Инсулин detemir е по-предсказуем от glargine и NPH инсулин



01/06/2006
Новият дългодействащ инсулинов аналог detemir (Levemir®) има по-предсказуем глюкозопонижаващ ефект и води до значимо по-малка интраиндивидуална вариабилност на действието в сравнение с инсулин glargine и NPH инсулин, показаха резултатите от двойно-сляпо проучване, проведено с цел да се сравнят фармакокинетичните и фармакодинамичните показатели на трите вида инсулинови препарати при пациенти с диабет тип 1. Фармакодинамиката (скоростта на глюкозната инфузия - GIR) и фармакокинетичните характеристики (серумните концентрации на инсулин detemir, човешки NPH инсулин и инсулин glargine) на трите препарата за базална инсулинова терапия са проследени за период от 24 часа след инжектирането им. По-ниската вариабилност на действието на инсулин detemir, наблюдавана по отношение на фармакодинамичните крайни резултати, съвпада с по-ниската вариабилност и по отношение на фармакокинетичните крайни резултати. В проучването са участвали 54 пациенти (32 мъже и 22 жени, на възраст 38±10 години, ИТМ (BMI) 24±2 kg/m2, HbA1c 7.5±1.2%, давност на диабета 18±9 години), разделени в три паралелни групи за сравнение, между които няма разлика в демографските показатели. Всеки участник е получил по една подкожна доза от 0.4 единици/kg/ден инсулин detemir (18 души), glargine (16 души) или човешки NPH инсулин (17 души) в условия на еугликемичен глюкозен кламп (поддържане на концентрация на кръвна глюкоза 5.5 mmol/l). Доставката на инсулин е направена през четири сходни дни. Инсулин detemir е бил свързан със значимо по-малка вариабилност в сравнение с останалите два вида инсулин (NPH и glargine), оценена с помощта на коефициент на вариацията (CV) за изследваните фармакодинамични крайни показатели: GIR-AUC (0–12 часа) 27% (detemir) спрямо 59% (NPH) спрямо 46% (glargine); GIR-AUC (0–24 часа) 27% спрямо 68% спрямо 48%; GIRmax 23% спрямо 46% спрямо 36%; р<0.001 за всичките сравнения. GIR профилите на инсулин detemir са били по-постоянни и през четирите дни от изследването в сравнение с тези на инсулин NPH и инсулин glargine. Инсулин detemir е показал по-малка интраиндивидуална вариабилност по отношение и на фармакокинетичните крайни показатели: максимална концентрация (Cmax) 18% спрямо 24% спрямо 34%; INS-AUC (0 до безкрайност) 14% спрямо 28% спрямо 33%. Всекидневният клиничен опит показва, че подкожното доставяне на инсулин не винаги води до възпроизводим метаболитен ефект дори и когато същата доза се поставя при сходни условия при един и същи индивид. Независимо от това, само ограничен брой изследвания са проследили вариабилността на инсулиновата абсорбция след подкожно въвеждане и дори още по-ограничени са данните за вариабилността на глюкозопонижаващия ефект на различните инсулинови препарати. Тази вариабилност от своя страна се смята за главната бариера пред постигането на оптимален метаболитен контрол. Инсулин detemir е първи представител на нов клас дългодействащи разтворими инсулинови аналози. Удължената продължителност на неговото действие се дължи на съчетанието от повишена склонност на хексамерите да се свързват помежду си (хексамерна стабилност и хексамер-хексамер взаимодействия) от една страна, а от друга – на повишената склонност за свързване с албумина в интерстициалната течност и плазмата, поради ацилиране на аминокиселината лизин на позиция B29 с 14C мастната киселина (миристинова киселина). Aбсорбцията на инсулин detemir, който представлява бистър неутрален разтвор, не зависи от ресуспендиране преди инжектиране и от разтваряне на кристалите в подкожната тъкан, какъвто е случаят с NPH инсулин, нито от образуването и разтварянето на микропреципитати, какъвто е случаят с инсулин glargine. Поради това, инсулин detemir представлява по-постоянен и надежден източник на базален инсулин. Високата вариабилност на NPH инсулин, наблюдавана в това изследване и докладвана и от други проучвания, е обяснима – този инсулин е суспензия от кристали и разтварянето на кристалите в подкожната тъкан е една от причините за вариациите. Освен това, NPH инсулин трябва да се ресуспендира добре преди инжектирането му, което не винаги се спазва от пациентите с диабет и води до още по-голяма променливост на неговото действие в клиничната практика. В настоящото проучване медицински персонал е контролирал техниката на инжектиране на пациентите. И двата дългодействащи инсулинови аналога - detemir и glargine представляват бистри разтвори, поради което може да се предполага, че те ще имат по-малка вариабилност на действието си, както при отделния индивид, така и между различните индивиди, в сравнение с NPH инсулин. В проучването индивидулната вариабилност на инсулин detemir е чувствително по-ниска в сравнение не само с NPH инсулин, но и с glargine. Наблюдаваната разлика в това отношение между двата инсулинови аналога може би се дължи на различния начин на удължаване на действието им. Инсулин detemir остава в разтворено състояние в подкожното депо, в циркулацията и в прицелните тъкани докато не се свърже с инсулиновия рецептор. Инсулин glargine формира микропреципитати след подкожното му инжектиране, които трябва да се разтворят отново преди да се осъществи абсорбцията на инсулина. Преципитацията и повторното разтваряне са процеси, които се свързват с по-голяма вариабилност. Поради по-висока моларна доза и повишеното свързване с албумина, инсулин detemir е свързан с по-високи серумни концентрации от NPH инсулин и инсулин glargine. В допълнение на подкожното депо в мястото на инжектиране, detemir има и други депа поради свързването му с албумина в плазмата и интерстициалната течност. Обратимостта на връзката на detemir с албумина вероятно допринася за по-ниската фармакокинетична и фармакодинамична вариабилност, тъй като действа като буфер срещу бързите и нерегулирани промени в абсорбцията на инсулина. Продължителността на действие на инсулин detemir се удължава с повишаване на дозата както при инжектиране на еднократна доза, така и при steady-state състояния. На базата на наблюдаваната вариабилност на трите инсулина, авторите са разработили математически модел за предсказване на честотата на хипер- или хипогликемиите при прилагането на всеки един от тях. Според този модел (екстраполация), пациент, лекуван с еднократен дневен режим с един от трите препарата, има вероятност да преживее по-малък от обичайния глюкозопонижаващ ефект на съответния базален инсулин с 50% (риск за изразена хипергликемия) около два пъти годишно с инсулин detemir, 57 пъти годишно с NPH инсулин и 27 пъти годишно с инсулин glargine. Сходно, пациент може да преживее необичайно изразен максимален ефект (потенциална опасност за хипогликемия) веднъж на две години с инсулин detemir, 24 пъти годишно NPH инсулин и 10 пъти годишно с инсулин glargine. Данни от други клинични проучвания също свързаха инсулин detemir с чувствително намалена честота на хипогликемични епизоди (включително нощна хипогликемия) и по-малки колебания на кръвната глюкоза на гладно в сравнение с NPH инсулин, при по-малко наддаване на тегло. По-ниската индивидуална вариабилност на инсулин detemir е важна за пациентите на инсулиново лечение, тъй като това може да им позволи да подобрят метаболитния контрол поради по-малки флуктуации на кръвната глюкоза през различните дни, пишат в заключение авторите. Използван източник: 1. Heise T., Nosek L., R?nn B, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004, 53: 1614-1620