Лечение на диабетната ретинопатия



01/12/2005

Новите терапевтични възможности при диабетната ретинопатия са свързани с използването на лазерна фотокоагулация с минимален интензитет, приложение на интравитреални кортикостероиди, както и на медикаментите ruboxistaurin mesylate, pegaptanib и rhuFab V2 (ranibizumab)*, показаха данни от анализ на Singh и Gardner, публикуван през юли в Medscape Ophtalmology (1).

При 20-годишна давност на диабета, ретинопатията засяга почти всички пациенти с тип 1 и 80% от тези с тип 2. Тя е водеща причина за слепота при диабетици на възраст от 20 до 74 години в развитите страни, като всяка година само в САЩ причинява 12000–24000 нови случая на загуба на зрение. Превенцията и лечението на усложнението са възможни при ранна диагноза.

Рисковите фактори за развитие на диабетната ретинопатия са продължителност на диабета, лош метаболитен контрол, неконтролирана артериална хипертензия, повишени серумни липиди, бременност, бъбречни заболявания, анемия (2).

Патофизиология на диабетната ретинопатия

Диабетът е системно нарушение в обмяната на въглехидрати, липиди и белтъци, водещо до съдови и тъканни увреди, засягащо и четирите основни компонента на ретината – неврони, глиални клетки (включващи клетките на Muller и астроцитите, с предимно опорна функция, като последните участват в кръвно-ретинната бариера), микроглия и кръвоносни съдове.

Въпреки неоспоримите доказателства, че интензивното лечение на диабета забавя прогресирането на свързаната с болестта ретинопатия, все още не е ясно дали развитието на микроангиопатията е резултат от инсулиновото лечение, последица от хипергликемията или е свързано с друго метаболитно нарушение (например хиперлипидемия).

Хипергликемията и свързаната с нея релативна или абсолютна инсулинова недостатъчност води до нарушение на функционалните параметри на метаболитно активната ретина. Все още не е уточнен точният механизъм за отключване на нарушението и поддържането му, но изясняването на предполагаемите патогенетични нарушения предлага по-добри бъдещи терапевтични възможности.

Хипотезата за сорбитоловия (полиолов) път на метаболизъм на глюкозата (която чрез ензима алдозоредуктаза се превръща в сорбитол) предполага, че повишаването на интрацелуларната концентрация на сорбитола води до повишаване на осмолалитета и клетъчна деструкция. Въвеждането на алдозоредуктазните инхибитори обаче не доведе до подобряване прогнозата на ретинопатията.

Сред иреверзибилните ефекти на трайната хипергликемия е и формирането на крайните продукти на глюкозната обмяна (advanced glycation end products – AGEs) – гликираните протеини (такъв метаболит е HbA1c) се формират при високи нива на глюкоза и неензимното им взаимодействие с лизинови остатъци в страничните вериги на протеиновите молекули.

AGEs повлияват различни функции на протеините (свързването с други белтъци с регулаторни функции, чувствителност към протеолиза), като биохимичните модификации са в основата на диабетните ретинопатия, нефропатия и невропатия. Формирането на тези метаболити води до прогресиране на атеросклерозата, но терапевтичният ефект на AGEs инхибиторите (aminoguanidine) е все още неизяснен при диабетици.

Оксидативният стрес е друг възможен механизъм, посредством който високите глюкозни стойности предизвикват тъканни увреди – хипергликемията води до глюкозна автооксидация, включване на полиоловия метаболитен път и гликиране на протеините, с краен резултат образуване на свободни радикали.

Високата концентрация на глюкоза в ендотелните клетки стимулира синтеза на супероксидни аниони, които нарушават съдовата хомеостаза и редуцират вазодилататорния азотен окис (NO). Въпреки доказания терапевтичен ефект на антиоксидантите, необходим е синтез на по-надеждни средства от тази група за достигане на по-добри резултати.

Протеин киназа С (Protein Kinase C - РКС) е група от ензими, сигнални трансдусери, подпомагащи взаимодействието между различни растежни фактори, невротрансмитери и цитокини. Смята се, че активирането на beta 2 изоформата на РКС води до микроангиопатия.

В експериментална диабетна ретинопатия, РКС-медиираните промени в ендотелния пермеабилитет, кръвотока и формирането на ангиогенни растежни фактори, водят до ретинален излив, исхемия и неоваскуларизация. Активирането на тази ензимна група се асоциира и със загуба на капилярни перицити в ранните стадии на микроангиопатията.

Васкуларният ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor – VEGF) e цитокин с мощно ангиогенно и митогенно действие, играещ основна роля в ретиналния пермеабилитет и неоваскуларизация. Повишената му концентрация може да бъде намалена с интравитреална апликация на антитела, водеща до смекчаване на ангиогенния отговор към VEGF.

Инициираните от VEGF междуклетъчни взаимодействия се осъществяват и с помощта на РКС ензимната система. От своя страна, тази ензимна група активира VEGF, което формира порочен кръг с потенциране на митогенното действие и увеличаване на пермеабилитета на ретиналните съдове. С блокирането на РКС (ruboxistaurin) и VEGF (pagaptanib) се свързват най-големите надежди за повлияване на прогресирането на микроангиопатията (3).

Стадиране на диабетната ретинопатия

ДР е прогресиращо заболяване, вариращо от малки промени в ретиналната съдова система с малък риск от загуба на зрение до тежки исхемични и пролиферативни изменения с висок риск от загуба на визуса, което налага незабавни терапевтични действия.

Около 25% от пациентите с диабет тип 1 развиват ретинопатия към петата година, като същите прояви при диабет тип 2 могат и да не се регистрират в първите четири до седем години от старта на болестта.

В ранните етапи на микроангиопатията няма ретинални лезии, но се активират редица интрацелуларни и метаболитни процеси, водещи по-късно до изява на клинична диабетна ретинопатия. Невросензорната ретинална функция е дискретно засегната преди появата на симптоматика и видимите васкуларни лезии – намалено възприемане за син и жълт цвят и контрастна чувствителност, което налага стриктен метаболитен контрол с цел запазване на зрителната функция.

Микроаневризмите и точковидните хеморагии са белег на непролиферативната диабетна ретинопатия. Първите са начални съдови лезии и често офталмоскопски неразличими от точковидните кръвоизливи. Ценен диагностичен метод за тези промени е флуоресцеиновата ангиография (ФА).

В резултат на увеличен капилярен пермеабилитет се стига до формирането на твърди ексудати (излив на серумни липиди и протеини, които по-късно преципитират). Проследяването на нивата на глюкоза, серумни липиди и артериалното налягане могат да предотвратят прогресирането на леката непролиферативна диабетна ретинопатия.

Исхемичните участъци в ретината водят до нарушен аксоплазматичен транспорт в неврофибрилерния й слой, чиято обективна находка са меките ексудати (cotton wool spots) и интраретиналните микроваскуларни аномалии (intraretinal microvascular abnormalities - IRMA). IRMA са шънтове между артериоли и венули, зони на оклузия в прекапилярните области.

Диабетният макулен едем е резултат от микроаневризмален излив, който води до влошаване на зрението. При оглед с Goldman (стереоскопичен преглед) се вижда загуба на фовеоларния рефлекс и задебеляване на едемната ретина, както и ексудати в близост до макулата.

Тежката непролиферативна диабетна ретинопатия е представена от загуба на капиляри и увеличаване на исхемичните участъци. Огледът на очното дъно показва наличие на над 20 интраретинални хеморагии в четири квадранта, неравномерно дилатирани венозни съдове в два или повече квадранта и IRMA в един или повече квадранта.

В резултат на макулния едем, пациентите са с намален визус, като могат да развият исхемия, обхващаща макулата (особено тези с диабет тип 1), което води до влошаване на прогнозата (исхемична макулопатия). Това налага по-чест контрол и мониториране на тези случаи.

Пролиферативната диабетна ретинопатия е свързана с появата на неоваскуларизации и/или фиброзни пролиферации на ретината, а по-късно и неоваскуларизация на ириса (рубеоза). При дълготрайна нелекувана пролиферативна диабетна ретинопатия рубеозата е причина за вторична неоваскуларна глаукома.

Прогресирането на ретиналната исхемия води до освобождаването на локални растежни фактори, индуциращи ангиогенезата. Формирането на неосъдове (с непълноценна стена) е компенсаторен механизъм, резултат от исхемията, и води до задълбочаване на хеморагиите и едема.

Прорастването на съдовете към задната повърхност на стъкловидното тяло води до витреални хеморагии. Фиброваскуларните пролиферации, характерни за пролиферативната диабетна ретинопатия, могат да доведат до отлепване на ретината и до внезапна загуба на зрение.

Причини за нарушено зрение при диабет

Ретинални пролиферативна диабетна ретинопатия витреална хеморагия, отлепване на ретината, фиброваскуларна пролиферация пред макулата, макулен едем или исхемия, анагажиращи центъра на макулата

непролиферативна диабетна ретинопатия макулен едем или исхемия, анагажиращи центъра на макулата

Извънретинални други очни заболявания глаукома, катаракта, заболявания на роговицата, парализа на екстраокуларни мускули в резултат от диабетната невропатия

Индиректната офталмоскопия при добра мидриаза, комбинирана с биомикроскопия, ФА и оптичната кохерентна томография (optical coherence tomography – OCT) са методи на избор при скрининг на диабетната ретинопатия. Стереоскопичната фундус фотография е по-чувствителен метод, но не толкова ефективен при диагнозата на макулния едем.

Лечение

Лазерната фотокоагулация намалява кислородните нужди на външните слоеве на ретината и благоприятства изхранването на вътрешните чрез преразпределяне на ретиналния кръвоток. Този метод потиска експресията на вазоактивните фактори РКС и VEGF в ретината. Процедурата е ефективна само при развити пролиферативни промени, нарушаващи зрението.

Панретиналната фотокоагулация (panretinal photocoagulation – PRP) се изразява в нанасяне на 1200–1600 умерено интензивни коагулати в средната периферия на ретината, с цел отлепяне на исхемичната тъкан и улесняване доставката на О2 от хориоидеята, за да се елиминират неоваскуларизациите и да се предотврати пролиферацията.

Всеки коагулат е с големина от 500 mcm в диаметър, като цялата процедура обхваща два до три сеанса през няколко дни. При пациенти с фотокоагулация на голям участък от ретината може да се стигне до намалено нощно зрение и стеснено зрително поле.

При диабет тип 2, лечението преди пролиферативния стадий на ретинопатията подобрява прогнозата и намалява усложненията. Фотокоагулацията редуцира риска от загуба на зрение, причинена от макулен едем. Лазер-терапията може да е насочена към ограничени участъци с трансудат (фокална лазер фотокоагулация).

При усложнените случаи на пролиферативна диабетна ретинопатия (нерезорбирани витреални хеморагии; отлепване на ретината, напредващо към макулата; тракция на макулата), средство на избор е витректомията. Тя може да се комбинира с ендолазерфотокоагулация и поставяне на силикон във витреалната кухина.

Фотокоагулацията с минимален интензитет се базира на сублеталния фототермален ефект на лазера, без образуване на цикатрикси от изгаряне в ретината. По този начин се избягват ятрогенните хориоретинални увреди при третирането на ретинопатията със стандартния метод.

Ruboxistaurin mesylate (RBX) е специфичен PKC инхибитор, който нормализира ретиналния кръвоток при пациенти с диабетна ретинопатия. Блокира неоваскуларизацията и ефекта на VEGF върху пролиферацията на ендотелни клетки. Резултатите от проучването PKC-DRS сочат, че пациентите, лекувани с 32 mg/ден ruboxistaurin (Arxxant на Eli Lilly), имат подобрено зрение, като при тях намалява и рискът за развитие на макулен едем.

Интравитреалното инжектиране на triamcinolone acetate (Kenalog на Bristol-Myers Squibb) при диабетици с едем на макулата води до подобрение на визуса и фовеоларния рефлекс. Въпреки тези резултати, терапията е свързана и със странични ефекти – повишено вътреочно налягане, ендофталмит, регматогенно отлепване на ретината и катаракта. В етап на проучване е хуманизираното моноклонално антитяло ranibizumab (Lucentis на Genentech), насочено към всички изоформи на VEGF в човешкия организъм (4).

Pegaptanib sodium е представител на нов клас терапевтични средства (аптамери), блокиращ активирането на VEGF-рецепторите, с неутрализиране на негативното действие на растежния фактор върху съдовия пермеабилитет и ретиналната неоваскуларизация (5). Медикаментът (Macugen на Eyetech Pharmaceuticals и Pfizer) бе одобрен от FDA през 2004 година за интравитреално приложение при пациенти с ексудативна сенилна макулна дегенерация, като се тества и ефектът му при диабетна ретинопатия.

Д-р Анел ДУВАДЖИЕВА

*Нито един от медикаментите, споменати в статията, не са регистрирани в България

За допълнителна информация:

Ruboxistaurin може да редуцира загубата на зрение при непролиферативна ретинопатия. Доктор Д, Есен 2005; 3: 39 www.protos.bg/diabet

Infliximab – нова терапия на едем на рефрактерен едем на макулата? Доктор Д, Есен 2005; 3: 42-43

Еритропоетин е самостоятелен рисков фактор за развитието на диабетната ретинопатия. Доктор Д, Есен 2005; 3: 41-42

Използвани източници:

1.Singh R., Gardner T. Clinical management of diabetic retinopathy. Medscape Ophtalmology, 2005 www.medscape.com/viewprogram/4219_pnt

2.Hovind P., Tarnow L., Rossing K. et al. Decreasing incidence of severe diabetic microangiopathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1258–1264 http://care.diabetesjournals.org

3.Donnelly R., Idris I., Forrester J. Protein kinase C inhibition and diabetic retinopathy: a shot in the dark at translational research. Br J Ophthalmol. 2004;88:145-151 www.bjo.bmjjournals.org

4.Sorensen T., Haamann P., Villumsen J. et al. Intravitreal triamcinolone for macular oedema: efficacy in relation to aetiology. Acta Ophthalmol Scand. 2005;83:67-70 www.blackwell-synergy.com/loi/aos

5.van Wijngaarden P., Coster D., Williams A. Inhibitors of ocular neovascularization: promises and potential problems. JAMA. 2005;293:1509-1513 http://jama.ama-assn.org