Telmisartan (Micardis) предпазва от прогресиране на диабетната нефропатия



01/06/2006

Резултатите от проучването DETAIL: telmisartan осигурява дългосрочна бъбречна защита при пациенти с артериална хипертония и диабет тип 2

Контролът на артериалната хипертония е първостепенна мярка за профилактика и лечeние на диабетната бъбречна болест. Има доказателства, че стриктният контрол на артериалното налягане (АН) забавя прогресирането на бъбречното увреждане при изявена диабетна нефропатия.

Инхибицията на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (renin-angiotensin-aldosterone system – RAAS) има ренопротективни ефекти, надхвърлящи постиганото понижаване на АН. Въпреки това, доскоро липсваха данни от дългосрочно проучване, което директно да сравнява двата механизма за потискане на RAAS – ангиотензин II рецепторна блокада (ARB) и инхибиция на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE).

На този въпрос се опита да отговори изследването Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL), което директно сравни telmisartan и enalapril при 250 пациенти с хипертония (АН ?180 mm/95 mmHg), диабет тип 2 и начален стадий на нефропатия. Началните дози на telmisartan и enalapril са съответно 40 mg и 10 mg еднократно дневно, като са титрирани до 80 mg и 20 mg еднократно дневно до края на четвъртата седмица.

Резултатите от проучването показаха, че след пет години лечение, промяната в скоростта на гломерулната филтрация (glomerular filtration rate – GFR)*, първичен критерий за оценка на ефективността на терапията, е сходна в двете терапевтични групи. Няма разлики и по отношение на вторичните показатели като: годишна промяна в GFR, ниво на серумен креатинин, уринна екскреция на албумин, краен стадий на бъбречно увреждане, сърдечносъдови инциденти, обща смъртност и нежелани лекарствени реакции (1, 2, 3, 4).

Участниците са с изходни стойности на: GFR ?70 ml/min/1.73 m2 (клирънс на iohexol) – средна GFR 92 ml/min/1.73 m2; серумен креатинин ?140 mcmol/l; степен на уринна екскреция на албумин (urine albumin excretion – UAE) 11-999 mcg/min (82% са с микроалбуминурия и 18% – с макроалбуминурия) и HbA1c <12%.

Началното стръмно намаление на GFR през първата година е било последвано от забавяне на темпа на влошаване през втората година и от почти пълно стабилизиране на бъбречната функция на третата година и след това, като финалната годишна промяна на GFR е приблизително 2 ml/min/1.73 m2 и в двете групи.

В края на петата година, разликата по отношение на промяната в GFR, която е първичният критерий за оценка на ефективноста на терапията, е статистически недостоверна: при telmisartan -17.9 ml/min/1.73 m2 и при enalapril -14.8 ml/min/1.73 m2 (p=NS). Няма и значима разлика между двете групи в средното годишно намаление на GFR (3.7 ml/min/1.73 m2 спрямо съответно 3.2 ml/min/1.73 m2).

По време на проучването не е възникнал нито един случай на терминална бъбречна недостатъчност или на лечение с диализа. Не е наблюдавано и повишаване на степента на UAE или увеличаване на нивото на креатинина >200 mсmol/l.

Честотата на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност е изключително ниска и в двете лечебни групи – впечатляващ резултат, тъй като в началото на проучването почти 50% от участниците са с данни за сърдечносъдово заболяване. Общо за пет години във всяка група са настъпили само по шест смъртни изхода, като от тях – три в групата на телмисартан и два в групата на еналаприл – са се дължали на сърдечносъдови инциденти.

Проучването са завършили 103 пациенти на лечение с ARB и 113 – с АСЕ инхибитор. Очакваната петгодишна смъртност при възрастни пациенти с диабет тип 2 е около 35% при случаите с микроалбуминурия и 50% при тези с макроалбуминурия. В DETAIL сърдечносъдовата смъртност е само 5% за пет години.

Инхибирането на RAAS трябва да играе важна роля в лечението на пациентите с диабет тип 2 и нефропатия, като telmisartan и enalapril осигуряват дългосрочна равностойна бъбречна защита и много по-ниска честота на смърт от очакваната.

Диабетната нефропатия (ДН) се характеризира с хипертония и трайна протеинурия. Ако увреждането не се контролира ефективно, бъбречната функция намалява прогресивно и може да доведе до терминална бъбречна недостатъчност. Пациентите с ДН имат и повишен риск за сърдечносъдово заболяване.

АСЕ инхибиторите осигуряват допълнителна ренопротекция (отвъд понижаващия системното артериално налягане ефект) вероятно поради намаляване на интрагломеруларното налягане в резултат на потискане на ефективността на ангиотензин II.

При диабет, АСЕ инхибиторите имат разнообразни ефекти, като данните от някои проучвания показват намаляване на микроалбуминурията, предпазване на нейното прогресиране в макроалбуминурия и поддържане на бъбречната функция.

Рандомизирани изследвания посочиха, че ARB, освен че понижават системното АН, забавят и прогресирането на протеинурията при пациенти с диабетна нефропатия.

Ангиотензин рецепторният блокер telmisartan (Micardis на Boehringer Ingelheim http://www.micardis.com) притежава редица характеристики, които го правят специфично подходящ за лечение на диабетна нефропатия. В допълнение на дългата си продължителност на действие, той се екскретира почти изцяло с фецеса, както и притежава висока липофилност, което осигурява добрата му тъканна пенетрация. Телмисартан се свързва и с по-малко нежелани ефекти, особено кашлица, в сравнение с еналаприл.

Проучването DETAIL бе първото изследване, което показа, че ARB може да осигури клинично равностойна ренопротекция на ACE инхибитор. Настоящите указания за лечение на артериалната хипертония в Европа (ESC, 2003) препоръчват като медикамент на първи избор прилагането на ARB при хипертензивни пациенти с диабетна тип 2 нефропатия (5).

Според Американската диабетна асоциация (ADA, Standarts of Medical Care in Diabetes -2006) (6):

– При пациенти с диабет тип 2, хипертония, макроалбуминурия и бъбречна недостатъчност (серумен креатинин >1.5 mg/dl; >133 mmol/l) ARB забавят прогресирането на нефропатията (степен на доказателственост А)

– При пациенти с диабет тип 2, хипертония и микроалбуминурия ACE инхибиторите и ARB отлагат прогресирането към макроалбуминурия (степен на доказателственост А)

Данните, че АСЕ инхибиторите имат ренопротективен ефект отвъд постиганото с тях понижаване на АН са предимно от наблюдения при хора с диабет тип 1. Редица проучвания при диабет тип 2 (IRMA-2, IDNT, RENAAL) установиха ефективността на ARB да забавят прогресирането на бъбречното заболяване при пациенти с микроалбуминурия или изявена нефропатия. Данните от DETAIL потвърдиха допълнително ползата от ARB.

Без интервенция, GFR при пациентите с диабет и протеинурия намалява с 10-12 ml/min/1.73 m2. Целта на терапията с ACE инхибитор или с ARB е да се забави скоростта на намаление на GFR до <2 ml/min/1.73 m2, както и да се намали протеинурията до <0.5 g/24 часа.

Резултатите от проучването DETAIL са важен пробив в нашите познания за терапевтичното поведение при диабетна нефропатия. Те потвърдиха, че ARB имат добър профил на безопасност и поносимост, като не отстъпват на ACE инхибиторите по отношение на дългосрочните клинични резултати. И двете групи осигуряват надеждна и дългосрочна бъбречна и сърдечносъдова протекция, и намаляват смъртността, при пациенти с артериална хипертония и диабетна нефропатия.

ДН се развива в два стадия:

– микроалбуминурия = начална нефропатия – UEA ? 20 mcg/min ?30 mg/24 часа

– макроалбуминурия = изявена нефропатия – UEA ? 200 mcg/min ?300 mg/24 часа

DETAIL бе проведено в 39 медицински центъра в шест европейски държави. То е първото от програмата PROTECTION (Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION), която представлява десет големи клинични проучвания, като пет от тях са предназначени да изследват ренопротективните ползи от telmisartan (Micardis). В тях участват над 6500 пациенти от 32 страни.

* GFR е общоприет като най-добър показател за оценка на цялостната бъбречна функция и е главна детерминанта за терминална бъбречна недостатъчност

Използавни източници:

1. Barnett A. et al. Comparison of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibition in subjects with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004, 351: 12-20 http://content.nejm.org

2. Barnett A. Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) study. Acta Diabetol 2005, 42, Suppl 1: S42-9 http://www.springeronline.com/east/journal/00592

3. Barnett A. Prevention of loss of renal function over time in patients with diabetic nephropathy. Am J Med. 2006, 119 (5 Suppl 1): S40-7 http://www.sciencedirect.com/science/journal/00029343

4. Barnett A. Preventing renal complications in type 2 diabetes: results of the Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Trial. J Am Soc Nephrol 2006, 17: 132-135 http://jasn.asnjournals.org

5. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension, Endorsed by the International Society of Hypertension; Guidelines Committee, Journal of Hypertension 2003, 21:1011–1053

6. American Diabetes Association. Standarts of medical care in diabetes – 2006. Position Statement. Diabetes Care 2006;29:S4–S42 http://care.diabetesjournals.org