Диабетна невропатия



01/06/2006

– Диагнозата се поставя чрез изключване на други причини за дисфункция на соматични или автономни отдели на периферната нервна система при диабетно болни

– Най-честата причина за нетравматични ампутации и асимптомен миокарден инфаркт

– Две трети от пациентите с диабет имат клинична или субклинична невропатия

Диабетната невропатия (DN) е хетерогенна група от нарушения с разнообразна клинична изява, които ангажират различни части на нервната система. Най-често срещани са хроничната дистална симетрична полиневропатия (DPN) – 50% от случаите, и автономната диабетна невропатия.

Ранното диагностициране и адекватното лечение на неврологичните усложнения при диабетно болните са от изключителна важност защото:

1. При хора с диабет е възможно развитие и на недиабетна невропатия

2. Наличието на няколко терапевтични възможности за симптомната диабетна невропатия

3. При почти 50% от случаите периферната DN е асимптомна, което е свързано с риск за безболково нараняване на крайниците. Тъй като близо 80% от ампутациите се извършват след травма или развитието на улцеронекротични лезии, то ранното разпознаване на високорисковите болни, правилното им обучение и профилактика, могат да намалят честотата на диабетното стъпало и последващата ампутация

4. Никоя система не е пощадена от автономната невропатия, която може да засегне сърдечносъдова, стомашночревна, пикочнополова и други системи (потни жлези); обикновено корелира с тежестта на соматичната невропатия

5. Автономната диабетна невропатия е асоциирана със значителна заболеваемост и смъртност, особено ако е ангажирана сърдечносъдовата система – тихият миокарден инфаркт e причина за намалена продължителност на живота, като води до смърт при 25-50% от пациентите с автономна DN в рамките на 5-10 години

DPN се дефинира като „наличие на симптоми и признаци на увреждане на периферните нерви при диабетици след изключване на всички други възможни причини“. Потвърждаването на диагнозата изисква прецизно електрофизиологично количествено изследване, провеждането на тестове за установяване на нарушения на сетивността и на автономната функция.

През последните години бяха предложени различни класификации на DPN.

Форми на диабетна невропатия

Сетивни невропатии

Остра сетивна невропатия

Тя е рядко нарушение, свързано предимно с периодите на лош метаболитен контрол (кетоацидози) или резки колебания в гликемичния контрол („инсулинов неврит“). Характеризира се с внезапно начало, предимно нощна симптоматика и дискретни отклонения в неврологичния статус.

Хронична сетивно-моторна DPN

Toва е най-често срещаното нарушение, което засяга почти 50% от болните с диабет. Изявява се клинично със спонтанна болка (парестезии и дисестезии, чувство на „парене“, „пробождане“) и провокирана болка – хипералгезия, алодиния (възприятие за болка при леко докосване, което за повечето хора е безболезнено), хиперпатия. Невропатната болка е по-изявена през нощта, ангажира долните крайници, предимно стъпалата. В някои случаи болката може да обхваща и ръцете.

Около половината от пациентите с DPN нямат оплаквания. Физикалното изследване на долните крайници показва отслабени до липсващи сухожилни и надкостни рефлекси, загуба на перцепцията за натиск, болка, вибрация, топло и студено. Подобни болни са с повишен риск за разязвявания на стъпалото и ампутации.

DPN може да се дължи на увреждане на големите или на малките нервни влакна. Сетивните нарушения обхващат крайниците под формата на чорап или ръкавица. Ангажирането на големите нервни влакна протича клинично с увреждане на усещането за вибрация, натиск, при липса на коленен (пателарен) рефлекс, като с напредване на процеса може да се появи и сензорна атаксия. Свързва се с риск за развитие на стъпало на Charcot.

Електрофизиологично изследване показва намалена скорост на провеждане по влакната на периферните нерви. Засягането на малките влакна се проявява с нарушена перцепция за болка и топло/студено и често се асоциира с автономна невропатия. Обикновено не се установява намалена скорост на провеждане по периферните нерви.

Всички диабетно болни трябва да бъдат скринирани за DPN в момента на диагностициране на диабет тип 2 и при петгодишна давност на диабет тип 1, и веднъж годишно след това.

За поставяне на диагнозата DPN се изследват сетивната функция с тестове с убождане, за разпознаване на топло/студено, за вибрация (128-Hz камертон), за натиск (10 g монофиламент на Semmes-Weistein) и рефлексите (коленен, Ахилов) двустранно. Търсят се деформации, улцерации и калуси на стъпалото, оглеждат се обувките. Нуждаещите се от грижи пациенти се изпращат при подиатрист.

Загубата на възприятие за натиск и вибрация е предиктор за улцерация на стъпалото.

При пациенти с диабет могат да се развият и други форми на невропатия, извън диабетната – CIPD, при витамин В12 дефицит, хипотиреоидизъм, уремична невропатия – поради което те трябва да бъдат изключени. Необходимо е да се изследват серумните нива на витамин В12, тиреоидни хормони, урея и креатинин.

Комбинацията от типичната клинична изява и/или наличие на посочените отклонения в неврологичния статус (липсващи рефлекси, загуба на сетивността от дистален тип) са в полза на диагнозата DPN.

Фокални и мултифокални невропатии

Мононевритите се отличават с остро начало и са резултат от увреждане на n. medianus (5.8%), n. ulnaris (2.1%), n. radialis (0.6%) и n. peroneus. Засягането на черепномозъчните нерви (ЧМН) е изключително рядко (0.05%), дължи се на микроваскуларни „инфаркти“, които в преобладаващата част от случаите търпят обратно развитие. Увреждат се III, IV, VI, и VII ЧМН. Електрофизиологичните тестове показват нарушение на проводимостта по двата типа и амплитудни вариации, предполагащи демиелинизация и дегенеративни изменения в аксоните.

Компресия на нервите се среща в около 30% (n. ulnaris, n. medianus, n. peroneus) от случаите. Спиналната стеноза също е често нарушение при диабетици и трябва да се разграничава от проксималната невропатия и амиотрофията.

Електрофизиологичните изследвания позволяват идентифициране на мястото на компресия, което се изявява като проводен блок.

Диабетната амиотрофия се развива при възрастни пациенти с диабет тип 2. В част от случаите се установява имуномедииран епиневрален микроваскулит (след биопсия). Клиничната картина включва тежка невропатна болка, едностранна или двустранна мускулна слабост и атрофия на проксималната бедрена мускулатура. При около половината пациенти може да има загуба на тегло.

При болни, при които се наблюдава предимно двигателен дефицит и прогресираща полиневропатия, е необходимо да се мисли за CIPD (11 пъти по-честа при диабетици) или спинална стеноза. Диагнозата CIPD много често се пропуска, като се приема, че пациентът е с прояви на диабетна невропатия.

CIPD трябва да се подозира при наличието на прогресиращ симетричен или асиметричен двигателен дефицит, прогресираща сетивна невропатия, независимо от оптималния гликемичен контрол, характерни електрофизиологични промени, необичайно висока концентрация на протеини в цереброспиналната течност.

Лечението на CIPD включва прилагането на имуномодулатори, кортикостероиди, плазмафереза и венозни инфузии с имуноглобулин и води до бързо и значително клинично възстановяване на пациентите.

Невропатията на трункуса се характеризира с болка и парестезия в областта на Т4-Т12 сегмента и абдоминално ангажиране. Наблюдава се предимно при възрастни пациенти с диабет тип 2. Началото е внезапно или постепенно, симптомите персистират няколко месеца. Често погрешно се поставя диагноза herpes zoster.

Диференциалната диагноза изисква да се изключи заболяване на храносмилателната система или болестен процес с ангажиране на гръдния кош. Електромиографското изследване (ЕМГ) демонстрира параспинална денервация.

Мултифокалните невропатии засягат два или повече периферни нерва. Започват остро, като първоначално се ангажира един нерв, постепенно се включват и останалите. Най-честата причина са микроваскуларните инфаркти (оклузия на vasa nervorum). Диференциалната диагноза налага да се изключи системен васкулит.

Автономна невропатия

Диабетната автономна невропатия (DAN) се изявява клинично като тахикардия в покой, ортостатична хипотония, трудно понасяне на по-голямо физическо натоварване, констипация, диариен синдром, езофагеална дисфункция, гастропареза, еректилна дисфункция, ретроградна еякулация, неврогенен пикочен мехур, нарушена регулация на потните жлези (густаторно изпотяване), неразпознаване на хипогликемиите.

Автономната невропатия с ангажиране на сърдечносъдовата система (CAN) има най-значими последици по отношение на заболеваемостта и смъртността в диабетната популация.

CAN включва тахикардия в покой (сърдечна честота над 100 удара в минута), ортостатична хипотония (спадане на систолното налягане с повече от 20 mmHg при изправяне) без адекватна компенсаторна промяна в сърдечната честота. Други прояви са внезапна сърдечна смърт и асимптомното, безболково протичане на миокардния инфаркт.

Често срещани при подобни пациенти са реакциите на хипо- или хипертония при физическо натоварване. Те трябва да избягват спортуването и тежката физическа работа при ниски или високи температури на околната среда поради съпътстващите нарушения в терморегулацията, както и да провеждат адекватна рехидратация.

За диагностициране на CAN се използват три основни теста:

– вариации в R-R интервала

– методът на Valsalva

– измененията в артериалното налягане, съпътстващи промяната в позата.

Диагностични тестове за идентифициране на CAN:

– Сърдечна честота над 100 удара в минута при покой

– Вариабилност на сърдечната честота (HRV). Пациентът е по гръб, в покой (не е приемал кафе, не е имал хипогликемичен епизод през нощта), извършва шест вдишвания и издишвания за една минута (посочвани с помощта на метроном), като сърдечната му честота се мониторира с ЕКГ. Нормалната варабилност е над 15 удара в минута, под 10 удара в минута се счита за патологична. Най-ниската референтна стойност на съотношението вдишване/издишване на R-R интервала е 1.17 (във възрастовата група 20-24 години). С възрастта това съотношение намалява (25–29 години, 1.15; 30–34, 1.13; 35–39, 1.12; 40–44, 1.10; 45–49, 1.08; 50–54, 1.07; 55–59, 1.06; 60–64, 1.04; 65–69, 1.03; и 70–75, 1.02).

– Промяна в сърдечната честота при изправяне. Измерва се R-R интервалът на 15-ия и 30-ия сърдечен удар след изправяне. При здрави хора тахикардията се последва от рефлекторна брадикардия. Отношението 30:15 е по-голямо от 1.03

– Промяна в сърдечния ритъм след прилагане на метода на Valsalva. При здрави индивиди се наблюдава тахикардия с периферна вазоконстрикция по време на усилието, последвано от допълнително нарастване на сърдечната честота (overshoot tachycardia) и повишаване на артериалното налягане при освобождаване на въздушната струя. Съотношението между най-дългия и най-късия R-R интервал трябва да бъде повече от 1.2

– Промяна в систолното артериално налягане при изправяне. Измерва се артериалното налягане в легнало положение, след което болният се изправя и две минути по-късно, то отново се проследява. Нормално, систолното налягане спада с по-малко от 10 mmHg, стойности между 10-29 mm Hg са гранични, а тези над 30 mmHg са патологични

– Промяна в диастолното артериално налягане при изометрично натоварване. С динамометър се измерва максималното усилие, приложено от болния, след което натискът продължава за пет минути със сила, равна на 30% от максималната. Нормалната реакция се изразява в повишаване на диастолното налягане с над 16 mm Hg на другата ръка

– QTc (корегиран QT) интервал по-малък от 440 мs при ЕКГ мониториране

– Измерване на невроваскуларния кръвоток. С помощта на лазер-Доплер апарат се измерва периферния симпатикусов отговор след болково дразнение

– Диабетиците трябва да се изследват за CAN при диагностициране на диабет тип 2 и средно пет години след откриването на диабет тип 1. Необходимо е измерване и периодично проследяване на HRV с посочените тестове. Ранното идентифициране на CAN позволява подобряване на метаболитния контрол и прилагането на ефективна терапия (АСЕ-инхибитори, бета-блокери). При диабетно болни с хипотония е уместно провеждането на теста за ортостаза.

Гастроинтестинална DAN

Нарушенията на храносмилателната система са чести и включват гастропареза, констипация, диария, фекална инконтиненция. Констипацията често се редува с епизоди на диария. Диагностицирането на гастроинтестиналната DAN изисква провеждането на рентгенови изследвания с бариева каша и ендоскопия. Тези тестове позволяват изключването на други възможни причини за посочената клинична изява.

DAN на пикочнополовата система

Тук се отнасят нарушенията в сексуалната функция и дисфункцията на пикочния мехур. Те трябва да се подозират при болни с рецидивиращи инфекции на пикочните пътища, чести пиелонефрити и инконтиненция. При мъжете може да се наблюдава еректилна дисфункция и/или ретроградна еякулация.

Американската академия по неврология препоръчва диагнозата диабетна невропатия да се поставя при наличие на съответните признаци и симптоми, след изключване на други евентуални етиологични причини за неврологично увреждане. За поставяне на диагнозата се изискват два от петте критерия (клинични прояви, отколнения в неврологичния статус, ЕМГ данни, тестове за наличие на сетивни нарушения и автономна дисфункция).

Недооценяването на проблема (поставяне на погрешна диагноза, хиподиагностика) се доказва от резултатите от проучването GOAL A1C, в което са взели участие 7000 души с диабет. Диабетна невропатия е била установена само при 38% от тези с дискретни нарушения и при 61% с тежки неврологични нарушения.

В клинично изследване, обхванало 133 пациенти с диабет тип 1, проследени за период от 10 години, е доказано, че скоростта на провеждане (NCV) и по шестте изследвани нерва е значително намалена. Най-съществени са били промените в n. suralis. Понижаването на стойностите на HbA1c с 1% водят до ускоряване на NCV с 1.3 m/s.

Епидемиология

DPN

Среща се в поне 20% от диабетиците. Свързана е с рискови фактори, които могат да се контролират (степен на хипергликемията, липиден статус, артериална хипертония), както и с такива, които не подлежат на контрол (продължителност на диабета). В по-малка степен се влияе от тютюнопушенето и консумацията на алкохол.

DAN

Честотата варира между 1.6 и 90% в зависимост от използваните тестове, изследваните популации, типа и продължителността на диабета. Рискови фактори са възрастта на пациента, продължителността на заболяването и наличието на незадоволителен метаболитен контрол за дълъг период. Профилактиката изисква, наред със стриктен контрол на кръвната глюкоза, поддържане на нормални стойности на артериалното налягане и на показателите от липидния статус.

Резултатите от няколко големи проучвания показаха, че над 50% от болните с голяма продължителност на диабета имат забавено евакуиране на стомашното съдържимо, като над 70% споделят за поне един симптом от страна на храносмилателната система, най-често констипация.

Дисфункция на пикочния мехур се наблюдава при 43 до 87% от пациентите с диабет тип 1. Жените имат пет пъти по-висок риск за появата на нарушения, свързани с изпразване на пикочния мехур, което изисква периодично проследяване от уролог и при необходимост, провеждане на уродинамични изследвания. Честотата на еректилната дисфункция варира между 27 до 75%.

Терапия

Профилактика

Проучването DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) доказа, че при пациенти с диабет тип 1, развитието на диабетна невропатия може да се предотврати чрез стриктен контрол на кръвната глюкоза. При тези на интензифициран инсулинов режим (HbA1c 7%), честотата на диабетната невропатия е била 3%, спрямо 10% от болните на конвенционално лечение (HbA1c 9%) или по-нисък относителен риск с 60% (р<0.002).

Данните от няколко епидемиологични изследвания показаха, че добрият метаболитен контрол възпрепятства появата на усложнения като DPN и DAN при диабет тип 1 и тип 2. Както вече беше посочено, нормализирането на артериалното налягане и показателите на липидния статус, избягването на тютюнопушенето и алкохола, също има изявен протективен ефект.

Проучване, с участието на 440 болни, проследени за период от 25 години, показа нарастване на честотата на диабетната невропатия от 12% при поставяне на диагнозата до 50% в края на изследването, като тези с най-лош метаболитен контрол, са били с най-много усложнения.

Патогенетично лечение

Резултати от проучвания върху животински модели и култивирани клетъчни култури предполагат мултифакторно влияние в патогенезата на диабетната невропатия. Предполага се, че хипергликемията води до недостиг на миоинозитол поради включването на странични метаболитни пътища.

Активирането на полиоловия метаболитен път е свързано с натрупване на сорботол и фруктоза и индуциране на процеса на неензимно гликиране на структурните протеини на невроните. Хипергликемията провокира оксидативен стрес.

Активирането на протеинкиназа С се асоциира с наличието на патологични промени във vasa nervorum. Ендоваскуларната хипоксия е резултат от повишена съдова резистентност и намален кръвоток. Хипоксията води до нарушения в аксоналния транспорт, намалена активност на Na/K ATP-за с последваща атрофия на аксоните и нарушена нервна проводимост.

Данните от клинични изпитвания върху пациенти, изследващи медикаментите, насочени срещу вероятните патогенетични механизми на DPN са все още твърде противоречиви.

Инхибиторите на алдозоредуктазата намаляват активността на полиоловия метаболитен път, като редуцират натрупването на сорбитол и фруктоза. Те са използвани в продължение на 20 години, но напоследък проведените клинични проучвания не демонстрират ефективността им в диабетната популация. В момента продължават изпитванията с новите представители на този клас медикаменти.

Алфа-липоевата киселина е естествен кофактор на дехидрогеназата. Установено е, че приложена интравенозно в доза 600 mg за пет дни в седмицата, в продължение на 14 седмици, тя значимо облекчава неврологичната симптоматика. Одобрена е от Американската агенция за храните и лекарствата (FDA) за лечение на невропатия.

Гама-линоловата киселина е есенциална мастна киселина, която се метаболизира до алфа-линоленова (участва в изграждането на клетъчната мембрана на нервната клетка и е субстрат за синтеза на простагландин Е). Простагландин Е стимулира кръвотока във vasa nervorum.

Симптоматично лечение

Значителна част от пациентите с DPN, особено тези, при които усложнението протича с болка, изискват фармакологично лечение. Няколко медикамента са доказали своята ефективност в рандомизирани контролирани проучвания, въпреки че с изключение на duloxetine HCl (инхибитор на обратното захващане на серотонина и норадреналина – SNRI, Cymbalta) и pregabalin (aнтиконвулсант, Lyrica), нито едно друго средство не е официално одобрено за терапия на DPN с болков синдром.

Предлагаме следния алгоритъм за лечение на симптомна невропатия:

Симптомна невропатия > Да се изключи друга евентуална патология (извън диабета) > Да се осигури оптимален метаболитен контрол > Трициклични антидепресанти (например аmitriptyline) > Aнтиконвулсанти (например pregabalin) > Наркотични аналгетици (oxycodone CR – контролирано освобождаване, tramadol) > Хоспитализация

Трициклични антидепресанти

Ефективността на трицикличните антидепресанти като аmitriptyline и imipramide е доказана в няколко клинични рандомизирани контролирани проучвания. Въпреки че не са скъпи, те имат редица нежелани ефекти (ретенция на урина, сухота в устата, световъртеж, лесна уморяемост), което ограничава прилагането им при много от болните. Могат да изострят някои от симптомите на автономна невропатия като гастропареза. Приложението на аmitriptyline трябва да се избягва при пациенти над 60 години.

Антиконвулсанти

В момента gabapentin (Neurontin) е най-често предписваният антиконвулсант за лечение на невропатната болка, въпреки че няма одобрение да се прилага при това състояние. Започва се с ниска начална доза, като се повишава през три дни, ако болковите симптоми персистират. Това постепенно титриране позволява да се намали честотата и тежестта на нежеланите ефекти.

Наскоро друг антиконвулсант – pregabalin доказа ефективността си за лечение на болката при диабетната невропатия. Той се прилага два пъти дневно, за разлика от gabapentin (трикратен дневен прием).

Topiramate, медикамент на избор при комплексни парциални гърчове, също купира успешно болката при диабетно болни с невропатия.

Други медикаменти

Duloxetine наскоро бе одобрен от FDA за повлияване на невропатната болка. При силна, нетърпима болка, се препоръчва комбинирана терапия (например антидепресант с антиконвулсант), локални средства (capsaicin* крем или 5% lidocaine пластир) и нефармакологично лечение. Необходимо е да се знае, че всички пациенти с DPN, са изложени на риск за развитие на диабетно стъпало.

Според издадените през април 2006 година указания на Mayo Clinic:

– duloxetine, pregabalin, oxycodone CR и трицикличните антидепресанти (аmitriptyline и imipramide) са терапия на първи избор за лечение на диабетна периферна невропатна болка (доказана ефективност в две и повече рандомизирани контролирани проучвания – RCT)

– gabapentin, venlafaxine ER (удължено освобождаване), tramadol и може би антиконвулсантите carbamazepine и lamotrigine са втора линия терапия (едно RCT при диабетна невропатия и едно и повече RCTs при други невропатии с болков синдром)

– при избора на лекарствено средство да се имат предвид: придружаващите заболявания на пациента, прилаганите други медикаменти, целите на лечението и потенциалните нежелани странични действия; при преминаване на комбинирана терапия – да се добави медикамент с различен механизъм на действие

Автономна невропатия

Препоръки за клиничната практика

Оптимален метаболитен контрол

Оптимизиране на контрола на кръвната глюкоза, HbA1c, артериалното налягане и липидния статус. Избягване на екстремни колебания на гликемичните нива.

Проследяване

Всички диабетици трябва да се проследят за симптоми на DPN при диагностициране на диабет тип 2 и пет години след идентифициране на диабет тип 1. Поне веднъж годишно те подлежат на скрининг за установяване на сетивни нарушения на крайниците и отклонения в пателарния рефлекс. Анамнезата за наличие на дори един симптом изисква снемането на щателен неврологичен статус. При всеки преглед да се търсят признаци за диабетно стъпало.

Скринингът за автономна невропатия трябва да се провежда при диагностициране на диабет тип 2 и пет години след откриването на диабет тип 1. Необходимо е прилагането на диагностични тестове за търсенето на CAN. Ако тестовете са негативни, се изисква те да се повтарят всяка година. При положителни резултати е уместно започването на симптоматична терапия.

Д-р Кремена ДИМИТРОВА

* capsaicin (Zostrix, Zostrix HP) – екстракт от чили чушки – невротоксин, който показва известна ефективност при чувство за „парене“ и алодиния

За допълнителна информация:

Duloxetine за лечение на диабетна периферна невропатна болка, Доктор Д, бр. 1, март 2006

Клетъчна терапия на диабетна периферна невропатия в бъдеще? Доктор Д, бр. 3, октомври 2005

Диабетна нефропатия диагноза, превенция и лечение, Доктор Д, бр. 1, април 2005

Атрофиралите мускули на краката са признак за диабетна невропатия, Доктор Д, бр. 4, декември 2004

(всички статии можете да намерите в нашата Медицинска база данни на адрес http://mbd.protos.bg. В този онлайн архив е и пълното съдържанието на списанията МD, Кардио D и Доктор D)

Използвани източници:

1. Bansal V., Kalita J. and Misra U. Diabetic neuropathy. PMJ 2006; 82: 95-100 http://pmj.bmjjournals.com

2. Boulton A., Vinik A., Arezzo J. et al. Diabetic Neuropathies. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28: 956-962 http://care.diabetesjournals.org

3. Beaser R., Fonseca V., Freeman R. Diabetic neuropathies: current treatment strategies. Joslin DiabetesFOCUS program, Joslin Diabetes Center http://www.medscape.com/viewarticle/496605

4. Argoff C., Cole B., Fishbain D, Irving G. Diabetic peripheral neuropathic pain: clinical and quality-of-life issues. Mayo Clin Proc 2006, 81 (4, suppl): S3-S11 http://www.mayoclinicproceedings.com

5. Argoff C., Backonja M-M., Belgrade M. Et al. Consensus guidelines: treatment planning and options. Mayo Clin Proc 2006, 81 (4, suppl): S12-S25