По-малко миокардни инфаркти, инсулти и смърт при лечение с тиазолинидиндион, показа PROactive



01/03/2006
Pioglitazone намалява значимо миокардните инфаркти, инсултите и смъртността с 16% при пациенти с диабет тип 2 и макроваскуларно заболяване, показаха резултатите от проучването PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events www.proacive-results.com), представени на 41-ата среща на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD’2005) и публикувани през октомври в списание The Lancet (1). PROactive бе рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за вторична превенция, проведено с цел да се проследят ефектите на тиазолидиндиона pioglitazone като добавъчна към стандартните грижи терапия, върху заболеваемостта и смъртността, свързани с прогресирането на сърдечносъдовото заболяване при 5238 високорискови пациенти с диабет тип 2 в 19 европейски страни. Стандартните грижи са включвали рутинно приложение на антихипертензивни средства като блокери на ренин-ангиотензиновата система (70%), глюкозопонижаващо лечение с метфоримин, сулфонилурейни препарати и инсулин, антитромбоцитна терапия с аспирин (85%) и липидопонижаваща терапия със статини (43%). Проучването е фокусирало върху две ключови крайни точки на проследяване – комбинация от седем макроваскуларни инцидента с различно клинично значение – обща смърт, нефатален миокарден инфаркт (МИ), остър коронарен синдром (OKC), инсулт, големи ампутации, коронарен байпас или перкутанна коронарна интервенция, реваскуларизация на артерия на долните крайници (всичките общо - първичен критерий за оценка) и комбинация от МИ (с изключение на тих МИ), инсулти и обща смърт (вторичен критерий). При лекуваните с пиоглитазон са възникнали с 2.5% по-малко първични крайни инциденти, което показва намален относителен риск с 10%, но разликата с контролната група на плацебо е недостоверна (p=0.095) в края на проучването (средно 2.8 години). Според наблюдаващия комитет, тези резултати вероятно са повлияни от липсата на ефект върху честотата на ампутациите над глезена и реваскуларизациите поради периферна съдова болест. Композитната вторична крайна точка на проследяване е била намалена с 2.1% в активно лекуваната група, което съответства на редукция на относителния риск за МИ, инсулти и обща смърт с 16% (p=0.027) в сравнение с контролите на плацебо Десет коронарни инцидента, инсулта и смъртни случаи биха могли да бъдат избегнати при лечение с пиоглитазон на 500 високорискови пациенти за период от три години, прогнозират авторите. Допълнително, терапията с тиазолидиндиона е била свързана в сравнение с плацебо с: значимо понижение на гликирания хемоглобин (HbA1c) (p<0.001) значимо подобрение на липидните профили – увеличение на HDL-холестерола с 9% и намаление на триглицеридите с 13% (и за двете разлики p<0.001) значимо подобрение на съотношението LDL/HDL-C, въпреки увеличението с 2% на LDL-C в сравнение с плацебо (p=0.003) значимо понижение на систолното артериално налягане (p=0.03), средна промяна с 3 mmHg намален с 50% брой на пациентите, нуждаещи се от перманентна инсулинова терапия (p<0.001 спрямо плацебо) Страничните реакции като наддаване на тегло, заддръжка на течности, отоци, леки епизоди на хипогликемия, сърдечна недостатъчност (включително СН, довела до хоспитализация) и пневмонии са били по-чести в групата на пиоглитазон. Установено е било и гранично значимо увеличение на случаите на рак на пикочния мехур (p=0.069). Не е регистриран случай на остра хепатотоксичност Данните от подгрупов анализ, обхванал участници в PROactive с анамнеза за МИ, представени на годишната среща на Американската сърдечна асоциация (AHA’2005) през ноември (2), показаха, че пиоглитазон намалява значимо в сравнение с плацебо риска за: повторен фатален или нефатален МИ с 28% (p=0.045) остър коронарен синдром с 37% (p=0.035) композитен краен сърдечен резултат, включващ сърдечна смърт, нефатален МИ, ОКС или коронарна реваскуларизация с 19% (p=0.034) В анализа са били включени 2245 души с анамнеза за МИ, като 7% от тях са преживяли и предишен инсулт, 43% - коронарна ендоваскуларна или хирургична интервенция, 13% - остър коронарен синдром. Добавянето на терапия с пиоглитазон при пациенти с диабет тип 2 и анамнеза за МИ може да предотврати 22 повторни МИ и 23 остри коронарни синдрома на 1000 лекувани за период от три години, са показали резултатите. Лечението с тиазолидиндиона в подгрупата с предишен МИ е било свързано и с понижаване на: HbA1c с 18%, триглицеридите с 11.1%, LDL-C с 7.8% и увеличаване на HDL-C с 18.8%. Доколко тези изменения в метаболитните показатели за свързани с наблюдаваните благоприятни съдови ефекти на пиоглитазон е неизвестно. Резултатите от PROactive показват 58 по-малко макроваскуларни инциденти при лекуваните с пиоглитазон високорискови пациенти с диабет тип 2, но 115 (или два пъти) повече случая на СН и 221 (или четири пъти) повече епизода на отоци, които не се дължат на СН, коментира втора публикация през октомври в The Lancet (3). Освен това, лечението с глитазона е довело до увеличение на теглото с 4 kg в сравнение с плацебо. Според авторката на тази статия, проучването е дало някои отговори, но е поставило много въпроси, като например: кои от пациентите с диабет тип 2 имат висок риск за развитие на отоци, несвързани със СН, и кои са с риск да развият СН, както и каква е нейната прогноза при тези случаи; кои са предикторите на СН; безопасно ли е използването на пиоглитазон с инсулин (тази комбинация не е разрешена в Европа); как пиоглитазон намалява сърдечносъдовите инциденти. „PROactive показа, че пиоглитазон е благоприятен при хора с диабет тип 2 и предшестващо макроваскуларно заболяване, които не развиват сърдечна недостатъчност“, смята д-р Hannele Yki-Jarvinen от клиниката по диабет в Университета на Хелзинки. Най-подходящи за лечение с пиоглитазон изглежда са пациентите с диабет тип 2, които са с установена коронарна артериална болест, но с по-малко напреднало хронично увреждане на миокарда и по-активно инфламаторно заболяване, случаите с нестабилни (повишен риск за руптура) атеросклеротични плаки, но със запазена сърдечна функция. Тази група има висок риск за животозастрашаващи макроваскуларни инциденти (ОКС), но е с ниска вероятност за влошаване на недиагностицирана хронична СН, което да доведе до декомпенсиране на болния, бе обобщеното становище на кардиолозите по време на AHA’2005. Допълнителна информация за сърдечносъдовите ефекти на тиазолидиндионите се очаква от някои провеждани в момента проучвания като: IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke) – изследва дали пиоглитазон е ефективен за профилактика на инсулта или МИ при болни без диабет, но преживяли наскоро исхемичен инсулт RECORD (Rosiglitazone Evaluated of Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in type 2 Diabetics) DREAM (Diabetes RЕduction Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications) – сравнява ефектите на ramipril и/или на rosiglitazone по отношение на новопоявата на диабет (първична крайна точка) и общата смъртност и други вторични крайни точки Тиазолидиндионите (глитазоните, инсулиновите сенситайзери, PPARgamma агонистите - rosiglitazone и pioglitazone) представляват 21% от предписваните перорални антихипергликемични средства в Северна Америка и 5% в Европа. Използвани източници: 1.Dormandy J., Charbonnel B., Eckland D. et al on behalf of the PROacive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROacive Study (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events): a randomized contolled trial. Lancet 2005, 366: 1279-89 www.thelancet.com 2.Erdmann E. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2445 patients with type 2 diabetes and preexisting myocardial infarction – data from the PROacive study. Program and abstracts from the American Heart Association 2005 Scientific Sessions, November 13-16, 2005; Dalas, Texas. Late Breaking Clinical Trials IV 3.Yki-Jarvinen H. The PROactive study: some answers, many questions. Lancet 2005, 366: 1241-42