Фармакологично индуцираното намаление на теглото подобрява сърдечносъдовия риск?



01/09/2006
„Дългосрочното поддържане на намаленото тегло е трудно, но очевидно е реалистичната цел на контрола на теглото. Фармакотерапията може да играе важна роля за подпомагане на пациентите да поддържат намалено тегло и да постигат смислено понижение на сърдечносъдовите рискови фактори,“ е тезата на д-р Ник Файнър, клиничен директор на Wellcome Trust Clinical Research Facility в болница Аденбрук, Кембридж. Все по-пълното разбиране на механизмите за контрол на теглото от организма доведе до появата на нови потенциални цели на фармакотерапията. Мастните клетки действат като ендокринен орган и изпращат до мозъка сигнали за състоянието на енергийните запаси на организма. В мозъка, орексигенни пътища водят до стимулиране на желание за хранене, докато аноректни пътища го инхибират. В допълнение, краткосрочните сигнали от гастроинтестиналния тракт участват в инициирането и прекратяването на желанието за хранене. Всички тези разнообразни сигнали водят до определен тип поведение на хранене, растеж, възпроизводство и позициониране на енергия. „Сложността на системите подсказва, че те са еволюирали по такъв начин, че да направят поддържането на теглото основна функция на организма,“ според д-р Файнър. В комбинация с промените в начина на живот „и трите лекарства, за контрол на теглото, разрешени за употреба в света, успешно индуцират и поддържат клинично сигнификантно намаление на теглото при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване,“ каза д-р Файнър. Sibutramine (Reductil) осигурява устойчиво намаление на теглото, което бе демонстрирано в клиничното проучване STORM. Пациентите първоначално приемали sibutramine (10 mg), спазвали диета и изпълнявали програма от физически упражнения. В края на 6-месечния период 77% постигнали най-малко 5% намаление на теглото и впоследствие били рандомизирани на sibutramine или плацебо при продължаващо съблюдаване на диетата и програмата от физически упражнения. След още 18 месеца 69% от пациентите в групата на sibutramine поддържали 5% намаление на теглото, 46% запазили 10% намаление, а 27% поддържали пълното намаление на теглото, постигнато в края на началната 6-месечна фаза. Индуцираното с фармакотерапия намаление на теглото също довело до положителни ефекти по отношение на сърдечносъдови и метаболитни рискови фактори, включително дислипидемия, хомеостаза на глюкозата и централно затлъстяване. Важно е, че някои от тези положителни ефекти на лекарствените продукти срещу затлъстяване изглежда не зависят от намаляването на теглото. „Ефектите, които не са зависими от теглото, са важни, ако лекуваме затлъстелите не само за редукция на теглото им, но и за намаляване на сърдечносъдовите рискови фактори,“ каза д-р Файнър. Рядко са провеждани проучвания специално за оценка на тези ефекти, тъй като те изискват на пациентите да се дава лекарство за намаляване на теглото без непременно да се индуцира намаляване на теглото, „в резултат на това по-голямата част от данните, подсказващи независим от намалението на теглото ефект, бяха генерирани от пост-хок анализи на данни от клинични изпитания.“ Резултатите от много проучвания показаха специфичен и последователен ефект на sibutramine (Reductil) върху HDL-холестерола. Според мета-анализ на липидните промени, при повечето категории пациенти се постига подчертано повишение на HDL-холестерола при прием на sibutramine, за което намалението на теглото отчасти няма заслуга. Проучването STORM показа и способността на sibutramine (Reductil) да помага на пациентите да поддържат намаленото си тегло. Въпреки ползата по отношение на HDL-холестерола, беше изразена известна загриженост за потенциала на sibutramine (Reductil) да увеличава сърдечносъдовия риск при някои пациенти чрез повишаване на артериалното им налягане и сърдечната честота. Но в повечето случаи това е на базата на данни от изследвания с вариращи дози, проведени при нормотоници, каза проф. Ария Шарма, президент по научноизследователската работа по контрола на затлъстяването в университета Макмастър в Хамилтън (Онтарио, Канада). Анализът на проведените със sibutramine (Reductil) 1 до 30 mg проучвания показа, че има незначително дозо-зависимо повишение на артериалното налягане. Според съобщения в специализираната литература, повишението на систолното артериално налягане при употребяваните в клиничната практика дози (10 и 15 mg) е било в порядъка на 1 mmHg. „В клинични изследвания, пациентите, преустановили участието си поради хипертония, са малко и няма сигнификантна разлика между плацебо и sibutramine. В дългосрочни проучвания най-сигнификантната разлика в отпаданията поради сърдечносъдови събития се наблюдаваше по отношение на тахикардията,“ каза професор Шарма. За да даде специфичен отговор на въпроса за потенциалния ефект на sibutramine (Reductil) върху артериалното налягане, е проведен пост-хок анализ на данни от 21 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани клинични проучвания, в които пациенти с наднормено тегло и затлъстяване (n=3419) с нормално и контролирано артериално налягане приемат разрешени за употреба дози (10/15mg) sibutramine (Reductil) (n=1898) или плацебо (n=1521) в продължение на най-малко 12 седмици в допълнение на нискокалорична диета. Анализът на данните по метода на Kaplan-Meier (по критерия за отпадане – sibutramine (Reductil) се спира при пациент, който при две последователни визити има повишение на артериалното налягане 10 mHg) показа, че промените в артериалното налягане при пациентите със затлъстяване, приемали sibutramine (Reductil) или плацебо, не са видимо различни. По данни от голямо германско постмаркетингово проучване-наблюдение при нормотоници, налице е леко повишение на систолното артериално налягане с 2-4 mmHg и на диастолното с 1-3 mmHg. Но сред пациентите с изходни данни за хипертония І степен се наблюдава леко понижение на артериалното налягане, което е по-изразено за диастолното АН. Сред пациентите с изходни данни за хипертония ІІ степен се наблюдава по-голямо понижение на артериалното налягане. „Това проучване с голям брой пациенти показа, че sibutramine има ефект върху артериалното налягане, но той се наблюдава само при нормотоници. Когато разгледате хипертониците, артериалното налягане всъщност се понижава при отговорилите на sibutramine с намаление на теглото,“ заяви проф. Шарма. Според него, тези наблюдения не отговарят на конвенционалното виждане за sibutramine като симпатомиметик, но показват, че sibutramine (Reductil) действително блокира симпатиковата активност при пациенти, при които е повишена (хора със затлъстяване). Това виждане е подкрепено от фармакологията на диференциалния рецептор в рамките на симпатиковата нервна система. Sibutramine има периферни и централни ефекти. „Повишението на сърдечната честота и на артериалното налягане при нормотониците е следствие от периферните ефекти на sibutramine, медиирани от пост-синаптиковите alpha-1 и beta-1 рецептори. Противоположно на това, понижението на артериалното налягане при хипертоници със затлъстяване се дължи на централните ефекти на sibutramine, медиирани от стимулирането на пре-синаптиковите alpha -2 рецептори“. Данните подкрепят теорията, че при пациенти с повишена синаптикова активност sibutramine (Reductil) може да намали артериалното налягане: „Проучвания показват, че при употребата на това лекарство при пациентите със затлъстяване, които имат хипертония и намаляват теглото си, с по-голяма вероятност се наблюдава понижение, отколкото повишение на артериалното налягане,“ заяви проф. Шарма. Немско постмаркетингово проучване-наблюдение при 3259 души, приемащи sibutramine (Reductil), показа, че артериалното налягане се понижава при пациентите с хипертония І и ІІ степен. Общият ефект на sibutramine (Reductil) върху понижението на сърдечносъдовите рискове се оценява и в многоцентровото клинично изследване Sibutramine Cardiovascular OUTcomes Trial (SCOUT), включващо 9000 участници с висок риск от сърдечносъдова болест. Многонационалното клинично изпитване SCOUT е първото, което ще докладва потенциалните ползи от контрола на теглото за сърдечносъдовите критерии при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване и с висок риск от сърдечносъдови събития. Използвани източници: 1.James W. et al. Lancet 2000;356:2119-25 2.Rossner S. et al. Obes Res 2000;8:49-61 3.Van Gaal L. et al. Lancet 2005;365:1389-97 4.Muls E. et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25:1713-1721 5.James W. et al. ECO 2005, Int J Obes Relat Metab Disord 2005: 502 6.Adapted from Narkiewicz K. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26(4): S38-41 7.Sharma A. et al. NAASO 2003, Obes Res 2003: 453 8.Scholze J. Dtsch Med Wochenschr 2002;127:606-10 9.Birkenfeld A. et al. Circulation 2002;106:2459-6