Смъртоносният квартет



01/12/2005

Синдром Х - може би етиологична мистерия, но не и мит...

Един често срещан модел на мултифакторен риск за коронарна болест на сърцето и диабет тип 2

Метаболитният синдром (МС) - наричан още синдром Х, синдром на инсулинова резистентност, „смъртоносен квартет“, дисметаболитен синдром, кардиометаболитен синдром, „хипертриглицеридемична талия“ или просто кардиометаболитен риск - е сложен симптомокомплекс, като най-важните рискови фактори за неговото развитие изглежда са абдоминалното затлъстяване (есенциален компонент) и инсулиновата резистентност.

Други метаболитни рискови фактори, включвани в този симптомокомплекс, са: атерогенна дислипидемия, дефинирана като повишени нива на триглицериди и аполипопротеин В (Apo-B), малки и плътни липопротеини с ниска плътност (LDL) частици, ниска концентрация на липопротеини с висока плътност (HDL)-холестерол, повишено артериално налягане, високи нива на кръвна глюкоза (1).

Концепцията за метаболитния синдром датира най-малко от 80 години. Триадата от метаболитни нарушения – артериална хипертензия, хипергликемия и подагра – е описана от Kylin през 20-те години на ХХ век. През 1947 година Vague обръща внимание на адипозитета в горната половина на тялото (андроидно или мъжки тип затлъстяване) като фенотип на затлъстяване с голяма обиколка на талията, което често е свързано с метаболитни нарушения, водещи до повишен риск за развитието на диабет и сърдечносъдово заболяване.

Въпреки че абдоминалното (централен тип) затлъстяване е посочено още преди почти 60 години за главна характеристика на сложното метаболитно нарушение, Gerald Reaven описва през 1988 Синдром Х като съчетание на инсулинова резистентност (фундаментална според него характеристика), хипергликемия, артериална хипертензия, нисък HDL-холестерол и увеличени нива на липопротеини с много ниска плътност (VLDL) триглицериди. Изненадващо, Reaven изключва затлъстяването като елемент на синдрома. Но в унифицираната дефиниция на Международната диабетна федерация (IDF)*, публикувана през тази година, абдоминалното (висцералното) затлъстяване бе отново признато за задължителен компонент на метаболитния синдром…

МС е група от тясно свързани, специфични рискови фактори за сърдечносъдово заболяване и диабет тип 2.

От 1947 година до момента са предложени няколко различни варианта на диагностични критерии за МС, но в крайна сметка се върнахме към изходната точка: централното затлъстяване (оценено с измерване на обиколката на талията) е главната характеристика на симптомокомплекса...

В определенията на Световната здравна организация (WHO)** от 1998 година и на Европейската група за изучаване на инсулиновата резистентност (EGIR)*** от 1999 година, освен основните компоненти - затлъстяване, хипертензия и дислипидемия, е включена и инсулиновата резистентност. Дефиницията на американската Национална холестеролова образователна програма за лечение при възрастни - Panel ІІІ (NCEP-ATP ІІІ)**** от 2001 година не посочва инсулиновата резистентност за компонент на синдрома.

Класификацията на NCEP-ATP ІІІ е по-лесна за използване в клиничната практика, тъй като изисква само оценка на кръвната глюкоза на гладно, докато тази на WHO налага провеждането на тест с обременяване с глюкоза.

През май 2004 година, беше сформирана работна група от Международната диабетна федерация (IDF) и американския Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта (NHLBI)*****, която работи върху унифицирането на дефиницията за МС. Основен проблем пред експертите бе изясняването на критериите за затлъстяване, които са различни в Азия от приетите в Европа и САЩ.

Друга работна група, съставена от експерти на Световната здравна организация (WHO), на Международното общество за изучаване на затлъстяването (ISSO)****** и на Международната група по затлъстяването (IOTF)*******, стигна до извода, че при градското население на Азия с индекс на телесната маса (ИТМ, BMI) 23-24 kg/m2, рискът за развитие на диабет тип 2, хипертeнзия и дислипидемия е еквивалентен с този при хора от европеидната раса с BMI 25-29.9 kg/m2 (2).

През април 2005 година IDF въведе ново, унифицирано за цял свят, определение за симптомокомплекса „метаболитен синдром“ (3).

Препоръчваните от IDF диагностични критерии са:

централно затлъстяване (задължителен компонент) – за европеидната раса - обиколка на талията 94 cm при мъжете и 80 cm при жените

плюс две от следните характеристики:

–повишени нива на триглицериди 1.7 mmol/l ( 150 mg/dl) или специфично лечение поради това липидно нарушение

–нисък HDL-холестерол (HDL-C) 1.04 mmol/l (40 mg/dl) при мъжете и 1.29 mmol/l (50 mg/dl) при жените или специфично лечение поради това липидно нарушение

–повишено артериално налягане (AН) – систолно АН 130 mm Hg или диастолно АН 85 mm Hg, или лечение на диагностицирана преди това хипертензия

–хипергликемия на гладно - стойност на кръвната глюкоза на гладно 5.6 mmol/l (100mg/dl) или диагностициран преди това диабет тип 2; при измерване на стойност 5.6 mmol/l (100mg/dl), силно се препоръчва провеждането на орално обременяване с глюкоза (ОГТТ), но това не е задължително за потвърждаване на синдрома

През септември 2005 година Американската сърдечна асоциация (AHA)******** и американският Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта (NHLBI) публикуваха съвместни указания за диагноза и клинично поведение при метаболитен синдром, който представлява ... „множествени, взаимносвързани рискови фактори от метаболитен произход, които вероятно директно промотират развитието на атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (АССЗ). Тази констелация е силно асоциирана с диабет тип 2 или с риск от това състояние“ (4, 5).

Най-важните рискови фактори, според AHA и NHLBI, са абдоминалното затлъстяване и инсулиновата резистентност. Останалите рискови фактори са: атерогенната диспилидемия (повишени нива на TG и Apo-B, малки и плътни LDL частици, нисък HDL-C), повишено артериално налягане, високи нива на кръвна глюкоза, протромботичен и проинфламаторен статус. Други състояния, които също могат да промотират развитието на МС, са: обездвижен начин на живот, възраст, хормонален дисбаланс, генетична или етническа предиспозиция.

Определението на AHA и NHLBI съвпада с това на NCEP-ATP ІІІ, с изключение на препоръките за по-ниска индивидуална прагова стойност на:

обиколка на талия - за европеидната раса: мъже 94 cm (вместо >102 cm според ATP ІІІ) и жени 80 cm (вместо >88 cm според ATP ІІІ)

плазмена глюкоза на гладно 5.6 mmol/l (100mg/dl) - вместо 6.1 mmol/l (110mg/dl) според ATP ІІІ

И двете дефиниции (AHA/NHLBI и ATP ІІІ) изискват наличието на три или повече критерия за поставяне на диагнозата метаболитен синдром и включват абдоминалното затлъстяване (увеличената обиколка на талията) като компонент на синдрома, тъй като отразява и двете концепции за етиологията на нарушението (затлъстяване и инсулинова резистентност). Според ATP ІІІ, обаче, увеличената обиколка на талията не е задължителен критерий за диагностициране на синдром Х, за разлика от определенията на AHA/NHLBI и IDF...

Диагностичните критерии на AHA/NHLBI съвпадат напълно с тези на IDF, а свалянето на граничната стойност за „нарушена плазмена глюкоза на гладно“ е идентична на въведената от Американската диабетна асоциация (ADA)******** нова стойност за нарушена плазмена глюкоза на гладно 5.6 mmol/l (100mg/dl) през 2003 година.

IDF и AHA/NHLBI признаха през 2005 година съществуването на метаболитния синдром като група от тясно свързани рискови фактори за сърдечносъдово заболяване и диабет тип 2 и въведоха унифицирани критерии за неговото диагностициране както при отделния пациент, така и в различните етнически групи (различна гранична стойност за увеличена обиколка на талията при хора от европеиден и от азиатски произход).

При хора със стойност на плазмената глюкоза на гладно 5.6 mmol/l ( 100mg/dl) и <7 mmol/l (<126 md/dl) да се провежда орално обременяване с глюкоза (орален тест за определяне на глюкозния толеранс - ОГТТ) за поставяне на правилната диагноза, съветват издаденитете през тази година Global Guidelines for Type 2 Diabetes (Глобални указания за диабет тип 2) на IDF. Документът бе представен през септември на тазгодишната среща на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD)********* в Атина (пълният текст е публикуван на www.idf.org).

Нуждата от идентифициране на пациенти с МС е първата крачка за превенцията на диабет тип 2 и сърдечносъдово заболяване.

Рискът от развитие на атеросклеротично ССЗ е два пъти по-голям при пациентите с МС в сравнение с популацията без това нарушение, а вероятността от появата на диабет тип 2 е три пъти по-висока, показа мета-анализ на L. Blonde и сътр. (6). Анализирани са девет проучвания, включващи повече от 50 000 пациенти, които са били проследени за период от средно пет години.

ССЗ е главната причина за смърт сред хора с диабет и представлява 65% от общата смъртност. Кардиоваскуларният риск се увеличава години преди манифестирането на диабета.

Мета-анализ на М. Coutinho и сътр. на проучвания, обхванали 95 783 души, от които 3707 са имали съдови инциденти в период от 12.4 години, установи наличието на прогресивна връзка между повишеното серумно ниво на глюкоза и съдовия риск още преди развитието на клиничен диабет (7).

Изследването на Norfolk групата на Европейското проспективно проучване на рака и храненето (IPICN)********** показа, че нивото на гликирания хемоглобин (HbA1c) определя риска от развитие на съдови инциденти и ИБС при индивиди със и без диабет. Хора с нива на HbA1c между 5.0% и 6.0% имат сигнификантно повишен риск от смърт в сравнение с тези с нива на HbA1c под 5%. Всяко покачване HbA1c с 1.0% увеличава риска с 28% (8, 9).

Хората с диабет без анамнеза за коронарна болест на сърцето имат равен риск за миокарден инфаркт (МИ) с този на недиабетните пациенти с преживян МИ, а пациентите остри коронарни синдроми (нестабилна ангина или МИ) са често с нарушение във въглехидратната обмяна.

В проучване на М. Gutt и сътр. (10) на 141 пациента с преживян МИ, които са проследявани от един до шест месеца след инцидента, 90% са били с повишена кръвна глюкоза на гладно. От тях 43% били с недиагностициран до момента диабет тип 2 (за 25% се е знаело, че са диабетици) и 28% са били с нарушен глюкозен толеранс.

57% от хоспитализираните поради остри коронарни синдроми (ОКС) пациенти имат нарушен глюкозен метаболизъм, показаха данните от проучване на D. Cononay и сътр. (11). Те са проследили болничните досиета на 1199 души, постъпили с ОКС. От тях 27% (321 души) са били с анамнеза за диабет и поради това не са участвали в по-нататъшния анализ. От останалите 878 пациенти, 14% са отговорили на диагностичния критерий за клиничен диабет (плазмена глюкоза на гладно 7.0 mmol/l). Въпреки това, само 35% от тези новооткрити диабетици са получили правилна диагноза и лечение след изписването им от болницата.

Освен това, 29% (252 от 878 души) са отговаряли на критериите за нарушена кръвна глюкоза на гладно, но нито един от тях не е бил изписан с тази диагноза.

Тъй като диабет тип 2 е приет за еквивалент на коронарна атеросклероза, то пациентите с ОКС трябва да бъдат скринирани чрез измерване на кръвната глюкоза на гладно за откриване на случаите с нарушен глюкозен метаболизъм, препоръчват авторите на това проучване.

На хората с новооткрит чрез скрининг тест диабет тип 2 трябва да бъдат предложено подходящо лечение, съветва IDF в глобалните си указания, издадени през тази година.

Съдовите усложнения на диабет тип 2 започват преди диагностицирането на диабетната хипергликемия

По време на поставяне на диагнозата диабет тип 2, над половината от пациентите имат едно или повече свързани със заболяването съдови усложнения – с периферна невропатия и съдова болест са 10%, с ретинопатия - 20% до 40% (по данни на проучването UKPDS). Тъй като развитието на ретинопатия е свързано с давността на нарушения глюкозен метаболизъм, то може да се очаква, че диабет тип 2 се появява около 12 години преди клинично му диагностициране.

Проучване на Т. Nishikawa и сътр. (12) за ролята на протеин киназа С (PKC) бета 2 при бъбречно засягане показа, че повишената кръвна глюкоза е отговорна за включването на други механизми в патогенезата на микроваскуларните поражения в бъбрека. Увеличава се образуването на гликирани продукти по неензимен начин, увеличават се активността на РКС и глюкозният поток чрез алдозо-редуктазния път.

Други фактори за васкуларните увреждания са повишените свободни мастни киселини (СМК) и ИР. СМК увеличават образуването на оксидативни продукти, имат липотоксичен ефект върху съдовия ендотел, индуцират апоптозата. Оксидативният стрес може да бъде замесен в активирането на поли(АДФ-рибоза)полимеразата, в резултат на клетъчната дисфункция и некроза (1).

Микро­албуминурията при пациенти с МС се асоциира с висок риск от бъбречно и сърдечносъдово заболяване

В САЩ, индианците от племето Pima са с най-висока честота на диабет тип 2. Проучване на 1296 индианци Пима с МС, 446, от които с диабет и с нормална албуминурия, продължило 4.6 години, установи, че 10% от недиабетиците и 33% от тези с изявен диабет са развили микроалбуминурия (13). И в двете групи високото артериално налягане е било рисков фактор за развитието на албуминурия.

Нарушенията в чернодробната функция могат да бъдат предвестник за началото на МС при високорискови пациенти

Неалкохолната стеатоза е компонент от МС и ИР. Повишаването на ALAT, ASAT, ALK се среща както при хора с диабет тип 2, така и с МС. При проучване на A. Hanley и сътр. (14) на 652 души без МС и без диабет - чернодробната функция е била използвана за предикция на развитието на МС. След пет години 131 (20%) от участниците са развили МС. Нивата на чернодробните ензими са корелирали с метаболитните нарушения.

Жени с гестационен диабет в миналото са с висок риск за диабет тип 2

В изследване на G. Di Cianni и сътр. (15), 166 жени с анамнеза за гестационен диабет (ГД) и 98 подбрани жени контроли са били проследени 16 месеца след раждане и се е установило, че 9% от групата с анамнеза за ГД са били с МС, срещу само 1% от контролните случаи. Това показва, че жени с анамнеза за ГД са със сигнификантно по-голяма инсулинова резистентност и риск за развитие на диабет тип 2.

МС започва да се среща и при млади хора

Въпреки че МС се смята за заболяване на възрастните (над 30% от популацията от 40 до 74 години има ИР), с увеличаване на затлъстяването и намаляване на физическата активност сред младите хора, компоненти на групата от дисметаболитни нарушения, които се свързват с повишен риск от сърдечносъдово заболяване и диабет тип 2, започват да се появяват дори и при децата.

Резултатите от проучване на Weiss и сътр. (16) показаха, че честотата на МС нараства с тежестта на обезитета и засяга 50% от младите хора с тежко затлъстяване. С увеличаване на обезитета, концентрацията на С-реактивния протеин се покачва, а тази на адипонектина се понижава.

Скринингово проучване на J. Wei е сътр. (17) в Тайван, обхванало три милиона души на възраст 6-18 години, показа, че хора с диабет тип 2 имат по-високи стойности на ИТМ, холестерол и артериално налягане от тези с нормогликемия и, че дори в тази ранна възраст може да се развие МС.

Инсулиновата резистентност е в основата на МС

Най-приеманата хипотеза за описване на МС е тази за инсулиновата резистентност като централен ключов фактор, свързващ абдоминалното затлъстяване с останалите компоненти на синдрома. Според тази глюкоцентрична хипотеза, отговорното първично нарушение е затлъстяването (генетично-детерминирано или хранително-предизвикано), а ИР и следващата я хронична хиперинсулинемия са „физиологични“ компенсаторни механизми за възстановяване на енергийния баланс и поддържане на еугликемичното състояние в организма.

Увеличената симпатикусова активност (с цел да се възстанови енергийният баланс чрез ускоряване на метаболитните процеси) е ефекторната връзка между затлъстяването, ИР и патологичните прохипертензивни и проатерогенни ефекти на МС.

Голяма роля в развитието на ИР имат повишените СМК, които се произвеждат чрез липолиза на складираните триглицериди в адипозната висцерална и мускулна тъкан (Фиг.1). Произвежданите от интрамускулните триглицеролови молекули СМК, поради компетитивна оксидация in situ, водят до намален инсулин-медииран клирънс на циркулиращата глюкоза и нарушено оксидативно и неоксидативно оползотворяване на глюкозата от миоцитите. В резултат на това се появява относителна постпрандиална хипергликемия и компенсаторна постпрандиална хиперинсулинемия.

Стигайки до инсулин чувствителните тъкани, СМК модифицират сигналите. В мускулите те намаляват активността на протеин киназа С и увеличават дериватите на ацил-СоА.

В проучвания на D. Kelley и сътр. (18) на пациенти със затлъстяване и/или диабет тип 2 се установи дефект на митохондриалната оксидативна фосфорилация, което води до акумулация на триглицеридите и сродните липиди в мускулите.

С увеличаването на интраабдоминалната или висцералната адипозна тъкан се увеличава и потокът от СМК през порталната система към черния дроб. Увеличаването на абдоминалната подкожна мастна тъкан води до освобождаване на липолитични продукти в системното кръвообращение и упражнява директен ефект върху чернодробния метаболизъм (производство на глюкоза, липидна синтеза, секреция на протромботични протеини, като фибриноген и инхибитор на плазминогеновия активатор).

Намаленият клирънс на циркулиращия в порталната система инсулин, блокиране на инсулин-инхибираното производство на глюкоза и повишената глюконеогенеза (глюкоза-СМК цикъл на Randle) водят до хиперинсулинемия на гладно и до относителна хипергликемия на гладно.

Високите нива на СМК причиняват намален клирънс са плазмените TG и увеличен синтез на VLDL (прекурсори на LDL) в черния дроб. HDL-C намалява, вследствие на увеличен обратен трансфер, както и поради обръщане на пула на LDL в посока на субфракцията малки и плътни LDL частици (фенотип В на LDL). Повишените плазмени нива на TG, VLDL и IDL (липопротеини със средна плътност), ниският HDL-C, обогатените на триглицериди LDL и HDL, фенотип В на LDL и повишеният Аро-В са типичният дислипидемичен фенотип на абдоминалното затлъстяване, който се свързва с висок атерогенен риск.

Размерите и плътността на LDL частиците са от значение за МС, а не повишените нива на LDL-C

При серумни TG >2.0 mmol/l се образуват малки и плътни LDL, които са по-атерогенни от леките LDL, тъй като са по-токсични за ендотела, минават по-лесно през ендотелната мембрана, адхезират лесно към глюкозоаминогликаните и увеличават чувствителността към оксидация.

При хипергликемия, Аро-В (главният протеин в LDL) е обект на неензимно гликиране и губи способността си да се свързва с LDL-рецепторите.

Гликираните LDL:

–имат забавен плазмен клирънс

–метаболизират се по рецепторно-независим път с въвличане на макрофагите и образуването на пенести клетки

–имат повишена склонност към оксидация

Оксидираните LDL:

–притежават проатерогенни, провъзпалителни и протромботични ефекти

–промотират образуването на плаки

–повишават нестабилността на плаките (склонността им към руптуриране)

Връзката между инсулиновата резистентност и хипертензията е установена отдавна и се осъществява по различни начини. Парентерално въведеният инсулин има вазодилататорен ефект при хора с нормално тегло и вторичен ефект към електролитната реабсорбция в бъбреците.

При инсулинова резистентност, вазодилататорният ефект на инсулина се загубва, но не и неговият ефект върху електролитната реабсорбция. Инсулинът активира симпатикусовата нервна система - повишена плазмена концентрация на норадреналин и увеличена 24-часова екскреция на норадреналин в урината.

При МС има нарушаване на функцията на съдовия ендотел поради дисбаланс и доминиране на вазоконстрикторните медиатори, които са протромботични, провъзпалителни, прорастежни, прооксидантни или с една дума - проатерогенни.

Инсулиновата резистентност e придружена и с много други промени, които не са включени към критериите за МС:

начин на живот - тютюнопушене и обездвижване

липопротеини - увеличаване на Aпо-В и Aпо-С ІІІ, намаляване на Aпо-А1, малки и плътни LDL

протромботични продукти - увеличаване на фибриногена, на инхибитора на плазминогеновия активатор (PAI-1), увеличаване на вискозитета

инфламаторни маркери - увеличаване на белите кръвни клетки и на цитокините - интерлевкин (IL)-6 и тумор-некротизиращ фактор (TNF)-алфа, и на С-реактивния протеин (CRP) в следствие на увеличената адипозна тъкан, водеща до повишаване на резистина и намаляване на адипонектина

други - микроалбуминурия, хиперурикемия, неалкохолна стеатоза, синдром на поликистозните яйчници, обструктивна сънна апнея

При неалкохолния стеатохепатит има както акумулация на TG, така и възпалителни процеси. 2-3% от населението в САЩ и европейските държави е засегнато от него. Предвид нарастващия процент на хора със затлъстяване и МС, това заболяване може да стане по-честа причина за развитие на крайния етап на чернодробна цироза и причина за хепатоцелуларен карцином в бъдеще.

Хиперурикемията е следствие от дефектното действие на инсулина върху реналната тубулна реабсорбция на пикочна киселина, а увеличаването на несиметричния диметиларгинин, ендогенен инхибитор на образуването на азотния окис/оксид (NO), се свързва с ендотелната дисфункция.

Увеличаването на проинфламаторните цитокини (IL-6, TNF-алфа) и на СRP отразява разрастването на мастната тъкан.

Установено е, че CRP промотира атеросклеротичния процес и ендотелноклетъчната инфламация. Епидемиологични проучвания показаха, че повишените нива на този проинфламаторен маркер увеличават риска от поява на диабет тип 2 седем пъти.

Предполага се, че субклиничното хронично възпаление може да играе важна роля в патогенезата на инсулиновата резистентност, диабет тип 2 и атерогенезата

CRP е установен самостоятелен рисков фактор за сърдечносъдово заболяване и самостоятелен маркер за инсулинова резистентност, поради което добавянето в бъдеще на този параметър към определението на метаболитния синдром може да бъде от клинична полза.

Адипонектинът е важен модулатор на инсулиновата чувствителност, притежаващ противовъзпалителна активност. Той се освобождава от адипозната тъкан и действа чрез АМФ киназа, която участва в потискането на глюконеогенезата в черния дроб, в усвояването на глюкозата при физическо натоварване на мускулите, в инхибирането на липолизата. Редица проучвания показаха, че нивото на адипонектин е мощен (инверсен) самостоятелен рисков фактор за сърдечносъдово заболяване.

МС достигна епидемични размери – един от всеки четири жители на планетата е засегнат от него. Експертите препоръчват да се обърне голямо внимание на по-агресивното му търсене и ранното му таргетно лечение

Лечебен алгоритъм при метаболитния синдром

Препоръките на IDF и AHA/NBLBI, които всъщност са актуализиран вариант на указанията на NCEP-ATP III, са практически идентични.

Немедикаментозните интервенции за намаляване на сърдечносъдовите рискови фактори при тази група пациенти включват:

контрол на телесното тегло – загуба на 7% до 10% от изходното тегло през първата година и продължаваща редукция след това за постигане на желаното тегло (ИТМ<25 kg/m2) и обиколка на талията <94 cm при мъжете и <80 cm при жените

редовна физическа активност с умерена интензивност в продължение на 30 до 60 минути пет до седем дни в седмицата

антиатерогенна диета - намален прием на наситени мастни киселини (<7% от общия енергиен внос), транс мастни киселини, холестерол (<200 mg дневно) и общи мазнини (25%-35% от общите дневни калории); повечето от хранителните мазнини трябва да бъдат ненаситени и приемът на прости захари да се ограничи

отказ от тютюнопушене

Фармакотерапията да се прилага при пациенти с висок 10-годишен индивидуален риск за ССЗ, но да не се назначава специфично лечение за намаляване на риска от диабет тип 2, което да е независимо от лечението за профилактиране на атеросклеротичното ССЗ. Хората с нарушена глюкоза на гладно да се съветват да променят начина си на живот, по-специално да постигнат редукция на тегло (7% до 10%) и да увеличат физическата си активност. Не се препоръчва назначаването на медикаментозна антидиабетна терапия при тази категория.

Първата линия от мерки за намаляване на риска от атеросклеротично ССЗ включва: отказ от тютюнопушене, намаляване на LDL-C, артериалното налягане и кръвната глюкоза до препоръчваните прицелни нива.

Препоръките за фармакологична терапия са:

При дислипидемия - 10-годишният риск за атеросклеротично ССЗ се определя от четири рискови категории на повишени нива на LDL-C: висок риск (>20%), умерено висок риск (10-20% с два или повече рискови фактора), умерен риск (<10% с два или повече рискови фактора) и нисък риск (<10% с 0-1 рисков фактор).

Рисковата стратификация се използва за определяне на прицелните нива на LDL-C, които трябва да бъдат постигнати и поддържани, съгласно указанията на ATP-III, при всеки конкретен случай.

Прицелни нива на LDL-C при:

–пациенти с висок риск <2.6 mmol/l (100 mg/dl); оптимална цел <1.8 mmol/l (70 mg/dl)

–пациенти с умерено висок риск <3.4 mmol/l (130 mg/dl); оптимална цел <2.6 mmol/l (100 mg/dl)

–пациенти с умерен риск <3.4 mmol/l (130 mg/dl)

Препоръки при:

–пациенти с висок риск - промяна в стила на живот и медикамент за понижаване на LDL-C до достигане на прицелното ниво

–случаи с умерено висок риск - промяна в стила на живот и медикамент за понижаване на LDL-C при необходимост за постигане на прицелното ниво когато LDL-C 3.4 mmol/l (130 mg/dl)

–случаи с умерен риск – промяна в стила на живот и добавяне на медикамент за понижаване на LDL-C при необходимост за постигане на прицелното ниво когато изходната стойност на LDL-C 4.1 mmol/l (160 mg/dl)

Стандартните медикаменти за намаляване на LDL-C включват статини (инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим A - HMG CoA редуктазата), ezetimibe и йонообменни смоли, свързващи жлъчните киселини. Други лекарства, които промотират умерено понижаване на LDL-C, са никотиновата киселина (niacin) и фибратите (агонисти на PPAR алфа – за предпочитане fenofibrate), които се прилагат като втора линия терапия.

Редица клинични проучвания (HPS, 4S, CARE) потвърдиха ползите от терапията със статини. Възможностите на фибрат да повишава нивото на HDL-C и това да води до намалена честота на главните коронарни инциденти при пациенти с инсулинова резистентност и установена коронарна болест на сърцето бяха доказани в проучването VA-HIT.

Ако нивата на TG са >5.7 mmol/l (500 mg/dl), то целта за тяхното понижаване под тази стойност става първи приоритет, като фибратите са първа линия терапия.

След постигане на прицелните нива на LDL-C и non-HDL-C, третата цел е да се увеличи нивото на HDL-C, но няма определена специфична стойност.

Целите по отношение на артериалното налягане са стойности <135/85 mmHg (<130/80 mmHg при пациентите с установен диабет тип 2 или с бъбречно заболяване). За контрол на АН да се започва с промяна в стила на живот; да се добави антихипертензивен медикамент при необходимост да се постигнат терапевтичните цели.

При нарушена кръвна глюкоза на гладно да се постигне и поддържа стойност <5.5 mmol/l (100 mg/dl) с немедикаментозна интервенция.

При пациенти с висок риск да се назначи антитромбоцитна терапия с ниска доза Aspirin (ASA); при противопоказания за прилагането на ASA, clopidigrel може бъде подходяща алтернатива. Няма утвърдени специфични терапии за контрол на проинфламаторния статус.

Инсулинова резистентност и хипергликемия

Възможността медикаменти, които подобряват инсулиновата чувствителност, да забавят новопоявата на диабет тип 2 и да редуцират риска от ССЗ при метаболитен синдром, е обект на голям научен и клиничен интерес.

Проучването Diabetes Prevention Program (DPP) показа, че терапията с metformin понижава риска от диабет тип 2 при пациенти с нарушен глюкозен толеранс, но в по-малка степен отколкото интервенцията за промяна в стила на живот.

Данни посочиха, че тиазолидиндионите са ефективни за забавяне, а вероятно и за профилактиране, на диабет тип 2 поради запазване на бета-клетъчната функция при пациенти с нарушен глюкозен толеранс и инсулинова резистентност.

Проучвания демонстрираха, че acarbose (STOP-NIDDM) и orlistat (XENDOS) също участват в превенцията на диабет тип 2 при хора с нарушен глюкозен метаболизъм и/или със затлъстяване.

Лечението с тиазолидиндиона (PPAR гама агонист, инсулинов сенситайзер) pioglitazone намалява значимо комбинирания риск от сърдечни инциденти, инсулт и смърт при пациенти с диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск, получаващи стандартна терапия със статини и фибрати, аспирин, АСЕ инхибитори и бета-блокери, показаха резултатите от многоцентровото европейско проспективно плацебо-контролирано изследване PROactive, представени на специален симпозиум по време на EASD’2005 през септември.

Отвъд подобрения гликемичен контрол, лечението с тиазолидиндион може да предлага допълнителни ползи за намаляване на маркерите за сърдечносъдов риск при диабет тип 2, заключиха E. Ferrannini и сътр. Това са първите убедителни данни, че активатор на PPAR гама рецепторите може значимо да подобрява макроваскуларните резултати при диабетна популация с висок риск.

Терапията с bezafibrate намалява значимо и независимо от останалите променливи риска за диабет тип 2 при пациенти със затлъстяване (ИТМ 30 kg/m2) и метаболитен синдром, на възраст 42-74 години, с 41% за период от средно 6.3 години, посочиха резултатите от плацебо-контролирано проучване на A. Tenenbaum и сътр. (19).

Освен това, приложението на PPAR алфа агониста е забавило изявата на диабет тип 2 с около две години (на четвъртата година при рандомизираните на фибрат вместо на втората при плацебо контролите). Приложението на PPAR алфа агониста е било свързано с благоприятен ефект върху атерогенната дислипидемия (понижаване на TG и увеличаване на HDL-C), както и с редуциране на нивата на кръвната глюкоза.

При пациентите със затлъстяване и метаболитен синдром и/или с диабет тип 2 трябва да се контролира не само нивото на LDL-C, но и на останалите липидни показатели (TG и HDL-C), заключиха авторите. Според тях, повишаването на кръвната глюкоза на гладно с 0.56 mmol/l (10 mg/dl) над приетата нормална стойност увеличава 2.27 пъти риска за диабет тип 2.

В етап на клинично изследване е ефективността и безопасността от комбинираното прилагане на тиазолидиндиони и фибрати, както и на новото поколение комбинирани PPAR алфа и гама агонисти, наречени glitazars (глитазари).

Tesaglitazar показа обещаващи резултати в проучването SIR (Study of Insulin Resistance). Muraglitazar (Pargluva) - първият двоен PPAR алфа-гама агонист, който се намираше в предрегистрационна фаза на развитие, изненадващо бе свързан обаче с два пъти по-голяма честота на големи сърдечносъдови инциденти (миокарден инфаркт, инсулт и смърт) при пациенти с диабет тип 2 в сравнение с плацебо или с pioglitazone, поради което авторите на проучването заключиха, че той не трябва да бъде одобрен от регулаторните органи като медикаментозно средство (20).

Изследват се възможностите и на много други нови средства като потенциални терапии на затлъстяването и метаболитния синдром: инкретинови миметици, инхибитори на дипептидил пептидаза IV, инхибитори на протеин тирозин фосфатаза (PTP) 1В, на първия селективен блокер на ендоканабиноидните рецептори тип 1 (CB1) – rimonabant... Антиконвулсантът topiramate CR (контролирано освобождаване) участва в проучвания за лечение на синдрома на „лакомото хранене“.

Метаболитният синдром е мултикомпонентен сърдечносъдов рисков фактор

Опит за обединен критичен анализ на дефинициите и литературните данни за МС бе публикуван през август тази година от името на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската диабетна асоциация (EASD) (21). Неговите автори се позовават на 4646 публикации, в които са цитирани думите „метаболитен синдром“, „синдром Х“ и „синдром на инсулинова резистентност“ и на 3948 клинични проучвания в тази област (публикувани до края на януари 2005).

МС е мултикомпонентен рисков фактор (групиране на три или повече метаболитни рискови фактори) за ССЗ при недиабетни пациенти, чиято подлежаща патофизиология изглежда свързана с инсулиновата резистентност. Централното затлъстяване е ключов елемент.

Въпреки че ИР или компенсаторната хиперинсулинемия са основната характеристика на синдрома, много други, все още недефинирани, фактори вероятно също играят важна роля. ИР може да бъде един от многото абнормалитети, които са свързани с по-фундаментална, наистина обединяваща патофизиология.

Новоприетото определение на IDF включва рискови фактори, които слабо корелират с инсулиновата резистентност/хиперинсулинемията (като артериално налягане) и изключва други, които са силно свързани (като повишено ниво на CRP, хипоадипонектинемия).

Възможно е ИР да бъде просто един от множеството метаболитни рискови фактори, подобно на останалите компоненти на МС, или неговата етиология да е свързана с абнормалитети във висцералната адипозна тъкан или в инфламаторния статус.

МС – светлина в тунела или по-голямо объркване по отношение на неговата клинична идентичност?

Има връзка както между маркерите на инфламацията и инсулиновата резистентност/хиперинсулинемията, така и между инфламацията и затлъстяването. Не е изключено инфламаторните механизми да са по-тясно свързани с МС, отколкото е инсулиновата резистентност.

Някои тревоги по отношение на синдром Х:

1.Неясни или непълни критерии; мотивите за прагови стойности все още не са правилно дефинирани

2.Под въпрос е ползата от включването на диабета в дефиницията

3.Не е сигурно, че ИР е обединяващата етиология

4.Няма ясно основание дали да бъдат включени или изключени други рискови фактори за ССЗ

5.Степента на сърдечносъдов риск е вариабилна и зависи от наличието на специфични рискови фактори

6.Сърдечносъдовият риск, свързан с МС, не е по-голям от сбора на отделните му компоненти

7.Лечението на „синдрома“ не се различава от менажирането на отделните му компоненти или на отделните метаболитни рискови фактори за ССЗ

8.Не е ясна медицинската полза от диагностицирането на синдрома

Комбинацията не носи по-голям риск, отколкото сумата от нейните отделни елементи. Поради това, използването на термина „метаболитен синдром“ може да създаде неправилна представа на пациентите, че:

–„цялото“ води до по-висок риск от неговите „части“

–нарушението е по-сериозно от останалите рискови за ССЗ фактори

–подлежащата патофизиология е ясна

Диагностицирането на МС се базира на наличието на три или повече от приетите критерии. Но тъй като са възможни различни комбинации между отделните критерии, остава нерешен въпросът дали те носят равностоен сърдечносъдов риск. Логично е степента на вероятност от развитието на ССЗ да расте с увеличаване на броя на наличните рискови фактори.

Групата от специфични сърдечносъдови рискови фактори е ясно установена и вероятно тези фактори имат общи корени, поради което единната препоръка на експертите на ADA и EASD е при МС да се лекува цялостният сърдечносъдов риск.

Метаболитният синдром може да е етиологична мистерия, но е далеч от това да е мит, коментират Paul Zimmet, Австралия и George Alberti, Великобритания, в статии, публикувани през септември в The Lancet (22) и през ноември в Medscape Diabetes & Endocrinology (23).

Двамата световноизвестни диабетолози са участвали в работната група на IDF, изготвила консенсусния доклад „Metabolic Syndrome – a New World-Wide Definition“. Според авторите, опитът за въвеждане на унифицирана дефиниция на МС (идентични критерии на IDF и на AHA/NHLBI - актуализирана класификация на ATP-III) е ценна и полезна концепция за клиничната медицина.

Този подход е предназначен да подпомогне откриването и интервенцията за намаляване на един чест модел за мултифакторен риск и за двете състояния – ССЗ и диабет тип 2.

Най-важно е промотирането на интервенции за намаляване на сърдечносъдовия риск в дългосрочен план. В същото време, е необходима оценка на абсолютния индивидуален риск, която да направлява решението на клиницистите за необходимите лекарствени терапии за профилактиране на ССЗ при високорисковите пациенти.

Изводите за клиничната практика

При пациентите с МС трябва да се преценява цялостният индивидуален 10-годишен риск за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване – при наличието на какъвто и да е било сърдечносъдов рисков фактор, да се търси наличието и и на другите сърдечносъдови рискови фактори

Всички сърдечносъдови рискови фактори трябва да бъдат индивидуално оценявани и агресивно лекувани за достигане на препоръчваните прицелни нива

Фармакотерапията да се прилага съгласно приетите правила при пациенти с висок индивидуален сърдечносъдов риск, но да не се назначава специфично лечение за намаляване на риска от диабет тип 2, което да е независимо от лечението за профилактиране на атеросклеротичното ССЗ

За подобряване на инсулиновата резистентност и контрол на много от компонентите на МС да се прилага немедикаментозна интервенция за промяна в начина на живот

Пациенти с несигурни сърдечносъдови рискови фактори (стойности над приетите нормални граници, но под диагностичните величини за клинично заболяване) трябва да бъдат съветвани за промяна в начина на живот, а тези с разгърнати фактори – стойности, посочващи клинично изявено заболяване (артериално налягане ?140/90 mmHg, кръвна глюкоза на гладно ?7 mmol/l) да се лекуват по установените правила

Метаболитният синдром е мултикомпонентен рисков фактор за ССЗ и утвърдените стратегии за превенция на ССЗ са интервенции за намаляване на:

-атерогенната дислипидемия

–артериалната хипертензия

–протромбогенния статус (няма препоръчвани специфични терапии за коригиране на проинфламаторния статус)

Компонентите на метаболитния синдром могат да бъдат повече или по-малко свързани с инсулиновата резистентност. Докато не приключат провежданите в момента рандомизирани контролирани проучвания, няма утвърдено фармакологично лечение на метаболитния синдром, нито може да се приеме, че медикаментозната терапия за намаляване на инсулиновата резистентност ще е благоприятна или подходяща за пациентите с МС.

Д-р Камелия ПАВЛОВА

* International Diabetes Federation (IDF) www.idf.org

** World Health Organisation (WHO) www.who.int

*** European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) www.egir.org

**** National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel ІІІ (NCEP-ATP ІІІ) www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=11206

***** National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) www.nhlbi.nih.gov

****** International Society for the Study of Obesity (ISSO) www.iaso.org

******* International Obesity Task Force (IOTF) www.iotf.org

******** American Heart Association (AHA) www.americanheart.org

********* American Diabetes Association (ADA) www.diabetes.org

********* European Association for the Study of Diabetes (EASD) www.easd.org

********** European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition (IPICN) www.iarc.fr/epic

Акроними на цитирани проучвания:

UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study

HPS Heart Protection Study, 4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study, CARE - Cholesterol and Recurrent Event trial

VA-HIT Veterans Affairs HDL Intervention Trial

XENDOS XENical in the prevention of Diabetes in Obesity Subjects

PROactive PROspective pioglitAzone Clinical Trial In MacroVascular Events www.proactive-results.com

Използвани източници:

1. Eckel R., Scott G., Zimmet P. The metabolic syndrome. The Lancet 2005; 365: 1415-1428 www.thelancet.com

2. Aaron V. Natural history of the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the ticking clock. Medscape July 2005 - From ADA 2005 www.medscape.com

3. International Diabetes Federation. The IDF worldwide definition of the metabolic syndrome. April 14, 2005 www.idf.org/webdata/docs/Metac_syndrome_def.pdf (accessed June 10, 2005)

4. Grundy S., Cleeman J., Daniels S. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, an Blood Institute Scientific Statement.Circulation 2005, posted online Sept. 12 http://circ.ahajournals.org

5. Павлова К. При метаболитен синдром да се лекува цялостният сърдечносъдов риск! MD 2005, бр. 8/октомври, Ендокринология: 21-22

6. Blonde L., Ray S. et al. Metabolic syndrome predicts cardiovascular disease and new onset diabetes -- a systematic review of the literature. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California. Abstract 2449-PO

7. Coutinho M., Gerstein C. et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22:233-240 http://care.diabetesjournals.org

8. Peters A. The broadening domain of the metabolic syndrome. Medscape Jul 2005 - From ADA 2005

9. Khaw T., Wareham N., Luben R. et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European prospective investigation of cancer and nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ. 2001;322:15-18 http://bmj.bmjjournals.com

10. Gutt M. Recognition and diagnosis of diabetes in post myocardial infarction patients. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California. Abstract 748-P

11. Conaway D., O’Keefe J., Reid K., Spertus J. Frequency of undiagnosed diabetes mellitus in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2005, 96; 3: 363-65 www.sciencedirect.com/science/journal/00029149

12. Nishikawa T., Edelstein D., Brownlee M. The missing link: a single unifying mechanism for diabetic complications. Kidney Int. 2000;77(suppl):S26-S30 www.blackwellpublishing.com

13. Jimenez-Corona A. et al. Effect of metabolic syndrome components on incidence of elevated albuminuria in diabetic and non-diabetic Pima Indians. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California. Abstract 1067-P

14. Hanley A., Wagenknecht L. et al. Liver markers and risk of incident metabolic syndrome (MetS). Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California. Abstract 165-OR

15. Di Cianni G., Lencioni C., Volpe L. et al. C-reactive protein and metabolic syndrome in women with previous gestational diabetes mellitus. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California. Abstract 156-OR

16. Weiss R., Dziura J., Burgert T. et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004; 350: 2362-2374 http://content.nejm.org

17. Wei J., Sung F., Lin C., Lin R., Chiang C., Chuang L. National surveillance for type 2 diabetes mellitus in Taiwanese children. JAMA 2003; 290: 1345-1350 http://jama.ama-assn.org

18. Kelley D. et al. Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 2944-2950

19. Tenenbaum A. , Motro M., Fisman E. et al. Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients. European Heart Journal 2005, October, 26: 2032-38 http://eurheartj.oxfordjournals.org

20. Nissen S., Wolski K., Topol E. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2005, posted October 20

21. Kahn R., Buse J., Ferrannini E. et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005, 28: 2289-2304 http://care.diabetesjournals.org (Diabetologia 2005, published online Aug 4, DOI:10.1007/s00125-005-1876-2)

22. Alberti G, Zimmet P., Shaw J., for the IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome – a new world definition. Lancet 2005, 366: 1059-1062

23. Zimmet P., Alberti G. The metabolic syndrome: perheps an etiological mystery but far from a myth – where does the International Diabetes Federation stand? Expert Commentary. Medscape Diabetes & Endocrinology 2005, 7 (2) www.medscape.com/viewarticle/514211