Възможности за контрол на диабетната дислипидемия



01/06/2006
Диабет тип 2 - еквивалент на исхемичната болест на сърцето Пациентите с диабет тип 2 имат сходен абсолютен риск за коронарни инциденти с този на хората без диабет с установена исхемична артериална болест (ИБС), след остър коронарен инцидент по-често развиват застойна сърдечна недостатъчност, която е с по-лоша прогноза в сравнение с недиабетната популация. Контролът на диабетната дислипидемия е добре установен изменяем рисков фактор и ключов елемент в многофакторния подход за профилактика на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) при болните с диабет тип 2 (Д2). Липопротеинов модел при диабет тип 2 Типично за диабетната (атерогенна) дислипидемия е: умерено повишени нива на триглицеридите, ниска стойност на HDL-холестерол и повишени малки високоплътни LDL частици. Този липротеинов модел е свързан с инсулинова резистентност и присъства дори преди появата на диабетната хипергликемия. Нивата на LDL-холестерола при пациентите с Д2 са обикновено сходни с тези в общата популация. Малките и плътни LDL частици са високо атерогенни поради склонност към оксидативна промяна и повишено отлагане в артериалната стена. При нива на триглицеридите >132 mg/dl (>1.5 mmol/l), субфракцията на малките LDL частици се увеличава. Около 30-40% от хората с Д2 имат нива на триглицериди >200 mg/dl (2.3 mmol/l) и 10% - над 400 mg/dl (>4.5 mmo/l). Мултивариантен анализ на данните от проучването UKPDS показа, че леко повишените нива на триглицеридите (средно изходно ниво 1.7 mmo/l), въпреки че са често срещани, не са предиктор за остър коронарен инцидент. Нивото на LDL-холестерол е най-силния самостоятелен предиктор за ИБС, последвано от нивото на HDL-холестерол, което подкрепя настоящите указания, че понижаването на LDL трябва да бъде водещата терапевтична цел. Цели за липиден контрол - Препоръки на National Cholesterol Education Panel: Диабетът трябва да се приема за еквивалент на ИБС. Поради това и липидопонижаващите цели при пациентите с диабет трябва да бъдат същите, като тези при пациентите без диабет, но с установена ИБС. Главната цел е постигане на ниво на LDL-С <100 mg/dl (<2.6 mmol/l). Наскоро американския National Cholesterol Education Panel (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) препоръча при хора с много висок риск, каквито са пациентите с диабет и ИБС и множествени сърдечносъдови рискови фактори, границата да се свали още по-надолу <70 mg/dl (<1.8) mmol/l (при тази група болни по-ниското ниво е по-добро). При случаите с триглицериди >200 mg/dl (2.3 mmol/l), следващата по значимост цел е non-HDL-С (общ холестерол минус HDL-холестерол). Non-HDL-С включва всички атерогенни липопротеини, които съдържат аполипротеин (apo) B, LDL, липопротеин (a), липопротеини с интермедиерна и с много ниска плътност (VLDL). Целта за non-HDL-С е с 30 mg/dl по-висока стойност от целта при LDL-С или съответно при пациентите с диабет <130 mg/dl (<3.4 mmol/l). Когато стойностите на триглицеридите (TG) са ?500 mg/dl (5.7 mmo/l), първи приоритет е да се намалят техните нива поради повишения риск за панкреатит. Увеличаването на HDL-C e третата цел, като неговото повишаване е стратегическа задача при пациенти с висок риск и стойност <40 mg/dl (<1.03 mmol/l). В настоящите указания все още не са посочени прицелни нива на HDL-C. - Препоръки на American Diabetes Association: Американската диабетна асоциация (ADA) посочи следните нива като желани - LDL-C <100 mg/dl (40 (>1.03) при мъжете и >50 (>1.29) при жените и TG <150 mg/dl (<1.7). Водещата терапевтична цел, сходно на указанията на NCEP, е понижаване на LDL-С 100 mg/dl при хората с установена ИБС и >130 mg/dl при случаите с висок риск, но без ИБС. Въпреки това, в актуализираните през 2005 година указания, се подчертава, че „може да е подходящо да се понижи нивото на LDL-C с около 30%, независимо от изходната стойност“. Втората по важност цел е да се увеличи нивото на HDL-С и третата е да се понижат триглицеридите. Доказателства от проучвания Подгрупови анализи на интервенционни проучвания за първична или вторична профилактика на ССЗ със статини, показаха, че постиганите с тези медикаменти сърдечносъдови ползи са сходни при пациентите със или без диабет. Има единични проучвания в които са изследвани фибрати или niacin. Статини Най-убедителните доказателства за благоприятния ефект на холестерол-понижаващата терапия със статини (инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктазата) при пациенти с диабет със или без данни за ССЗ и с умерено повишени нива на LDL-C предоставиха проучванията Heart Protection Study (HPS) и Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), което бе първото изследване на статин, проведено само при диабетна популация. В HPS редукцията на риска за значими сърдечносъдови инциденти е с 27%, в CARDS – с 37% при получавалите статин пациенти в сравнение с контролите на плацебо. Редица мащабни рандомизирани проучвания (4S, AFCAPS/TexCAPS, PPP, HPS, PROSPER, ASCOT-LLA, CARDS) показаха, че и след терапията със статини продължава да има 60-80% остатъчен сърдечносъдов риск. Фибрати Ползата от приложението на фибрати при дислипидемия бе установена от проучването Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial, в което участваха пациенти с ИБС (25% с диабет) с нисък HDL-C, но без повишени нива LDL-С (средно ниво 108 mg/dl). В това изследване, повишаването на нивото на HDL-C бе единственият предиктор за по-добри сърдечносъдови резултати. Niacin Проучването HDL Atherosclerosis Treatment Study посочи, че добавянето на niacin към лечението със статин (simvastatin) води до значимо подобрение на съдовите изменения, проследени с коронарна ангиография, при пациенти (16% с диабет) с анамнеза за ИБС и ниско изходно ниво на HDL-С. Въпреки малкия брой участници в това проучване (общо 160 души), лечението simvastatin + niacin бе свързано със значимо намаление на сърдечносъдовите инциденти с 60%. Промяна в начина на живот с диета, физическа активност и понижаването на теглото остават есенциални мерки за контрол на липидните нарушения при пациентите с диабет тип 2, които типично са с наднормено тегло или затлъстяване. Указанията на NCEP и ADA съветват да се намали приемът на наситени и транс-наситени мастни киселини, за се постигне понижаване на нивата на LDL-C. Наситените мастни киселини трябва да доставят <7% от общите дневни калории, приемът на холестерол да се намали до <200 mg/ден, да се увеличи вносът на фибри до 10-25 g/ден и част от наситенитете мастни киселини да се заменят с мононенаситени. Тази интервенция може да доведе до понижаване на LDL-С с 5-15%. Подобряването на контрола при пациентите с умерена или тежка хипергликемия води до благоприятен ефект върху дислипидемията. От наличните перорални антидиабетни средства, metformin и pioglitazone се свързват с благоприятни ефекти върху липидния профил - понижават нивата на триглицеридите при хиперлипидемичните пациенти. Въпреки че и двата тиазолидиндиона повишават нивото на HDL-C, pioglitazone е по-ефективен от rosiglitazone в това отношение, показаха данните от директно сравнително проучване. Понижаване на LDL-холестерола NCEP и ADA са единодушни, че постигането на прицелните нива на LDL-С е първи приоритет. И двете институции препоръчват назначаването на статин при всички пациенти с диабет и LDL-С >130 mg/dl (>3.4 mmol/l). За случаите със стойности на LDL-С между 100 и 129 mg/dl, настоящите указания също подкрепят приложението на терапия със статин с цел да се постигне намаление на изходното ниво на LDL-С с поне 30-40%. Препоръчва се също така да се назначава статин, независимо от нивото на LDL-С, при пациенти с висок или много висок сърдечносъдов риск с цел да се постигне оптималната (според NCEP) цел от 70 mg/dl (1.8 mmol/l). Хората с Д2 и с още един рисков фактор са с висок риск за сърдечносъдов инцидент. За да постигнат препоръчваното намаление на LDL-С с 30-40%, те трябва да получават най-малкото умерена доза статин (rosuvastatin 5-10 mg/ден или atorvastatin 10-20 mg/ден, или simvastatin 20-40 mg/ден, или pravastatin, lovastatin, или fluvastatin 40-80 mg/ден). Пациентите с диабет, които имат установено ССЗ, са кандидати за максимално интензивна терапия със статин или за комбинирана терапия. Когато препоръчаното от NCEP прицелно ниво на LDL-С не може да бъде постигнато само със статин или когато поносимостта към статин е намалена, трябва да се обмислят възможности за комбинирана терапия с etezimibe, секвестранти на жлъчната киселина или niacin. За предпочитане е да се използва формулата с пролонгирано освобождаване – niacin ER (Niaspan), защото се прилага еднократно дневно и води до по-малък риск за нежелани странични реакции като зачервяване на лицето и хепатотоксичност. Тези реакции са по-чести при незабавно освобождаващата се формула (IR) на никотиновата киселина (С6H5NO2). Липидопонижаване отвъд LDL-холестерола Контролът на non-HDL-С е втората терапевтична цел според ATP III при случаите с нива на триглицериди >200 mg/dl (>2.3 mmol/l). Терапевтичният избор при пациенти с LDL-C <100 mg/dl (<2.6 mmol/l) или <70 mg/dl (<1.8 mmol/l) при групата с много висок риск е прилагането на статин за понижаване на non-HDL-С до прицелната стойност <130 mg/dl (<3.4 mmol/l) и включването на комбинирана терапия с фибрат или с ниацин, или алтернативно - увеличаване на дозата на статина, или преминаване на по-мощен статин. Фибратите(PPPAR-alpha агонисти) понижават нивата на триглицеридите (TG) по-ефективно от статините и могат да са предпочетени при пациенти със значимо повишени TG - >300 mg/dl (>3.4 mmol/l) и стойности на LDL-С от порядъка на прицелните. Фибратите са терапия на първи избор при пациенти с TG >500 mg/dl (>5.7 mmol/l), тъй като при тях понижаването на триглицеридите е водещ приоритет. HDL-холестерол ATP III и ADA посочват, че пациенти с HDL-С <40 mg/dl (<50 mg/dl при жените, според ADA) имат висок сърдечносъдов риск. Повишаването на HDL-С е желателно при тези случаи, въпреки че все още няма официално прието прицелно ниво. Най-ефективното средство за повишаване на HDL-С е niacin. Комбинираната терапия представлява добавянето на втори или на трети липидомодифициращ медикамент за оптимизиране на подобрението в липидния профил, постигнато от началната (обикновено със статин) терапия. Тази стратегия е основана на предположението, че по-нататъшното подобрение на липидния профил, отвъд началните постижения, носи допълнителни сърдечносъдови ползи. Въпреки това, все още липсват контролирани клинични проучвания, сравняващи монотерапията със статин с комбинирано лечение. Добавянате на ezetimibe към статин намалява LDL-С при повече пациенти отколкото монотерапията със статин. Секвестрантите на жлъчната киселина също са от полза в това отношение, но тяхното приложение трябва да бъде предпазливо при пациенти с хипертриглицеридемия, тъй като те имат повишаващ триглицеридите ефект. Очевидно е, че постигането на прицелните нива на трите липидни показателя е по-вероятно, когато се прилага статин плюс фибрат или статин плюс ниацин. Въпреки това, всяка комбинирана терапия носи вероятност от нежелани лекарствени реакции. Наличието на установено ССЗ, особено при пациенти над 40 години и при наличието на още един главен сърдечносъдов рисков фактор, е показание за по-интензивна липидопонижаваща стратегия. Наличието на бъбречно заболяване е относително противопоказание. Когато се назначава комбинирана терапия, пациентите трябва да бъдат съветвани веднага да съобщават за появата на неочаквана миалгия или мускулна слабост. При подобна терапия трябва да се избягват високите дози статин, за да се намали рискът за миопатия. Fenofibrate изглежда че води до по-малко фармакокинетични взаимодействия, в сравнение с gemfibrozil, и това трябва да се има предвид когато се назначава комбинация статин плюс фибрат. Поради потенциалната опасност ниацин да влоши хипергликемията, високите дози (>2000 mg/ден) трябва да се прилагат предпазливо. Той трябва да се избягва при пациенти с лош гликемичен контрол (хемоглобин A1c >8%). Лечението с този липидомодулиращ медикамент може да наложи адаптиране на антихипергликемичната терапия. Ефектите на ниацин върху нивата на липидите и липопротеините и гликемичния контрол при пациенти с диабет и периферна артериална болест бяха изследвани целенасочено в подпроучване на Arterial Disease Multiple Intervention Trial (ADMIT). В това проспективно рандомизирано плацебо-контролирано клинично изследване участваха 125 пациенти с диабет от шест клиники в САЩ. Прилаганата доза ниацин (незабавно освобождаваща се форма на никотинова киселина) е 3000 mg/ден или максимално толерираната доза за период от 60 седмици. Ниацин е бил свързан със значимо повишаване HDL-C, понижаване на TG c 23% и LDL-C (р<0.001 спрямо плацебо и за трите показателя). Нивата на кръвната глюкоза са се повишили при получавалите ниацин с 0.3 mmol/l (p<0.001) при пациентите без диабет и с 0.4 mmol/l (p=0.04) при диабетно болните. Въпреки това, при участниците с диабет в групата на ниацин не е настъпила промяна в изходните нива на HbA1c. При получавалите плацебо контроли с диабет – нивото на HbA1c се е понижило с 0.3% (р=0.04 за разликата). Липидомодулиращата доза на ниацин може да бъде прилагана при пациенти с диабет като алтернатива на статините или на фибратите при случаи с непоносимост към тези медикаменти, или при пациенти, при които не е било постигнато достатъчно понижаване на хипертриглицеридемията, или нивото на HDL-C остава много ниско, заключиха авторите на това изследване. Niaspan® Ниските дози ниацин с удължено освобождаване (Niaspan® 1000 или 1500 mg еднократно дневно) могат да се използват за лечение на дислипидемията при диабет тип 2, заключиха авторите на 16-седмичното, двойно сляпо, плацебо контролирано проучване ADVENT (Assesment of Diabetes control and eValuation of the Efficacy of Niaspan Trial). В него са участвали 148 души, рандомизирани на плацебо (n=49) или niacin ER 1000 mg/ден (n=45), или 1500 mg/ден (n=52) за период от 15 седмици. 69 пациенти (47%) са получавали успоредно и терапия със статин. Целта на изследването е била да се оценят ефектите върху липидния профил успоредно с влиянието върху нивото на гликемията. И двете дози са повишили значимо нивата на HDL-С. По-високата доза е постигнала и значима редукция на триглицеридите и на LDL-С. В групата, получавала по-високата доза, е било регистрирано гранично значимо увеличаване на нивото на HbA1с. Лечението с ниацин не е довело до промяна в нивата на кръвната глюкоза на гладно, вероятно поради направените промени в антидиабетната терапия при някои от пациентите. Данните показват дозозависимо увеличаване на нивата на HDL-C (+19% до +24%, р<0.05 спрямо плацебо и за двете дозировки) и понижаване на триглицеридите (-13% до -28%, р<0.05 спрямо плацебо за дозата 1500 mg). В началото и в края на 16 седмица стойностите на гликирания хемоглобин са 7.13% и 7.11% в плацебо групата и 7.28% и 7.35% в групата на 1000 mg niacin ER (р=0.16 спрямо плацебо) и 7.2% и 7.5% в групата на 1500 mg (p=0.048 спрямо плацебо). Четирима пациенти, получавали по-високата доза, са преустановили участието си в проучването поради неадекватен гликемичен контрол. При лекуваните с ниацин е била регистрирана по-висока честота на зачервяване на лицето, което е довело до преустановяване на лечението при трима, но и при един в групата на плацебо поради същото оплакване. Не са регистрирани хепатотоксични ефекти (увеличаване на чернодробните трансаминази над три пъти горната референтна стойност) или миопатия, включително и в групата на комбинирана терапия. Niaspan в доза 1000 и 1500 mg/ден е ефективен за повишаване на HDL-С, като по-високата доза намалява нивото на триглицеридите. Медикаментът може да се прилага в комбинация със статин или самостоятелно за контрол на дислипидемията при пациенти с диабет тип 2. Ползите: Niacin намалява концентрациите на богатите на триглицериди и на малките и плътни липопротеинови частици, като успоредно повишава нивото на HDL-С. Той понижава нивата на свободните мастни киселини и на липротеин (a). Тези негови ефекти имат благоприятно отражение върху атерогенната дислипидемия, която се свързва с повишен сърдечносъдов риск. Рисковете: Високите дози (>2000 mg/ден) могат да влошават гликемичния контрол при пациенти с диабет, поради което трябва да бъдат избягвани. Доза от 1500 mg/ден може да доведе до леко увеличаване на HbA1с. При някои пациенти може да се наложи адаптиране на антихипергликемичната терапия. Прилагането на доза от 1500 mg/ден налага по-стриктно следене на кръвната глюкоза на гладно и измерване на гликирания хемоглобин. Изводите за клиничната практика - Ниският HDL-холестерол е често срещана компонента на атерогенната дислипидемия при диабет тип 2 или при метаболитен синдром - Никотиновата киселина е най-ефективното налично медикаментозно средство за понижаване на HDL-С, което е показало, че подобрява сърдечносъдовите резултати в големи интервенционни клинични проучвания - Ползите, наблюдавани при пациентите със или без диабет, остават неповлияни от промените в гликемията по време на лечението - Niaspan® е нова, с пролонгирано освобождаване формула на никотиновата киселина, която има еквивалентна ефективност и подобрена поносимост в сравнение със стария вариант с незабавно освобождаване - Добре дизайнирани и ретроспективни анализи посочиха, че Niaspan, прилаган самостоятелно или с заедно със статин, подобрява нивото на HDL-С и на останалите липидни показатели при пациенти с диабет или с метаболитен синдром, което води до по-малко атерогенен липиден профил в тези рискови за сърдечносъдово заболяване групи - Промените в гликемията в хода на лечението с Niaspan са минимални и могат лесно да бъдат коригирани с коректно адаптиране на антидиабетните средства - Niaspan® е мощно терапевтично средство за коригиране на ниския HDL-холестерол при пациентите с дислипидемия Използвани източници: 1. Solano M., Goldberg R. Lipid management in Type 2 Diabetes. Clinical Diabetes 2006, 24:27-32 http://clinical.diabetesjournals.org 2. Krauss R. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27:1496-1504 3. Elam M., Hunninghake D., Davis K. et al for the ADMIT Investigators. Effect of Niacin on Lipid and Lipoprotein Levels and Glycemic Control in Patients With Diabetes and Peripheral Arterial Disease. The ADMIT study: A randomized trial. JAMA 2000;284:1263-1270 http://jama.ama-assn.org 4. Grundy S., Vega G., McGovern M. et al. Diabetes Multicenter Research Group. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002;162:1568-76 http://archinte.ama-assn.org 5. Reasner C. Niaspan®: A powerful treatment option for „diabetic dyslipidaemia“. Eur Heart J, 2005, 7 (Suppl F): F48-55 http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org