АСЕ инхибицията и атерогенезата



01/09/2006
Резултатите от клинични проучвания (HOPE, SECURE, APRES) доказват, че приложението на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), какъвто е ramipril (TRITACE®)*, подобрява прогнозата за пациенти с висок риск за развитието на атеротромботични сърдечносъдови инциденти (1). Атеросклерозата, като хронично състояние с възпалителна генеза, засягащо съдовата стена, може да премине в остро клинично състояние при руптура на атеросклеротичната плака с последващо развитие на тромбоза. АСЕ инхибицията има благоприятни ефекти по отношение на атерогенния процес и фибринолизата. Ендотелната дисфункция е финалният етап на процеса, в който сърдечносъдовите рискови фактори провокират възникването на възпалителна реакция и атерогенезата. Посредством инхибирането на продукцията на ангиотензин ІІ (ANG II), АСЕ инхибиторите възпрепятстват нарушението на нормалната ендотелна функция, увреждането на гладкомускулни клетки и развитието на възпалителен процес в атеросклеротична плака. АСЕ инхибицията стимулира освобождаването на азотен окис (NO) с протективен ефект. Локалната тъканна ренин-ангиотензинова система е фактор на възпалителния процес в атеросклеротичната плака. Циркулиращи АСЕ продуциращи моноцити адхерират към увредената ендотелна повърхност, инфилтрират съдовата стена и се диференцират в АСЕ съдържащи макрофаги или пенести клетки, в които е повишена локалната продукция на АСЕ и ANG ІІ. В съдовата стена ANG ІІ активира раcтежни фактори, адхезионни молекули, химиотаксични протеини, цитокини, окисления LDL-холестерол и матриксните металопротеинази, което е причина за дестабилизиране на плаката. Супресия на повишената активност на АСЕ в плаката може да стабилизира плаката и да понижи нейната активност чрез потискане на възпалителните процеси в съдовата стена, понижавайки риска за руптура и тромбоза със съпровождаща ги остра клинична изява. АСЕ инхибицията в съдовата стена може значимо да подобри дългосрочната прогноза за пациентите, страдащи от атеросклероза с повишен сърдечносъдов риск. Атеросклерозата: възпаление и активацияна съдовите системи Атеросклерозата представлява хронично, активирано посредством механизмите на възпаление, заболяване на съдовата система, което може да бъде причина за възникване на остър клиничен инцидент при руптура на атеросклеротичната плака и последващо развитие на тромбоза. Ключови фактори в патогенезата на този процес са натрупването на възпалителни клетки, каквито са макрофагите, активацията на съдовите гладкомускулни и ендотелните клетки и оксидативният стрес. Особена е ролята на ендотела, който при нормални условия участва в контрола на равновесието между процесите на вазодилатация и вазоконстрикция, инхибиция и промоция на клетъчния растеж, тромботични инциденти, възпалителни процеси и оксидация. Ако това равновесие бъде нарушено в резултат от ендотелната дисфункция („активация“), последствията са засилена вазоконстрикция, тромбоцитна и левкоцитна агресия, усилена пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, отлагане на липиди и повишена макрофагеална активност – идеални условия за атерогенеза. Тъканната ренин-ангиотензинова система (PAC) участва в патогенезата на атеросклеротичния процес и по-специално - в хроничния възпалителен процес, протичащ в атеросклеротичната плака. Ангиотензин ІІ (ANG ІІ), образуван от ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), има подчертан атерогенен и провъзпалителен ефект и повишава риска за руптура на плаката. АСЕ (дипептидил карбоксипептидаза І, кининаза ІІ), която е металопептидаза, има важно значение за регулацията на кръвното налягане и на обемната хомеостаза. В плазмата и тъканите ензимът превръща декапептида ANG І (физиологично неактивен) в октапептида ANG ІІ. Като кининаза ІІ, АСЕ инактивира брадикинина (вазодилататорен нонапептид), регулиращ съдовия тонус. Днес тъканният АСЕ се смята за ключов фактор в прогенезата на сърдечносъдовите заболявания. Инхибицията на тъканния АСЕ и на локалната продукция на ANG ІІ с неговите провъзпалителни ефекти според съвременните данни е обещаващ терапевтичен подход по отношение на стабилизацията на плаката, протекцията й от руптура с нейната остра клинична изява . Това определя клиничната значимост на лечението с АСЕ инхибитори при пациенти с повишен риск от възникване на атеротромботични сърдечносъдови инциденти. Проучването HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) имаше за цел да изследва ефектите на ACE инхибитора Тритейс при сърдечносъдови инциденти, възникнали при пациенти с висок риск за развитие на атеросклероза. В него бяха включени общо 9297 пациенти на възраст над 55 години, с анамнеза за коронарна болест на сърцето (80%), миокарден инфаркт (53%), инсулт (11%) или диабет (38%) с допълнителен рисков фактор - хипертония, хиперхолестеролемия, ниски нива на HDL-холестерол, тютюнопушене или установена микроалбуминурия. При нито един от пациентите не бе установена понижена фракция на изтласкване или сърдечна недостатъчност. Те бяха разпределени в групи, приемащи Тритейс (10 mg веднъж дневно, перорално) или плацебо за средно 5-годишен период. Основният изследван комбиниран критерий включваше възникването на миокарден инфаркт, инсулт или смърт, дължаща се на сърдечносъдово заболяване. Всички болни, включени в проучването, са получавали лечение по правилата на изкуството, без да са налагани определени изисквания. Най-често използваните медикаменти са ацетилсалицилова киселина, липидопонижаващи средства (обикновенно статини), бета-рецепторни блокери, диуретици, блокери на калиевите канали и антидиабетни средства. Артериалното кръвно налягане на участниците е поддържано в нормални граници или е било нормално в началото на проучването. Не е отчетено значимо понижение на стойностите на артериалното налягане по време на изследването. Проучването HOPE, което бе прекратено по-рано от предвиденото поради по-рано доказаните безспорни ползи за пациентите в групата приемаща Тритейс, доказа високо значимо спрямо плацебо понижение на риска за възникване на: - основния изследван критериий (миокарден инфаркт, инсулт или смърт, дължаща се на сърдечносъдово заболяване) с 22% (p=0.0001) - сърдечносъдова смърт с 26% (p=0.0002) - нефатален миокарден инфаркт с 20% (p=0.0003) - инсулт с 32% (р=0.0002) - смърт, дължаща се на всички причини с 16% (p=0.005) Бе установено и неочаквана редукция на риска за развитие на захарен диабет с 34% при пациентите, приемащи Тритейс. В подгрупата с диабет (около 3500 души, MICRO-HOPE), приложението на Тритейс 10 mg, бе свързано в сравнение с плацебо с понижаване на риска за възникване на: - основния изследван критериий (миокарден инфаркт, инсулт или смърт, дължаща се на сърдечносъдово заболяване) с 25% (p=0.0004) - сърдечносъдова смърт с 35% (p=0.0001) - нефатален миокарден инфаркт с 22% (p=0.01) - инсулт с 33% (р=0.007) - смърт, дължаща се на всички причини с 24% (p=0.004) Проучването HOPE доказа, че ACE инхибиторът с продължително действие Тритейс в доза 10 mg понижава честотата на възникване на смърт, миокарден инфаркт, инсулт, реваскуларизация, сърдечен арест, сърдечна недостатъчност, усложнения на диабета и нововъзникнали случаи на диабет при широк кръг от пациенти с висок сърдечносъдов риск. Само малка част от ползите, постигнати от Тритейс в HOPE, могат да бъдат обяснени с редукцията на артериалното налягане (-3/2 mmHg в сравнение с плацебо). В допълнение на антихипертензивното си действие, Тритейс упражнява директен ефект върху сърцето и съдовата стена, като осигурява вазодилатация, превенция на пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки, стабилизиране на плаките, намаляване на хипертрофията на лявата камера и усилване на фибринолизата. Тази теза бе подкрепена с данни от клиничните проучвания: - SECURE, съставна част на проучването HOPE, при което бе установено забавяне на прогресията на атеросклеротичните изменения на каротидните артерии при прием на Тритейс в доза 10 mg - резултатите показаха редукция с 37% на максималната дебелина на интима медия слоя в групата на АСЕ инхибиция в сравнение с плацебо (0.0137 спрямо съответно 0.0217, p=0.033) - APRES - при пациенти със стабилна angina pectoris, приложението на Тритейс в доза 10 mg след извършена реваскуларизация под формата на байпас (CABG) или перкутанна коронарна ангиопластика (PTCA) бе свързано със сигнификантна дългосрочна редукция на честотата на възникване на основния комплексен критерий, включващ настъпването на сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност В посочените три проучвания, използващи Тритейс в доза 10 mg, трябва да бъдат разгледани и липофилността, продължителността на действие, кинетиката и ензимният афинитет на медикамента във връзка с фармакологичното инхибиращо действие върху активираната тъканна РАС. Все още не може да се твърди дали регистрираната ефикастност на Тритейс при пациентите с висок риск за възникване на атеротромботични сърдечносъдови инциденти може да бъде очаквана и при използването на други АСЕ инхибитори, докато с други медикаменти от групата не бъдат проведени проучвания, съпоставими с проучването HOPE. Настоящите работни хипотези относно ефиктивността на АСЕ инхибицията при пациенти с атеросклеротичен риск допускат локалната инхибиция на тъканния ангиотензин-конвертиращ ензим в плаката с понижение на локалната продукция на ANG II, оказвайки по този начин благоприятно въздействие върху ендотелната дисфункция, оксидативния стрес, възпалението, прогресията на плаката и фибринолизата, редуцирайки честотата на клиничните инциденти чрез стабилизиране и понижаване на активността на плаката. Първите експериментални данни с АСЕ инхибитори потвърдиха и техния директен инхибиторен ефект върху матриксните металопротеинази. АСЕ инхибиторите намаляват честотата на тежките съдови инциденти при пациенти със стабилно съдово заболяване, които са без данни за лявокамерна систолна дисфункция или сърдечна недостатъчност, заключиха авторите на обединен анализ на резултатите от три клинични проучвания, в това число HOPE, публикуван през август в списание Lancet (2). Приложението на тази група медикаменти трябва да се има предвид при всички пациенти с атеросклероза, бе основният извод. Показания за приложение на АСЕ инхибитори: коронарна артериални болест (КАБ); КАБ със систолно артериално налягане 130 mmHg; захарен диабет тип 2 със или без коронарно артериално заболяване, инсулинова резистентност със систолно артериално налягане 130 mmHg; застойна сърдечна недостатъчност и/или левокамерна дисфункция. Tritace® е единственият АСЕ инхибитор показан за превенция на миокарден инфаркт, инсулт и сърдечносъдова смърт. *ramipril (TRITACE® на Sanofi-Aventis) e регистриран от ИАЛ www.bda.bg Акроними на проучвания: SECURE = Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E APRES = Angiotensin-converting enzyme inhibition Post Revascularisation Study Използвани източници: 1. Scholkens B., Landraf W. ACE inhibition and atherogenesis. Can J Physiol Pharmacol 2002, 80: 354-359 2. Dagenais G., Pogue J., Fox S. et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006, 368; 9535: 581-588 www.thelancet.com