Тиазолидиндионите – ранно започване на терапията



01/03/2006
Тиазолидиндионите (TZDs), наречени още глитазони*, са насочени към намаляване на инсулиновата резистентност като ключов патофизиологичен механизъм в развитието на диабет тип 2 и в резултат на това водят до значително подобряване на гликемичния контрол и до намаляване на сърдечносъдовия риск. Това е тезата на д-р Дейвид Кендъл, медицински директор на Международния диабетен център в Минеаполис, САЩ, която авторът защитава в статия**, публикувана през януари в Diabetes Care (1). Глитазоните повишават неоксидативното метаболизиране на глюкозата, увеличават синтеза на триглицериди и подобряват метаболизма на свободните мастни киселини (СМК, FFA). TZDs намаляват артериалното налягане, подобряват мастната обмяна (повишават нивото на HDL-холестерол и на големите LDL-частици) и съдовата реактивност и имат благоприятен ефект върху промените в реологията на кръвта, характерни за пациентите с диабет тип 2 и инсулинова резистентност. Преди въвеждането на глитазоните, конвенционалното лечение на диабет тип 2 включваше добре познатия стъпаловиден подход, започващ с диетолечение, последвано от сулфонилурейни средства и метформин. Въпреки ранното започване на пероралната терапия при тези пациенти, в много случаи не се постига оптимален гликемичен контрол. TZDs подобряват чувствителността на мускулните клетки, адипоцитите и черния дроб към инсулина, посредством стимулиране на тип гама ядрени рецептори на пероксизомния пролифератор (PPAR-gamma). Активирането на PPAR-gamma има редица метаболитни и съдови ефекти, обусловени от активиране на голям брой гени, като например регулиращите обмяната на глюкозата и мазнините, функциите на съдовите клетки, процесите на кръвосъсирване и възпалителния отговор. Резултатите от проучването UKPDS показват, че интензивният гликемичен контрол намалява значително риска за развитие на усложнения при пациентите с диабет тип 2. Досега обаче нито един медикамент (перорален или инсулинов препарат) не е показал преимущество пред останалите по отношение на постигането на оптимален гликемичен контрол (който е основната цел на лечението). UKPDS демонстрира също, че диабет тип 2 е заболяване с прогресиращ ход, при което при всички пациенти, независимо от провежданото лечение, се наблюдава постепенно влошаване на гликемичния контрол. Към шестата година от началото на терапията при над 50% от интензивно лекуваните се отчита ниво на HbA1c над 8%. Днес се смята, че влошаването на гликемичния контрол при диабет тип 2 е резултат от постепенното намаляване на секреторната функция на бета-клетките. Намаляването на инсулиновата секреция, в комбинация с наличната инсулинова резистентност, прогресират и могат да се влошат на фона на лечение със сулфонилурейни средства или ниски дози инсулин. Преимуществата на глитазоните като монотерапия или в комбинация с останалите хипогликемизиращи средства Всички перорални хипогликемизиращи средства, използвани днес в клиничната практика, включително TZDs, имат съпоставим ефект за намаляване на кръвната глюкоза (спадане на нивото на HbA1c с 1-2%) при пациентите с диабет тип 2. Глитазоните обаче са единственият клас медикаменти, които повлияват инсулиновата резистентност и така осигуряват стабилен гликемичен контрол за период от 2 години. Това трайно подобряване на гликемичния контрол се дължи до голяма степен и на подобряване на бета-клетъчната функция. Според една теория, глитазоните намаляват „липотоксичността“ на повишените FFA, което води до подобряване на секреторната функция на бета-клетките и бета-клетъчната маса. Глитазоните и превенцията на диабет тип 2 Обща черта на всички стратегии за превенция на диабет тип 2 е това, че те са насочени към преодоляване на инсулиновата резистентност. Промените в стила на живот (умерена редукция на тегло и повишаване на физическата активност, подобряващи инсулиновата чувствителност) водят до намаляване на риска от прогресия към диабет тип 2 с над 50%. Лечението с метформин намалява риска с около 30%, като ефектът от лечението е по-слаб от този на промяната в стила на живот. Има данни, че ефектите на метформин се дължат по-скоро на ранното започване на терапията, отколкото на реална редукция на риска за развитие на диабет. В полза на тази хипотеза говорят и данните от проучването DPP (Diabetes Prevention Programm), в което при 25% от приемалите метформин пациенти се наблюдава развитие на диабет скоро след преустановяване на лечението. Обратно, в поне едно проучване при приемалите глитазони пациенти се отчита намаляване на риска за развитие на диабет с над 50%. Този резултат е съпоставим с ефекта на интензивната промяна в стила на живот. Освен това, при пациентките с анамнеза за гестационен диабет, глитазоните имат превантивен ефект по отношение на развитието на диабета и отлагат появата на болестта, а не само маскират хипергликемиите. В DPP развитието на диабет след спиране на лечението с троглитазон при пациентите с нарушен глюкозен толеранс е свързано с повишена честота на развитие на диабет, съпоставима с тази в плацебо-групата. Тези резултати показват, че терапията с TZDs е ефективна стратегия за превенция на диабет тип 2, но за реално предотвратяване на появата на болестта е необходимо активно лечение. Не е известно дали по-добрите резултати от лечението с глитазони са резултат от подобряване на инсулиновата чувствителност, на секреторната функция на бета-клетките или на други ефекти - едно възможно обяснение е „отбременяването“ на бета-клетките поради намаляване на инсулиновите нужди във връзка с подобряване на инсулиновата чувствителност на периферните органи. Теоретично, отбременяването на бета-клетките би могло да доведе до съхраняване на бета-клетъчната маса и до подобряване на секреторния отговор, и запазване на инсулиновата секреция за по-продължителен период от време (ефективна превенция на развитието на диабет). Макар че досега нито един антидиабетен медикамент не е одобрен за лечение на предиабетни състояния или за превенция на развитието на заболяването, данните от тези клинични проучвания подкрепят приложението на средствата, подобряващи инсулиновата чувствителност (интензивна промяна в стила на живот и фармакологично подобряване на инсулиновата чувствителност), за максимално намаляване на риска за развитие на диабет тип 2. Глитазони и редукция на сърдечносъдовия риск Диабет тип 2 и инсулиновата резистентност са свързани със значително повишен сърдечносъдов риск. Дори при липса на хипергликемия, инсулиновата резистентност е свързана с дву- до трикратно повишаване на сърдечносъдовия риск. Инсулиновата резистентност благоприятства появата на хипергликемия и развитието на редица други сърдечносъдови рискови фактори, като атерогенен липиден профил, артериална хипертония и протромботично-проинфламаторно състояние. Подобряването на инсулиновата чувствителност (поне посредством промени в начина на живот) е свързано с намаляване на кръвната глюкоза, подобряване на липидния профил, спадане на артериалното налягане и има благоприятен ефект върху патофизиологичните съдови феномени при диабет тип 2. Както метформинът, така и инсулинът имат благоприятен ефект върху някои сърдечносъдови рискови фактори. Нито едно от тези две средства обаче не притежава благоприятните ефекти на глитазоните върху съдовата стена. Глитазоните имат позитивен ефект както върху традиционните, така и върху някои по-нови сърдечносъдови рискови фактори (Таблица 1). Нови клинични проучвания показаха намаляване на честотата на рестеноза след стент. В бъдеще лечението с глитазони, подобно на аспирина, АСЕ-инхибиторите/ангиотензин-II рецепторните блокери и статините, вероятно ще стане част от стандартната терапия, насочена към намаляване на сърдечносъдовия риск при диабетици. TZDs имат добра поносимост и сътрудничеството на пациента към терапията е съпоставимо с това при лечение с метформин и сулфонилурейни препарати. *Статията, която поместваме e със съкращения * TZDs са въведени в клиничната практика през 1996 година за лечение на диабет тип 2. Първият медикамент от тази група е троглитазон (Rezulin на Parke-Davis/Warner-Lambert), одобрен от FDA през същата година. Троглитазон бе изтеглен от клиничната практика през 2000 година, поради данни за идиосинкретична хепатотоксичност. Други два глитазона – пиоглитазон (Actos; Takeda Chemical Industries) и розиглитазон (Avandia; GlaxoSmithKline) продължават да се прилагат широко от голям брой лекари по целия свят (опитът на клиницистите в САЩ с глитазони е от 10 милиона пациенто-години). Макар че глитазоните биха могли да доведат до задръжка на течности, този ефект се наблюдава при малка част от пациентите (3-15%), като рискът е по-висок при едновременно лечение с инсулин. Наддаването на тегло при лечение с TZDs обикновено е с 3-6 kg за първата година, което е съпоставимо с това при започване на инсулинолечение. Друг проблем е високата честота на асоциацията между лечението с глитазони и развитието на сърдечна недостатъчност. Резултатите от няколко проучвания показват повишен риск от развитие на сърдечна недостатъчност, а други изследвания сочат намаляване на риска от поява на това състояние. Един проведен наскоро анализ показва намаляване на смъртността при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност, третирани с глитазони. Честотата на хоспитализациите в различните терапевтични групи е съпоставима, макар че при пациентите на лечение с TZDs е отчетено леко покачване на честотата на рехоспитализациите по повод прояви на сърдечна недостатъчност (релативен риск 1.06). Благоприятните ефекти на глитазоните върху сърдечносъдовите рискови фактори (Таблица 1) значително превъзхождат тези противоречиви данни относно безопасността на задръжката на течности и наддаването на тегло по време на лечението с глитазони на пациенти, изложени на висок риск за развитие на сърдечносъдови заболявания, включително и тези със сърдечна недостатъчност. Аргументите, че високата цена на глитазоните ограничава тяхното приложение, са доста подвеждащи и недалновидни. Понастоящем около 50% от разходите за пациентите с диабет се падат на болничното лечение, като по-голямата част от тези разходи са за лечение на усложненията на заболяването, включително на сърдечносъдовите заболявания при диабетици. Медикаментозната терапия съставлява едва 20% от разходите за лечение на диабета. Внимателната оценка на клиничните и финансовите преимущества на продължителното лечение с глитазони би могла да даде реална представа за реалната цена на лечението. Използван източник: 1.Kendall D. Thiazolidindiones: The case for early use. Diabetes Care 2006, 29; 1: 154-157