите със затлъстяване загубват 10% от теглото си при прилагането на sibutramine и над 25% при лечение с orlistat в сравнение с около 15% от контролите на плацебо. Приложението на sibutramine или на orlistat води до загуба на тегло 5% при около 20-30% повече пациенти в сравнение с плацебо. Мета-анализ на данните от проучвания за фармакотерапия на затлъстяването при пациенти с диабет тип 2 показа, че за 6-12 месеца orlistat води до загуба на тегло в размер на около 2.6 kg, а sibutramine – на около 4.6 kg. Постигнатата от orlistat редукция на теглото е свързана с намаление на HbA1c с 0.4%, а при sibutramine – с 0.7%. Нови терапевтични средства Със загуба на тегло при пациенти с диабет се свързват и някои нови антидиабетни средства като синтетичния аналог на човешкия хормон амилин – pramlintide* и аналозите на глюкагон-подобния пептид (GLP)-1 – exenatide (синтетичен exendin-4, инкретинов миметик)**. Pramlintide се използва заедно с инсулинова терапия и при двата типа диабет за подобряване на постпрандиалния гликемичен контрол чрез намаляване на секрецията на глюкагон и забавяне на изпразването на стомаха. Усилва чувството за засищане и се свързва със загуба на 1-2 kg. Води до номаляване на инсулиновите нужди, поради което подобряването на гликемичния контрол, особено при интензивно инсулиново лечение, не е свързано с обичайното наддаване на тегло. Повишава риска за тежка хипогликемия, най-вече при пациенти с диабет тип 1. Еxenatide (синтетичен exendin-4) е одобрен да се прилага в комбинация с метформин и/или сулфонилурейни препарати (СУП) при пациенти с диабет тип 2 и субоптимален гликемичен контрол за намаляване на постпрандиалните концентрации на кръвната глюкоза, подобряване на нивото на HbA1c и умерена редукция на теглото. Свързва се със загуба на средно около 2 kg тегло за 6-12 месеца приложение на 5-10 mcg двукратно дневно при пациенти с диабет тип 2 в допълнение на терапията с метформин и/или СУП. Основните нежелани лекарствени реакции са: гадене (43.5%), хипогликемия (19.6%), диария (12.8%) и повръщане (12.8%). Инкретиновият миметик има ефектите на естествения чревен инкретин - GLP-1, а именно: стимулира глюкозо-зависимата инсулинова секреция, възстановява първата фаза на инсулиновия отговор, инхибира секрецията на глюкагон и чернодробната продукция на глюкоза, забавя изпразването на стомаха и намалява приема на храна. За разлика от естествения GLP-1, който има време на полуживот 2 минути, еxenatide е с удължена активност. Особен интерес за лечение на интраабдоминалното затлъстяване представлява ендоканабиноидната система (ECS), тъй като тя участва в регулацията на енергийния баланс, както и в метаболизма на глюкозата и липидите. Повишената активност на ECS стимулира липогенезата (в адипозната тъкан), апетита (в хипоталамуса) и мотивацията за хранене (n. accumbens). ECS се състои от два типа канабиноидни рецептори – CВ1 и CВ2 и техните едногенни лиганди (anandamide и 2-arachidonoyl-glycerol). Тези две молекули се освобождават от мембраните на различни клетъчни типове, особено от невроните, и действат като автокринни и паракринни средства. Свръхстимулацията на ECS, централно и периферно, води до повишени нива на ендогенните лиганди и до регулация нагоре на адипоцитните CВ1 рецептори. Това от своя страна може да наруши обратните механизми, участващи в приема на храна, акумулиране на мастна тъкан и хранителна хомеостаза. Rimonabant Rimonabant*** e първият перорален селективен антагонист на CВ1 рецептора. Еспериментални проучвания при мишки – модели на хранително затлъстяване доказаха хипофагичното действие на rimonabant, както и ролята на ECS като важен регулатор на енергийната хомеостаза. Приложението на rimonabant (10 mg/kg) еднократно дневно за период от 10 седмици бе свързано с трайно понижаване на теглото (p<0.001), както и редукция на серумните нива на лептин, инсулин и глюкоза (p<0.001). 50-58% от пациентите, получавали лечение с rimonabant, постигат загуба на тегло 5% и 27-32% - на 10% в сравнение съответно с 19% и със 7% от контролите на плацебо. Повечето от понижаващите теглото и обиколката на талията ефекти на този медикамент се постигат за 36 седмици и се поддържат трайно за период от две години. Данните от RIO Europe, едногодишно фаза III клинично проучване, обхванало 1507 пациенти с BMI 30 kg/m2 или BMI 27 kg/m2 с дислипидемия или хипертония, или комбинация от двете, показаха, че rimonabant (20 mg/ден) води до загуба на приблизително 6-7 kg и до намаляване на обиколката на талията с около 6 cm (p<0.001 спрямо плацебо). Постигнатата редукция на тегло съвпада с наблюдаваните при прилагането на orlistat или на sibutramine резултати за сходни терапевтични периоди. Значимо подобрение е наблюдавано също така в нивата на HDL-холестерола, триглицеридите и инсулиновата резистентност, оценена с хомеостазен модел (всичките p0.005). Лечението с rimonabant се свързва с допълнително повишаване на HDL-C с 8-10% и с понижаване на триглицеридите с 15-18% в сравнение с плацебо. За една година приложение той намалява делът на пациентите с метаболитен синдром (NCEP-ATPIII критерии) от 42% на 19%, докато в групата на плацебо промяната е от 39% на 31%. СВ1-антагонизмът се свързва със стимулиране на експресията на адипонектин, както и с подобряване на глюкозния метаболизъм. Неочаквано, в групата на rimonabant понижаването на артериалното налягане е по-малко от очакваното за съответната редукция на теглото. Това повдигна въпроси относно ролята на този медикамент в контрола на АН. Резултатите от фаза III клинични проучвания с rimonabant (серията RIO) показаха, че антагонистът на СВ1 може да поддържа трайно постигнатата загуба на тегло за период от две години. Основните нежелани лекарствени реакции, свързани с неговото приложение, са депресия, гадене и тревожност. Ключови послания: - Абдоминалното затлъстяване, дължащо се на прекомерното натрупване на висцерална мастна тъкан, е свързано с повишен риск за сърдечносъдово заболяване - Обиколката на талията е не само маркер за абдоминално затлъстяване, но и предиктор за сърдечносъдов и метаболитен (кардиометаболитен) риск - Обиколката на талията трябва да се измерва заедно с индекса на телесна маса при оценка на кардиометаболитните рискови фактори - Нов клас медикаменти, които блокират СВ1 рецепторите, изглежда ефективно средство за лечение на абдоминалното затлъстяване. СВ1-антагонизмът намалява хранителния внос, потиска ендоканабиноид-индуцираната липогенеза и води до обратно развитие на хранително предизвиканото затлъстяване. * pramlintide acetate (Symlin на Amylin Pharmaceuticals, www.symlin.com) бе одобрен през 2005 година от FDA да се използва при пациенти с диабет тип 1 и диабет тип 2 в допълнение на прилаганата инсулинова терапия за подобряване на гликемичния контрол. Медикаментът е предназначен за пациенти на инсулиново лечение. Свързва се с намаляване на нуждите от прандиален (болусен) инсулин, както и с по-малко наддаване на тегло в сравнение с пациентите, които са само на екзогенен инсулин. Действа синергично на инсулина, като потиска секрецията на глюкагон. Основна странична реакция е рискът за тежка хипогликемия, особено при пациенти с диабет тип 1. Предупреждението за това е заградено в черна рамка в лекарственото упътване. Прилага се инжекционно подкожно. ** exenatide (Byetta Amyllin на Pharmaceuticals и Eli Lilly, www.byetta.com/index.jsp) е рецепторен агонист на GLP-1 (GLP-1R агонист), който е устойчив на инактивацията от ензима дипептил пептидаза (DPP)-4. Медикаментът бе одобрен през 2005 година от FDA да се прилага при пациенти с диабет тип 2, при които нивото на кръвната глюкоза не е достатъчно добре контролирано с перорални антидиабетни средства (метформин и/или сулфонилурейни препарати). Прилага се инжекционно s.c. *** rimonabant (Acomplia на Sanofi-Aventis) бе одобрен през февруари от FDA и през юни от EMEA да се прилага като медикамент за лечение на затлъстяване, но не и за намаляване на никотиновата зависимост. Acomplia се очаква до края на годината в страните от Европейския съюз. От споменатите в статията антиобезни медикаменти, в България са регистрирани оrlistat (Xenical на Roche) и sibutramine (Reductil на Abbott) В етап на развитите са и нови потенциални средства за: - намаляване на апетита - антагонисти на грелина, аналози на пептид YY 3-36, антагонисти на невропептид Y, антагонисти на Agouti-свързания пептид, аналози на MSH (хормон, който стимулира производството на меланин в меланоцитите), агонисти на рецептор-4 на меланокортина, селективни агонисти на серотониновия рецептор 5HT2c - стимулиране на термогенезата – агонисти на активираните рецептори-делта на пероксизомната пролиферация (PPAR-delta), бета-3 агонисти - инхибиране на липогенезата – антагонисти на 11-beta хидроксистероид- дехидрогеназа-1 - инхибиране на интестиналната липаза – ATL-962 (показва сходна на orlistat ефективност) За допълнителна информация: Ендоканабиноидната система: нова терапевтична цел за контрол на множество сърдечносъдови рискови фактори. Доктор Д 2005, бр. 3/есен http://mbd.protos.bg Янкова Д. Новости за затлъстяването. Доктор Д 2005, бр. 4/зима http://mbd.protos.bg Павлова К. Rimonabant подобрява метаболитните параметри. MD 2006, бр. 6/юли http://mbd.protos.bg Акроними на проучвания: STORM = Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance trial RIO = Rimonabant In Obesity Използвани източници: 1. Broom I. Thinking around abdominal obesity and cardiovascular risk. Br J Diabetes Vasc Dis. 2006; 6(2):58-61 www.bjdvd.com 2. International Diabetes Federation. The IDF worldwide definition of the metabolic syndrome. Launched 14 April 2005 www.idf.org/home/index.cfm?unode=32EF2063-B966-468F928C-A5682A4E3910 3. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet 2005; 366:1059-62 www.thelancet.com 4. Reaven GM. The metabolic syndrome: requiescat in pace. Clin Chem 2005;51:931-8 5. Bailey C., Day C. Increasing choice to treat obesity. Br J Diabetes Vasc Dis. 2006; 6 (3):101 6. Day C., Bailey C. Pharmacological approaches to reduce adiposity. Br J Diabetes Vasc Dis. 2006; 6 (3): 121-125 7. Iltz J., Baker D., Setter S. Exenatide: an incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2006, 28 (5): 652-665