Хинолоните могат да причиняват хипогликемия



01/03/2006
Промени в лекарственото упътване на gatifloxacin (Tequin)*, които да предупреждават, че той може да води до сериозни нарушения в нивата на кръвната глюкоза - дисгликемия (хипо- и хипергликемия) при пациенти без анамнеза за диабет, но с други рискови фактори за нарушение в глюкозната хомеостаза и въвеждането на противопоказание за неговото назначаване при пациенти с диабет, предложи на FDA фирма Bristol-Myers Squibb (BMS) през февруари, като успоредно с това информира лекарите с писмо за рисковете (1). Причината за посоченото противопоказание за прилагане на gatifloxacin при пациенти с диабет са възникналите сериозни случаи на хипо- и хипергликемия при постмаркетинговото наблюдение на антибиотика след регистрацията му през 1999 година в САЩ. В раздела „предупреждения“ е необходимо да се добави информация, че пациентите с други рискови фактори за дисгликемия (напреднала възраст, бъбречна недостатъчност, придружаваща терапия с лекарства, които повлияват глюкозната хомеостаза) трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на терапията с Tequin, предлага BMS. При появата на хипо- или хипергликемия при всеки болен, лекуван с gatifloxacin, трябва незабавно да се започва подходяща терапия за овладяване на хипо/хипергликемията и прилагането на хинолона да се преустанови. „Въпреки че повечето от нарушенията в глюкозната хомеостаза са преходни, някои редки инциденти на дисгликемия са животозастрашаващи (хиперосмоларна некетогенна хипергликемична кома, диабетна кетоацидоза, хипогликемична кома, конвулсии и нарушения в съзнанието), като единични случаи са фатални“, се подчертава в писмото на BMS. Gatifloxacin е от класа на хинолоните (флуорохинолоните) и е показан за терапия на пациенти с пневмония, бронхит, синуит, отит, неусложнена гонорея, инфекции на бъбреците, пикочнополовите пътища и кожата. Предупреждение за повишен риск от хипо- и хипергликемия бе включено в инструкцията на медикамента още през 2002. Мащабно фаза VI постмаркетингово проучване (Tequin Clinical Experience Study) посочи, че gatifloxacin води до хипогликемия при 0.08% от лекуваните с него, въпреки че честотатата на тази странична реакция е много по-висока при болните с диабет (0.55%) отколкото при останалите (0.04%). Има съобщения за редки клинични случаи на хипогликемия, свързани с прилагането на различни хинолони при възрастни хора с диабет тип 2 и други придружаващи нарушения (анорексия, малнутриция, повръщане, бъбречна недостатъчност, лекарствени ефекти и взаимодействия, които могат да намалят клирънса на ендогенния инсулин или да понижат бъбречната глюконеогенеза). Описаните пациенти са на средна възраст 80 години (70-94) и получават терапия с перорални хипогликемизиращи средства (glibenclamide в 75% от случаите) – тази група болни изглежда най-високорискова, като хипогликемията възниква през първите три дни след въвеждането на хинолона. Причината за страничното лекарствено действие е неизвестна, но теоретично може да се дължи на инхибиране на аденозин 5-трифосфат (ATP)-чувствителните калиеви канали в панкреасните бета-клетки, което може да доведе до увеличено освобождаване на ендогенен инсулин (в резултат на деполаризация на бета-клетъчната мембрана, отваряне на калциевите канали и повишен калциев инфлукс, който стимулира секрецията на инсулин). Поради инхибиране на ATP-чувствителните калиеви канали в кардиомиоцитите, хинолоните се свързват и с удължаване на QT интервала. Експериментално проучване при плъхове показа, че по-старите представители на класа (lomefloxacin, enoxacin и др.) затварят ATP-чувствителните калиеви канали в панкреаса. Неговите автори съобщиха, че изследваните от тях препарати увеличават дозозависимо секрецията на инсулин. Няма публикувани данни за подобни ефекти върху панкреасните бета-клетки на по-новите хинолони. За клиничен случай на тежка и пролонгирана хипогликемия при 79-годишен мъж с диабет тип 2, свързан с назначената му терапия с levofloxacin** поради фебрилно състояние и суспектна аспирационна пневмония на 32-ия ден от хоспитализацията, докладваха американски пулмолози още през 2004 година в списание Pharmacotherapy (2). Шест часа след интравенозното въвеждане на единична доза 250 mg levofloxacin при пациента е настъпило нарушение в съзнанието поради остро понижаване на кръвната глюкоза до 6 mg/dl (0.33 mmol/l). Тъй като в интервала между апликацията на антибактериалното средство и тежкия хипогликемичен епизод не са прилагани други медикаменти, д-р Lawrence Friedrich и д-р Richard Dougherty предполагат, че хинолонът е причината за възникналия инцидент поради потенциалния му инсулин-секретиращ ефект или поради потенциране на действието на прилагания glibenclamide (glyburide). Като инсулинов секретагог, glibenclamide може да предизвика хипогликемичен епизод. Освен това, той се свързва с най-висок риск за хипогликемия в сравнение с другите съвременни сулфонилурейни препарати (glipizide, gliclazide, glimepiride). Пациентът е получил само пет дози 5 mg glibenclamide еднократно сутрин, от които последната е взета в деня на тежкия хипогликемичен инцидент. Поради това, американските пулмолози отхвърлят вероятността хипогликемията да се дължи на акумулирането на сулфонилурейния препарат или на неговите метаболити. Преди хипогликемията не е било наблюдавано влошаване на бъбречната функция, оценена чрез редовно изчисляване на креатининовия клирънс (последеният резултат е от ден 28). За овладяване на тежката хипогликемия е била аплицирана dextrose 50 ml 50% i.v., последвана от постоянна i.v. инфузия на 10% декстроза 50 ml/час и увеличена на 100 ml след 2-ия час. През следващите два дни са приложени 28 допълнителни болусни дози 50% декстроза, въпреки постоянната инфузия, като стойностите на кръвната глюкоза са били от порядъка на 40-159 mg/ml (2.2-8.8 mmol/l). Терапията с хинолона е преустановена поради задълбочаване на комата. На 34-ия ден пациентът е починал. Преди хоспитализацията, болният е бил на терапия с глибенкламид, който е преустановен на третия ден от болничния му престой поради безапетитие. Лечението с инсулиновия секретагог е възстановено на 28-ия ден (четири дни преди инцидента). Не е била прилагана терапия с инсулин по време на целия болничен престой. Извършените 44 измервания на кръвната глюкоза от момента на хоспитализацията до деня на инцидента, са показали стойности от порядъка на 71 до 314 mg/dl (3.9-17.4 mmol/l), средно 139 mg/dl (7.7 mmol/l). Интересен факт, е че при болния е било проведено интравенозно лечение с levofloxacin 250 mg/ден (дни 3-10), без това да е довело до симптоматични хипогликемии. По време на този терапевтичен курс с хинолона, не е бил прилаган обаче глибенкламид. Има доклади за измерени стойности на кръвната глюкоза от порядъка на 1.9 mmol/l при прилагането на levofloxacin, както и в специализираната литература са описани случаи на хипогликемия при възрастни пациенти, лекувани с този медикамент (честота 0.1%) поради придобита в общността пневмония (3). Хипогликемията е рядка странична реакция, свързана с хинолоните – нейната реална честота е неясна. Предполага се, че е 0.65-2%. Levofloxacin, подобно на някои други хинолони, се екскретира предимно през бъбреците и поради това не взаимодейства с медикаменти, които се метаболизират чрез цитохром Р450 (CYP) ензимната система (глибенкламид се метаболизира в черния дроб от Р450 2С9 изоензимите). Единственият друг медикамент - субстрат на Р450 2С9, който е бил прилаган при описания клиничен случай, е fluconazole (дни 16-31 по 100 mg всяка сутрин). Въпреки че fluconazole се отстранява предимно от бъбреците, неговото прилагане заедно с други субстрати на Р450 2С9 (warfarin, phenytoin, tolbutamide) може да доведе до значими лекарствени взаимодействия поради конкурентно блокиране на ензимната система. Данни от проучване при здрави мъже показаха, че fluconazole 100 mg/ден за седем дни увеличава площта под кривата (AUC) и максималната концентрация на глибенкламид, което при някои случаи налага перорален прием на глюкоза. Комбинираното прилагане на двата медикамента бе свързано с клиничен случай на фатална хипогликемия. Американските пулмолози предполагат, че fluconazole може да е допринесъл за появата на тежката хипогликемия и при техния пациент, но подчертават, че четиридневното му комбинирано прилагане с глибенкламид не е довело до хипогликемии преди инцидента. Вероятноятността прилаганият нискодозиран aspirin (81 mg/ден) да е увеличил свободната фракция на глибенкламид и с това да е повишил неговото хипогликемизиращо действие е минимална, коментират Friedrich и Dougherty. Данни при здрави индивиди показаха, че ацетилсалициловата киселина може да увеличава плазмената концентрация на глибенкламид, вероятно поради компетитивно изместване от свързващите протеини, но когато е прилагана във високи дози (4 g/ден). Levofloxacin, подобно на други представители на класа, може да води до понижаване на нивата на кръвната глюкоза и да причинява тежка и пролонгирана хипогликемия при възрастни пациенти с диабет тип 2, контролиран със СУП (най-вече глибенкламид). При тези болни трябва да се следи кръвната глюкоза по-често, особено в началото на терапевтичния курс с хинолона, съветват авторите на доклада. Флуорохинолоните са синтетични противомикробни средства, които се използват за терапия на придобити в общността и придобити в болница (нозокомиални) инфекции. Като цяло, те имат добър профил на безопасност, като водят до сравнително малко нежелани странични реакции и лекарствени взаимодействия. Класът включва още: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, trovafloxacin, lomefloxacin, както и третото поколение или групата на респираторните хинолони като levofloxacin, moxifloxacin, clinafloxacin. Редки случаи на хипогликемия са докладвани при прилагането на ciprofloxacin*** и gatifloxacin, предимно при възрастни пациенти с диабет тип 2 на лечение със СУП. До момента няма публикувани данни за хипогликемични епизоди при лечение с moxifloxacin****, като е описан един клиничен случай на фатална хипогликемия, свързан с levofloxacin. Особен интерес предизвиква най-новият представител на класа – clinafloxacin*****, тъй като 72% от регистрираните случаи на свързана с него хипогликемия са възникнали при пациенти без анамнеза за диабет. Точният механизъм на тази странична лекарствена реакция е неизвестен, но вероятно се дължи на блокиране на аденозин-5-трифосфат (АТФ)-чувствителните калиеви канали в мембраната на панкреасните бета-клетки, което вероятно може да потенцира освобождаването на инсулин. Хипогликемията възниква обичайно през първите три дни от терапията с хинолони. Пациентите с диабет в напреднала възраст, особено тези на лечение със сулфонилурейни препарати или инсулин, имат най-висок риск за тази нежелана реакция. * gatifloxacin не е регистриран от ИАЛ (www.bda.bg) ** levofloxacin (Tavanic на Sanofi-Aventis) е регистриран в България *** ciprofloxacin е регистриран в България с различни търговски имена (Ciprobay на Bayer, на Ciprofloxacin на Софарма и др.). Честота на хипогликемиите е 0.02% от лекуваните пациенти и 0.5% от диабетната популация **** moxifloxacin (Avelox на Bayer) е регистриран в България ***** clinafloxacin не е регистриран от ИАЛ Използвани източници: 1.US Food and Drug Administration. 2006 Medical Product Safety Alerts: Tequin. February 15, 2006 www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm#Tequin 2.Friedrich L., Dougherty R. Fatal hypoglycaemia associated with levofloxacin. Pharmacotherapy 2004, 24; 12: 1807-1812 www.medscape.com/viewarticle/496197 3.Akpunonu B., Michaelis J., Uy C et al. Multicenter postmarketing assessment of levofloxacin in the treatment of pneumonia. Clin Infect Dis 2004, 38 (suppl 1): S5-15 www.journals.uchicago.edu/CID/home.html