Metformin намалява значимо сърдечносъдовия риск



01/03/2006

Метформин е утвърден и доказан медикамент в клиничната практика. Повече от 40 години той се прилага в лечението на диабет тип 2 самостоятелно или в съчетание с други антидиабетни средства – тиазолидиндиони, сулфонилурейни препарати (СУП), инсулин.

Лечението с метформин е ефективна антихипергликемична терапия, при която се постига намаление на хемоглобин А1С до 2.4%. Не по-малко значим ефект на метформина е и доказаната превенция на диабетните съдови усложнения и намаляването на преждевременната сърдечносъдова заболеваемост и смъртност.

Механизми на действие

Метформин оказва главно извънпанкреасни метаболитни въздействия за понижаване на кръвната глюкоза:

намалява чернодробната продукция на глюкоза чрез потискане на гликогенолизата и на чернодробната глюконеогенеза

подобрява периферното инсулиново действие с повишаване на стимулираното от инсулин усвояване на глюкоза от скелетната мускулатура

потиска глюкозната абсорбция в червата

намалява постпрандиалната глюкоза

оказва анорексигенен ефект

В резултат на комплексните метаболитни ефекти, лечението с метформин оказва благоприятни промени върху липидния профил в антиатерогенна посока. Значимо намаляват свободните мастни киселини, които заемат ключово място в спектъра на липидните нарушения. Тази промяна се последва от понижаване на триглицеридите, на холестерола в липопротеините с ниска и много ниска плътност (LDL и VLDL) и увеличаване на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL).

Метформин подобрява инсулиновата резистентност, която е в основата на комплекса от сърдечносъдови рискови фактори, оформящи метаболитния синдром. Те са пряко свързани с процеса на атеросклероза, водеща към коронарна или цереброваскуларна тромбоза и сърдечносъдова смърт.

Многобройни фармакологични проучвания доказаха редица директни и индиректни кардиоваскуларни протективни ефекти на метформина – допълнителни значими ползи извън гликемичния контрол.

В експериментални условия е установено, че метформин:

подобрява диастолната функция

подобрява съдовата релаксация

намалява тромбоцитната адхезия и агрегация

потиска пролиферацията на гладкомускулните и ендотелни клетки

намалява нивото на кръвосъсирващия фактор на Willebrand

намалява нивото на инхибитора на плазминоген активатора 1

повишава активността на тъканния плазминоген активатор

Тези сърдечносъдови ефекти имат също антиатерогенна насока и обясняват значимите терапевтични ефекти на метформин.

Лечението с метформин редуцира чрез комплексни механизми кардиоваскуларния риск. То води до подобряване на инсулиновата чувствителност, фибринолизата, капилярния кръвоток, реологията на кръвта, постисхемичния кръвоток и едновременно с това намалява значимо хипертриглицеридемията, фибрина, продуктите на гликирането, неоваскуларизацията и оксидативния стрес.

Благоприятните въздействия на метформин върху фибринолитичната система, съдовия ендотел, гликирането на протеините, структурата на съдовата стена и съдовия редоксипотенциал водят до значимо подобрение на важни кардиоваскуларни параметри. Метформин подобрява съдовата структура и функция както преди, така и след началото на развитие на исхемия.

Доказателствата на медицинската практика

Метформин навлиза в клиничната практика от 1957 година, като орално антидиабетно средство и досега е бил обект на над 2000 проучвания.

Проучването UKPDS

Резултатите от това мащабно британското проспективно изследване на диабета доказват, че единствено монотерапията с метформин при обезни пациенти с диабет тип 2 намалява сигнификантно риска за диабетните съдови усложнения (с 32%), смъртността, свързана с диабет, както и общата смъртност (с 36%) и риска от миокарден инфаркт (с 39%).

Благоприятните ефекти на метформин са по-изразени в сравнение с хлорпропамид, глибенкламид и инсулин по отношение на всички диабетни усложнения, на общата смъртност и инсулт при еквивалентен гликемичен контрол. Интензивното лечение с метформин осигурява качество на живот еднакво с това на конвенционалното лечение.

Програма за превенцияна диабета (DPP)

Метформин е единственият фармакологичен агент, който доказано намалява честотата на възникване на диабет при хора с нрушен глюкозен толеранс (НГТ). В проучването DPP при 3 234 души с НГТ за период от 2.8 години лечението с метформин намалява появата на диабет тип 2 с 31%.

Интензифицираната промяна на начина на живот води до намаляване на появата на диабет с 58%, но с течение на годините този резултат не се задържа. При лицата с изразено затлъстяване и ИТМ над 35 кг/м2 честотата на диабета намалява с 53% при лечение с метформин и с 51% при интензифицираната промяна на живота.

Продължава наблюдението на DPP групата за следваща оценка на ефектите на метформин и на интензивната промяна на стила на живот върху кардиоваскуларните последици. Това проучване ще установи дали превенцията и стопирането на диабета се съчетават с редуциране на инцидентите на микро- и макроваскуларни усложнения. Очаква се да бъде доказан и кардиопротективен ефект на метформин при хора без изявен диабет.

Ефектът на бигванидите върху превенцията на риска при затлъстяване (BIGРRO)

BIGРRO проучването е проведено при 324 души без диабет с ексцесивно затлъстяване и повишена обиколка на талията на лечение с метформин и/или плацебо за една година.

Приложението на метформин значимо намалява теглото, инсулинемията, гликемията, холестерола и подобрява фибринолитичната плазмена активност.

Проучване показа, че метформин подобрява инсулиновата чувствителност и някои от компонентите на метаболитния синдром. Потенциално благоприятен ефект се демонстрира при пациенти с инсулинова резистентност и с поликистозни яйчници.

Медицинската практика утвърди и приложението на метформин за лечение на метаболитен синдром в детско-юношеската възраст.

Метформин при диабетици след коронарна интервенция (PRESTO)

Резултатите от лечение с метформин в сравнение със СУП и/или инсулин при пациенти с диабет след перкутанна коронарна ангиопластика показват значимо намаление на риска за стенози с 28% в проучването PRESTO. Освен това се понижава сърдечносъдовата смъртност и рискът за възникване на миокарден инфаркт. Индекс полза/риск за метформин е високо положителен.

Метформин е с доказана ефективност, както при пациенти с наднормено тегло, така и при хора с нормално тегло. Оптималните терапевтични, включително и гликемични, ползи се установяват при дози от 2 g дневно. Клиничните резултати на UKPDS са постигнати с дневна доза 2.5 g прием на Glucophage (metformin). Стомашночревните нежелани реакции на метформин обичайно са преходни и могат да се намалят с титриране на дозата.

Млечно-киселата ацидоза е коментирана много в литературата, но е изключително рядка – 3 случая на 100 000 пациенто години. Може да възникне главно при пациенти с противопоказания за прилагане на медикамента. Терапевтичната доза на метформин от 0.5 до 3.0 g дневно не е предразполагащ фактор, но трябва да бъде намалена при възрастни поради възрастово обусловен намален клирънс на метформина.

Метформин – основна терапия при диабет тип 2

Днес се препоръчват ефективна кардиоваскуларна превенция и агресивна терапия на артериалната хипертония, дислипопротеинемиите и тромботичния риск.

Метформин единствено подобрява едновременно ендокринните и кардиоваскуларни нарушения при диабет. Този медикамент е водещ в списъка на терапевтичните средства при диабет. Заедно с поддържане на ефективен гликемичен контрол, той намалява значимо и кардиоваскуларния риск.

Доц. д-р Даниела ПОПОВА, дм

Клиника по метаболитни заболявания и диететика

МБАЛ „Царица Йоанна“, София

Използвани източници:

1.UKPDS 3. Lancet 1998, 352: 854-865 http://www.thelancet.com

2.UKPDS 37. Diabetes Care, 1999, 22: 1125-36 http://care.diabetesjournals.org

3.The potential of Metformin for diabetes prevention. Diabetes Metab 2003, 29,6S: 104-11 http://ijod.uaeu.ac.ae

4.Kao J. et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneus intervention. Am J Cardiol, 2004, 93: 1347-50 http://www.us.elsevierhealth.com/product.jsp?isbn=00029149

5.Charles A. et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese non diabetic subjects. The BIGPRO1 Study. Diabetes Care, 1998, 11: 1967-72

6.Garber et al. Am J. Med, 1997, 103: 491-7 http://www.amjmedsci.com

7.Mamputu J. et al. Diabetes Metab, 2003, 29: 6S 71-6

8.Wiernsperger N. et al. Diabetes Metab, 2003, 29: 6S77-87

Факти за метформин

1957-1959: клинични проучвания при хора, последвани от одобрението на Glucophage на фирма Merck KGaA (metformin hydrochloride) 500 mg

1960: първи данни, че метформин, който е диметилбигванид, подобрява действието на инсулина

80-те години на ХХ век: механизмът на действие на медикамента е признат за антихипергликемичен вместо за хипогликемичен

1988: доказателства за фибринолитични и благоприятни съдови ефекти на метформин

1989: поява на Glucophage 850 mg

1995: предварителни резултати от UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), които подсказват, че метформин превъзхожда сулфонилурейните препарати в регулирането на теглото (за разлика от СУП не води до увеличаване на теглото)

1998: UKPDS докладва, че метформин, като монотерапия на първи избор след изчерпване на възможностите на диетата да осигури желаното ниво на гликемичен контрол при диабет тип 2, превъзхожда СУП или инсулин – предпазва пациентите с наднормено тегло или затлъстяване от макросъдови усложнения (-32% по-малък риск от всички свързани с диабета усложнения) и намалява свързаната с диабета смъртност (-42%) и общата смъртност (-36%); особено впечатляваща е редукцията на риска от миокарден инфаркт (-39%)

След UKPDS: метформин се превърна в единствената перорална антидиабетна терапия, доказала, че значимо подобрява преживяемостта и намалява честотата на съдовите усложнения при диабет тип 2

2001: метформин е единственият антидиабетен медикамент, който получи одобрението на EMEA да посочва в показанията си за прилагане, че намалява диабетните усложнения при пациенти с диабет тип 2 и наднормено тегло – за първи път EMEA разреши включването на подобна информация в лекарствено упътване за предписване на антидиабетен препарат, през същата година се появи и новата таблетка 1000 mg

2002: метформин значимо намалява прогресирането на нарушения глюкозен толеранс, който е преддиабетен стадий, в изявен диабет тип 2 (-31% в сравнение с плацебо), докладва проучването Diabetes Prevention Program (DPP)

2003: „Отвъд гликемичния контрол: метформин предлага по-добри клинични резултати“ – обзор на аргументите в подкрепа на тезата: повече от антидиабетен препарат… защита срещу сърдечносъдовите усложнения, бе публикуван в специализираното списание Доктор Д (бр. 4/зима: http://mbd.protos.bg)

2004: предимствата на метформин пред сулфонилурейни препарати/инсулин при пациенти с диабет тип 2, преживяли перкутанна коронарна интервенция, бяха доказани от проучването Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) Trial – бигванидинът бе свързан със значимо намаляване на всички клинични събития с 28% (р=0.005), най-вече поради понижаване на смъртността с 61% (p=0.007) и на честотата на миокардния инфаркт с 69% (p=0.002)

2005: за metformin в базата данни MEDLINE има над 3100 референции – малко фармакологични средства с рутинно клинично приложение могат да се похвалят с подобен рекорд и нито един друг антидиабетен медикамент не е толкова задълбочено изучаван

Метформин е препоръчваната начална перорална терапия за контрол на хипергликемията, освен при данни или при риск за бъбречно увреждане, подчерта публикуваното през април ръководство Global Guidelines for Type 2 diabetes на Международната диабетна федерация (IDF), което бе представено на годишната среща на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) през септември в Атина, Гърция

Метформин намалява канцерогенния риск при диабет тип 2, показаха резултатите от две независими популационни ретроспективни случай-контрола проучвания, публиквани в списанията BMJ и Diabetes (допълнителна информация: Glucophage: често копиран, никога подобрен… MD 2005, 8/октомври: 24 http://mbd.protos.bg)