Имат ли място тиазолидиндионите в лечениетона неалкохолния стеатохепатит?



01/03/2006
Неалкохолната стеатоза на черния дроб е: предизвикателство за хепатолозите през следващите десетилетия изява на метаболитния синдром, в чиято основа стои инсулиновата резистентност Неалкохолният стеатохепатит вероятно се дължи на: 1.Инсулинова резистентност 2.Увеличен оксидативен стрес поради повишена продукция на цитокини Неалкохолната стеатоза на черния дроб (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD)* е чернодробна изява на метаболитния синдром**, в чиято основа стои инсулиновата резистентност (ИР).*** Независимо, че в повечето случаи е доброкачествено заболяване, над 20% от пациентите с NAFLD развиват неалкохолен стеатохепатит (NASH), който може да прогресира в цироза, чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином (1). Честотата на неалкохолната стеатоза на черния дроб е 16-24%, а на неалкохолния стеатохепатит - 1.2-2.1% от възрастното население. Около 75% от пациентите с диабет тип 2 имат някаква степен на NAFLD. 72.5% от хората с метаболитен синдром и нормални трансаминази също са с NAFLD, като 32.5% от тези случаи имат значима фиброза и 10% са с цироза. Проведено наскоро проучване при пациенти с потвърден NASH, показа, че 88% от тази популация има метаболитен синдром (централно затлъстяване, хипертония, хипертриглицеридемия, ниско ниво на холестерол в липопротеините с висока плътност и хипергликемия на гладно). Самостоятелни рискови фактори за развитието на NAFLD са: затлъстяване (индекс на телесна маса – ИТМ, BMI>30 kg/m2), диабет тип 2, възраст над 45 години и хипертриглицеридемия (серумни триглицериди 1.7 mmol/l). Пациентите с NAFLD, освен хепатомегалия, често имат повишени нива (ASАТ, с изключение на случаите с цироза или алкохолен хепатит. Алкалната фосфатаза (AF) и гама глутарил транспептидазата (GGT) са повишени при 1/3 от случаите. Серумното ниво на ALАT не корелира с хистологичната находка от чернодробната биопсия и при нормални нива на ензима може да има NASH с прогресираща фиброза и цироза. При провеждане на ехография на коремни органи може да се установи ехогенен черен дроб с мастна инфилтрация (2). Патогенезата на NASH е свързана с развитието на стеатоза, възпаление и некроза (3). Стеатозата е подпомагана от инсулиновата резистентност. Некрозата се индуцира от вътреклетъчната липидна токсичност и липидна пероксидация с освобождаването на липидното съдържимо от хепатоцитите в интерстициума, което води до възпаление на чернодробните вени и венозна обструкция с вторично колабиране, последваща фиброза и цироза. Инсулиновата резистентност е тясно свързана със затлъстяването и с намалената физическа активност. Открити са различни механизми, медииращи тези взаимоотношения – циркулиращи хормони, цитокини, метаболитни горива като свободни (неестерифицирани) мастни киселини (СМК, FFA), произвеждани от адипоцитите и модулиращи действието на инсулина (4). Повишеното натрупване на триглицериди, предимно във висцералната и дълбоката подкожна мастна тъкан, води до образуване на големи адипоцити, които от своя страна са резистентни на способността на инсулина да потиска липолизата. Това води до увеличено освобождаване и повишени циркулиращи нива на СМК и глицерол, които агравират инсулиновата резистентност на скелетните мускули и на черния дроб (порочен кръг). Увеличените концентрации на СМК и на инфламаторни цитокини (тумор некротизиращ фактор алфа – TNF-a, интерлевкин 6 – IL-6, лептин, резистин), освобождавани от хиперплазиралата висцерална адипозна тъкан (адипокини), на фона на намалената секреция на адипонектин, нарушават инсулин-сигналната каскада: СМК инхибират инсулин-медиирания глюкозен метаболизъм в скелетната мускулатура и стимулират глюконеогенезата (глюкоза-СМК цикъл на Randle) в черния дроб TNF-а усилва адипоцитната липолиза, което е свързано с по-нататъшно увеличаване на СМК, а те от своя страна имат директни отрицателни ефекти върху инсулин сигналните пътища TNF-а увеличават директно инсулиновата резистентност чрез даун-регулация на активността на субстрата на инсулиновия рецептор (IRS) лептинът модулира инсулиновата секреция и инсулиновата активност, а инсулинът от своя страна може да регулира експресията на лептина; повишените нива на лептин увеличават чернодробната инсулинова резистентност посредством намаляване на фосфорилирането на IRS Предполага се, че ектопичното натрупване на триглицериди, най-вече в черния дроб, е резултат от дефект в митохондриалното липидно окисляване при пациенти с диабет тип 2, които са с нарушен оксидативен капацитет и с малки митохондрии в скелетните мускули. Серумните нива на лептин корелират положително със стеатозата при пациенти със NASH, но не и с хепаталната фиброза. Въпреки това, този цитокин има профиброгенен ефект в активирани миши перисинусоидални клетки и участва в регулацията на чернодробната фиброгенеза при плъхове. Повишеното ниво на резистин също се свързва с ИР, докато това на адипонектин – подобрява чернодробната ИР. Причини за NAFLD Метаболитен синдром Лекарства –Кортикостероиди –Tamoxifen –Amiodarone –Diltiazem –Протеазни инхибитори Вродена или придобита (HIV-свързана) Изцяло парентерално хранене Синдром на късото черво Тънкочревна дивертикулоза Хроничнични ставни възпалителни заболявани –ревматоиден артрит –системен лупус еритематодес Редки метаболитни синдроми Абеталипопротеинемия Хипобеталипопротеинемия Weber–Christian синдром Липодистрофия Диагностициране на NAFLD: сигурна диагноза - чернодробна биопсия с доказване на макровезикуларна стеатоза при липса на друго чернодробно заболяване вероятна диагноза - ехографска находка, съответстваща на NAFLD с мастна инфилтрация на органа. Провеждането на КТ или магнитно резонансно изобразяване (МРИ, MRI) на корем също може да установи мастните натрупвания. Повишените нива на ALАT, с наличието на един или няколко рискови фактори за МС, допълват диагнозата Необходими са още следните условия: консумацията на алкохол дневно трябва до 20 g или по-малко отсъствие на подлежащо хронично чернодробно заболяване - изключване на хепатит В (HBsAg), хепатит С (anti-HCV), автоимунни хепатити (ANA, гладкомускулни антитела, серумен IgG), първична билиарна цироза (анти-митохондриални антитела, серумен IgM) при жени, хемохроматоза (Fe, желязосвързващ капацитет, насищане с желязо, феритин), болест на Wilson при хора <45 години (церулоплазмин) и алфа-1-антитрипсинова недостатъчност. Приемът на всякакъв вид медикаменти и токсични компоненти трябва също да бъде взет под внимание Сигурната диагноза на NASH става чрез биопсия, с документиране на стеатозата и възпалението на черния дроб. Образните средства могат да покажат мастното натрупване, но не и възпалението в органа. Лечение на NAFLD и NASH диета за редуциране на теглото физическа активност (аеробна) - най-малко 30 минути 4-5 пъти седмично оптимален контрол на съпътстващ диабет и хиперлипидемия Препоръките на Американската гастроентерологична асоциация**** за лечение на заболяването са диета с намален енергиен внос, комбинирана с физически упражнения, за редуциране на 10% от изходното телесно тегло. Все още няма единно становище за медикаментозната терапия. Резултатите от проучвания с прилагането на урсодезоксихолиева киселина, антиоксиданти или PPAR-алфа агонисти (фибрати) са противоречиви. Тъй като вероятната причина за появата на NASH е инсулиновата резистентност, то най-обещаващи терапевтични средства изглеждат медикаментите, които подобряват инсулиновата чувствителност. Има два класа инсулинови сенситайзери или инсулинови „очувствители“ (metformin и тиазолидиндиони). Резултатите от отворени проучвания (5, 6) показаха, че метформин повлиява благоприятно чернодробните биохимични тестове, но не води до подобряване на фиброзата при NASH. Тиазолидиндионите (глитазоните) са перорални антидиабетни средства, които директно подобряват инсулиновата чувствителност, действайки като селективни агонисти на тип гама ядрените рецептори на пероксизомния пролифератор (PPAR-гама). PPAR (идентифицирани са три изоформи - алфа, гама и делта) са нуклеарни транскрипционни фактори, които играят ключова роля в регулирането на енергийната хомеостаза и възпалението. Изоформата PPAR-гама е регулатор на гени, които модулират поемането и складирането на мастните киселини, възпалението и глюкозната хомеостаза. Тиазолидиндионите активират PPAR-гама и по този начин редуцират освобождаването на неестерифицирани (свободни) мастни киселини в плазмата. Вследствие на това се постига намаляване на ИР. PPAR-алфа основно са разпространени в мускулите, хепатоцитите, съдовата стена и сърцето. PPAR-делта се срещат в адипозната тъкан, кожата и мозъка, а PPAR-гама - в мастната тъкан, бета-клетките на панкреаса, съдовия ендотел, макрофагите и в чернодробните перисинусоидални клетки (hepatic stellate cells - HSC). Агонистите на PPAR-гама, като глитазоните (rosiglitazone и pioglitazone), се прилагат за лечение на диабет тип 2, тъй като възстановяват чувствителността към инсулина, поради директен ефект върху адипоцитите и индиректни действия върху нарушеното освобождаване на адипокини. Тиазолидиндионите намаляват хронично повишените плазмени нива на СМК, които от своя страна индуцират ИР в черния дроб и скелетните мускули - причина за намаленото поемане на глюкозата от миоцитите и за увеличената глюконеогенеза в хепатоцитите. Тези медикаменти повишават експресията на адипонектин в адипоцитите и неговите плазмени концентрации, което води до подобряване на ИР и до намаляване на мастната инфилтрация на черния дроб. Те промотират адипоцитната диференциация, както и поемането и складирането на СМК в подкожната вместо във висцералната адипозна тъкан. Редуцираните нива на СМК се свързват с понижаване на ИР. И двата глитазона възстановяват нарушената активация на TNF-a и водят до редукция на плазмените нива на резистин при пациенти с диабет тип 2, което също подобрява ИР. Предполага се, че активирането на PPAR-гама повишава експресията и транслокацията към повърхността на клетките на глюкозните транспортери GLUT-1 и -4, което увеличава поемането на глюкозата от хепатоцитите и скелетните миоцити и понижава плазмените нива на глюкозата. Проучвания при животни, третирани с troglitazone, показват, че при прилагането на медикамента при плъхове със затлъстяване и диабет с умерени мастни промени в хепатоцитите, настъпва пълно възстановяване на морфологичната структура (7). Той води до значимо намаление на циркулиращите нива на лептин при пациенти с диабет тип 2. Тroglitazone е първият представител на глитазоните, който беше одобрен за клиничната практика от FDA през 1997 година. Още в началото на неговата употреба (няколко месеца) се появиха първите случаи с тежка хепатотоксичност (8). В следващите две години бяха докладвани над 500 случаи на troglitazone-свързана хепатотоксичност (43 души с остра чернодробна недостатъчност, от които 23 с летален изход и девет чернодробни трансплантации) (9). Това наложи изтеглянето на медикамента от употреба през 2000 година. Втората генерация глитазони - rosiglitazone и рiоglitazone, които се появиха през 1999 и 2000, беше подложена на изключително стриктен регулаторен контрол. Рандомизирани контролни проучвания, включващи над 5000 пациенти, показаха повишаване на серумната ALAT (над три пъти горната граница на нормата - ULN) при 0.30% от лекуваните с rosiglitazone в сравнение с 0.59% групата на плацебо. Повишаване на серумната ALАT над 10 пъти ULN е наблюдавано само при 0.02%. Постмаркетинговите наблюдения за период от две години при повече от един милион пациенти, получавали rosiglitazone, не показаха повишен риск за чернодробна токсичност (има описани няколко случаи на остра хепатотоксичност, един от които е завършил летално, но при тях не могат да бъдат напълно изключени други причини за острия хепатит) (10). Рандомизирани контролирани проучвания с pioglitazone също посочиха сравнима с плацебо честота на повишаване на серумната ALAT над три пъти ULN, като до момента няма данни за повишаване на ALAT над 10 пъти ULN. Докладван бе само един случай на чернодробна недостатъчност, свързан с терапията с този глитазон. Предполага се, че метаболитна особеност е причина за токсичността на тиазолидиндионите, като имунологичните механизми също не се изключват. Въпреки че появата на хепатотоксичност при прилагането на rosiglitazone и pioglitazone e изключение, продължава да се изисква предварително изследване на серумното ниво на ALАT и периодични проверки в хода на терапията с двата глитазона. При лечение на диабет тип 2 не се препоръчва използването на тези медикаменти при изходни стойности на ALАT >2.5 пъти горната граница на нормата. Ако по време на терапията ALАT се увеличи >3 пъти, глитазонът трябва да бъде спрян. PPAR-гама агонистите намаляват инсулиновата резистентност чрез различни механизми, които изглеждат благоприятни при пациентите с NASH. Експериментални изследвания показаха, че rosiglitazone и pioglitazone забавят чернодробната фиброгенеза при плъхове чрез намаляване на активацията на колагеновата синтеза per se в перисинусоидалните клетки (които са главните медиатори на фиброзата), както и клетъчната пролиферация и миграция в хепаталните синусоиди посредством стимулиране на PPAR-гама рецепторите (11). Проведените до момента четири пилотни проучвания, обхванали общо 78 пациенти с NASH, лекувани с глитазони (troglitazone – отворено изследване за шест месеца; rosiglitazone – отворено за 48 седмици и pioglitazone - отворено за 48 седмици и рандомизирано изследване за шест месеца), показаха, че troglitazone не подобрява хистологичната находка, докато rosiglitazone и pioglitazone намаляват както хистологичните изменения, така и чернодробните ензими (недостоверно в сравнение с плацебо в рандомизираното проучване на pioglitazone). Metformin Той е ефективно антихипергликемично средство, действащо независимо от панкреаса и пестящо инсулин. Медикаментът намалява предимно ендогенното производство на глюкоза от черния дроб и се свързва с благоприятни сърдечносъдови резултати. Редуцира нивото на инхибитора на плазминогенния активатор 1 (PAI-1). Действието му върху периферната ИР, инфламаторните маркери и съдовата функция е по-слабо изразено, в сравнение с тиазолидиндионите, но в същото време има по-благоприятни ефекти върху теглото от инсулиновите сенситайзери или инсулиновите секретагози (медикаментите, които усилват инсулиновата секреция), което го прави подходящ първи избор при пациенти с диабет тип 2 и наднормено тегло или затлъстяване. Преди появата на резултатите от две големи клинични проучвания (PIVENS и TONIC), които се провеждат в момента по инициатива на американския Национален институт по здраве*****, не се препоръчва използването в клиничната практика на метформин при недиабетици с NASH. Витамини Е и С Оксидативният стрес е част от патогенезата на NASH. В животински модели е установено, че оксидираните цитотоксични свободни мастни киселини индуцират ензима цитохром Р450. Продукт на оксидативния стрес е 4-hydroxynonenal, за който се знае, че участва в екстрацелуларното матриксно натрупване. Отворено пилотно проучване на Lavine и сътр. (12) с витамин E при деца с наднормено тегло, повишени серумни нива на трансаминазите и вторичен NASH, установи сигнификантно понижаване на ензимите при лечение с 400-1200 IU дневно за период от 4-10 месеца. Нормализирането на ензимите e наблюдавано само по време на лечение с витамин Е. След спиране на приема му, те отново са показали тенденция към повишаване. Резултати от проспективно, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с витамин Е и С (1000 IU и 1000 mg ) за шест месеца показаха значително намаляване на стеатозата. Независимо от обещаващите резултати, не се препоръчва лечение на NASH с високи дози витамин Е поради риск за увеличаване на общата смъртност. Betaine Betaine е компонент от метаболитния цикъл на метиона, който увеличава нивата на S-аденозилметионин и предпазва от развитие на стеатоза при животински модели. Малко проучване сред 10 пациента (13) показа намаляване на стеатозата, некроинфламаторната степен и стадий на фиброза при седем от тях. Блокери на ренин-ангиотензиновата система Ренин-ангиотензиновата система (RAS) често пъти е активирана при хронични чернодробни заболявания. В животински модели, ангиотензин-2 рецепторните антагонисти и инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим показаха антифибротични характеристики. В пилотно проучване с losartan 50 mg дневно за 48 седмици, се установи значимо понижаване на кръвните маркери за чернодробна фиброза и нивата на трансаминазите. Pentoxifylline Pentoxifylline (PTX) е methylxanthine производно, което блокира продукцията на TNF-алфа. Две пилотни проучвания оценяват хистологичното подобрение при 20 пациента с NASH за период от шест месеца до една година - биохимично подобрение е отчетено и при двете проучвания, но без значимо хистологично подобрение. Приложението на медикамента е било свързано с гастроинтестинални странични ефекти при изследваната популация с NASH. Д-р Камелия ПАВЛОВА Изводите за клиничната практика Неалкохолният стеатохепатит е чернодробна проява на инсулиновата резистентност и контролът на метаболитния синдром се очертава като предизвикателство през бъдещите години не само за ендокринолозите, но и за хепатолозите Извън диетата, физическата активност и корекцията на подлежащите обменни нарушения, свързани с метаболитния синдром и изявения диабет тип 2, понастоящем няма одобрено специфично лечение на NASH Теоретично, прилаганите днес при диабет тип 2 тиазолидинидони (rosiglitazone и pioglitazone) изглеждат обещаващо средство за фармакотерапия и на NASH, тъй като подобряват инсулиновата резистентност, намаляват нивата на проинфламаторните адипокини и понижават чернодробната фиброгенеза в експериментални модели посредством стимулиране на PPAR-гама рецепторите Въпреки липсата на сериозни странични действия по време на проведените до момента малобройни пилотни изследвания, дори при пациенти с абнормни нива на ALAT, опасенията за вероятна хепатотоксичност е основната причина за въздържане от прилагането на глитазони при NASH Втората генерация глитазони има много по-добър профил на чернодробна безопасност, но е необходимо да се проведат добре дизайнирани и дългосрочни плацебо-контролирани рандомизирани проучвания преди да се препоръча тяхното приложение при пациенти с NASH. Тези изследвания трябва да включват и случаи с риск за фиброза, както и да оценят прогресирането на фиброзата, тъй като само нивата на ALAT не са надежден показател за крайния резултат. * NAFLD е клинико-патологичен синдром, който включва широк спектър от хистологични промени в черния дроб - от стеатоза до стеатохепатит, фиброза и цироза. Среща се при 20% до 30% от общата популация. NASH много прилича на алкохолния хепатит по хистологични критерии. Среща се при 3% от хората. NAFLD и NASH се дефинират при липса на алкохолна употреба или такава под 20 g/ден. ** Oпределение за симптомокомплекса „метаболитен синдром“ беше въведено от Международната диабетна федерация (International Diabetes Federation - IDF) през април 2005. Създаването му имаше за цел да улесни ранното откриване и да интензифицира лечението на това състояние, като така намали дългосрочния риск за сърдечносъдови заболявания и диабет тип 2. Новоуточнените диагностични критерии са: –централно затлъстяване (задължителен компонент) – за европеидната раса обиколка на талията равна или по-голяма от 94 cm при мъжете и 80 cm при жените плюс две от следните характеристики: –повишени нива на триглицеридите 1.7 mmol/l (150 mg/dl) –нисък HDL-холестерол - повишено артериално налягане 130/85 mm Hg –хипергликемия на гладно - стойности на кръвната глюкоза 5.6 mmol/l (100mg/dl) или диагностициран диабет, или нарушен глюкозен толеранс *** Формулата на оценка на инсулиновата резистентност е: инсулинова резистентност = инсулинемия на гладно (mcU/ml) x гликемия на гладно (mmol/l)/22.5 Тя дава възможност за по-точно изразяване на степента на това нарушение, като за достоверност в проучването са определени нивата и на С пептида, секретиран в еквимоларни количества с инсулина. **** American Gastroenterological Association (AGA) www.gastro.org ***** National Institute of Health (NIH) www.nih.gov За допълнителна информация: Смъртоносният квартет. Доктор D 2005, бр. 4, декември http://mbd.protos.bg От света на тиазолидиндионите. Доктор D 2005, бр. 3, октомври Mofrad P., Sanyal A. Nonalcoholic fatty liver disease. Medscape General Medicine 5(2), 2003 www.medscape.com/viewarticle/449315 Използвани източници: 1. Comar K., Sterling R. Review Article: Drug Therapy for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(2):207-215 www.blackwell-synergy.com/toc/apt/23/2 2. Reynaert H., Geerts A., Henrion J. et al. Review Article: The Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis With Thiazolidinediones. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(10):897-905 3. Павлова К. Пациенти с инсулинова резистентност са с висок риск от стеатоза и тежка фиброза на черния дроб. MД 2005, бр. 10, декември http://mbd.protos.bg 4. Stumvoll M., Goldstein B., van Haeften T. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005, 365 (9467): 1333-1346 www.thelancet.com 5. Nair S., Diehl A. et al. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 23-8. 6. Uygun A,, Kadayifci A, Isik A. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19: 537-44 7. Jia D. et al. Troglitazone prevents fatty changes of the liver in obese diabetic rats. J Gastroenterol Hepatol. 2000; 15: 1183-91 www.blackwell-synergy.com/loi/jgh 8. Watkins P., Whitcomb R. Hepatic dysfunction associated with troglitazone. N Engl J Med. 1998; 338: 916-7 http://content.nejm.org 9. Kohlroser J. et al. Hepatotoxicity due to troglitazone: report of two cases and review of adverse events reported to the United States Food and Drug Administration. Am J Gastroenterol 2000; 95: 272-6 www.amjgastro.com 10. Ravinuthala R., Nori U. Rosiglitazone toxicity. Ann Intern Med. 2000; 133: 658 www.annals.org 11. Hazra S., Miyahara T., Rippe R., Tsukamoto H. PPAR gamma and hepatic stellate cells. Comparative Hepatology 2004, 3(Suppl 1):S7 www.comparative-hepatology.com/content/3/S1/S7 12. Lavine J. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr 2000; 136: 734–8 http://journals.elsevierhealth.com/periodicals/ympd 13. Abdelmalek M. et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2711–7 www.amjgastro.com