От света на тиазолидиндионите



01/10/2005

Предполага се, че тиазолидиндионите, които са синтетични лиганди на PPAR-гама, намаляват бета-клетъчната апоптоза (програмираната клетъчна смърт) и стимулират неогенезата на бета-клетките, което посредством различни механизми води до увеличаване на бета-клетъчната маса и съответно на ендогенната продукция на инсулин (1).

Проучвания с опитни животни (NOD мишки) показаха, че troglitazone (който бе изтеглен от фармацевтичния пазар през 2000 година поради хепатотоксични ефекти) може да предпазва бета-клетките от автоимунна деструкция поради антиинфламаторно действие (2).

Рандомизираното, плацебо-контролирано проучване TRoglitazone In the Prevention Of Diabetes (TRIPOD) установи, че тиазолидиндионът профилактира новопоявата на диабет тип 2 при две трети от жените с предшестващ гестационен диабет (3).

Проследяването на участничките за период от осем месеца след преустановяването на терапията с инсулиновия сенситайзер (очувствител) показа, че протекцията от прогресирането на нарушението в глюкозната хомеостаза е персистираща (4). Данните за значимо намалената спрямо плацебо честота на изявил се диабет тип 2 в групата на троглитазон (p<0.01) бяха обяснени с по-дългото съхраняване на бета-клетъчната функция.

Нови данни от Diabetes Prevention Programm (DPP) потвърдиха, че троглитазон може да намалява честотата на диабет тип 2, въпреки ограниченото време на неговото прилагане (поради изтеглянето му от упортеба) (5).

PPAR (идентифицирани са три изоформи - алфа, гама и делта) са нуклеарни рецептори, които играят ключова роля в регулирането на енергийната хомеостаза и възпалението. Изоформата PPAR-гама е регулатор на гени, които модулират поемането и складирането на мастните киселини, възпалението и глюкозната хомеостаза.

Тиазолидиндионите активират PPAR-гама и по този начин редуцират освобождаването на неестерифицирани (свободни) мастни киселини в плазмата. Вследствие на това се постига намаляване на инсулиновата резистентност.

Агонистите на PPAR-гама, като rosiglitazone, вече се прилагат за лечение на диабет тип 2, тъй като възстановяват чувствителността към инсулина поради директен ефект върху липидния метаболизъм в мастната тъкан и вторични ефекти върху липидния и глюкозния метаболизъм в черния дроб и скелетните мускули.

Тиазолидиндионите:

намаляват хронично повишените плазмени нива на свободни мастни киселини, които от своя страна индуцират инсулинова резистентност в черния дроб и скелетните мускули - причина за намаленото поемане на глюкозата от миоцитите и за увеличената глюконеогенеза в хепатоцитите

промотират адипоцитната диференциация, както и поемането и складирането на свободните мастни киселини в подкожната вместо във висцералната адипозна тъкан

Редуцираните нива на свободни мастни киселини се свързват с понижаване на инсулиновата резистентност, която е главната черта на метаболитния синдром. Предполага се, че активирането на PPAR-гама повишава експресията и транслокацията към повърхността на клетките на глюкозните транспортери GLUT-1 и -4, което увеличава поемането на глюкозата от хепатоцитите и скелетните миоцити и понижава плазмените нива на глюкозата.

Тримесечно проучване при пациенти с диабет тип 2 показа, че rosiglitazone подобрява инсулин-стимулирания глюкозен метаболизъм по време на инсулинов клампинг с ниска и висока доза и води до редуциране на плазмените концентрации на свободни мастни киселини, както и на нивата на чернодробните триглицериди. Тези промени са свързани с увеличаване на екстрамиоцелуларното съдържание на липиди и на чувствителността на адипоцитите към действието на инсулина.

Ефективността на rosiglitazone да профилактира или да забавя прогресията на диабет тип 2 се изследва в момента от тригодишното проучване DREAM (Diabetes Reduction Approaches with Ramipril and Rosiglitazone medications). В това изследване участват хора с нарушен глюкозен толеранс, които са рандомизирани да получават тиазолидиндиона самостоятелно или в комбинация с АСЕ инхибитор.

Поради данните за плейотропни свойства на медикаментите от този клас, те се изследват и като потенциални средства за лечение на метаболитния синдром и свързания с него риск от сърдечносъдова заболеваемост и смъртност (6).

Дисфункционалните адипоцити произвеждат усилено цитокини (тумор некротизиращ фактор [TNF]-алфа, интерлевкин [IL]-6 и резистин), които допълнително индуцират инсулинова резистентност, възпаление и атеросклероза, за сметка на намалената секреция на инсулин-очувствяващи цитокини (адипонектин).

PPAR-гама агонистите могат да възстановяват инсулиновата резистентност чрез понижаване на нивата на TNF-алфа и увеличаване на експресията на адипонектин.

Техните антиинфламаторни ефекти могат да се обясняват от една страна с инхибиране на продукцията на TNF-алфа и на останалите проинфламаторни цитокини (7), а от друга страна - с повишаване на експресията и секрецията на адипонектин (8). Освен че повишава тъканната инсулинова чувствителност, адипонектинът потиска и инфламаторните пътища.

С-реактивният протеин (CRP) e важен маркер за системно възпаление и независим предиктор за появата на диабет и повишен сърдечносъдов риск. В 26-седмично проучване на 357 пациенти с диабет тип 2, розиглитазон е довел до значимо понижаване на нивата на CRP (-26.8%, p<0.01) в сравнение с плацебо, като е редуцирал и матриксната металопротеиназа (MMP)-9 - маркер за стабилност на плаките (9).

В друго проучване, обхванало 84 недиабетни пациенти със стабилна исхемична болест на сърцето, прилагането на розиглитазон за 12 седмици е свързано със значимо в сравнение с плацебо намаление на редица маркери на ендотелно активиране и възпаление: Е-селектин, фактор на von Willebrand, фибриноген и CRP (10).

Тиазолидиндионите понижават експресията на протеина PAI-1 (инхибитор тип-1 на активатора на плазминогена) в човешки преадипоцити и адипоцити (11), а този протеин е добре установен инфламаторен маркер. В допълнение, медикаментите от този клас се свързват с намаление на ангиотензин ІІ-индуцираната PAI-1 експресия, което е един от предполагаемите механизми за редуциране на честотата на микроалбуминурията при диабетна нефропатия (12).

PPAR-гама агонистите увеличават освобождаването на азотен окис (NO) от съдовите ендотелни клетки (13) – факт, който подкрепя тезата, че тези медикаменти могат да подобряват ендотелната функция in vivo.

Тъй като NO e и естествен вазодилататор, увеличаването на неговото ниво може да обясни и понижаващия артериалното налягане ефект на розиглитазон.

In vivo проучвания показаха, че тиазолидиндионите потискат пролиферацията, хипертрофията на интимата и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки. Лигандите на PPAR-гама забавят наблюдаваното при хората с атеросклероза увеличаване на дебелината на интима-медиа, като някои проучвания посочват, че те дори намаляват дебелината на интима-медиа per se (14).

Тези лекарствени средства редуцират екскрецията на албумин в урината при микроалбуминурични пациенти и понижават серумните нива на колаген тип IV.

Наблюдаваните благоприятни ефекти на тиазолидиндионите върху ендотелната функция, съдовото ремоделиране и микроваскулатурата предполагат, че класът има място в лечението на ангиопатията при диабет.

Използвани източници:

1. Bell D. Beta-cell rejuvenation with thiazolidinediones. Am J Med 2003, 115 (suppl 8A): 20S-23S

2. Augstein P., Dunger A., Heike P. et al. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by troglitazone is associated with modulation of ICAM-1 expression on pancreatic islet cells and IFN-gamma expression in splenic T cells. Biochem Biophys Res Commun 2003, 304: 378-84

3. Azen S., Peters R., Berkowitz K. et al. TRIPOD (TRoglitazone In the Prevention Of Diabetes): A randomized, placebo-controlled trial of troglitazone in women with prior gestational diabetes mellitus. Control Clin Trials 1998, 19; 2: 271-31

4. Buchanan T., Xiang A., Peters R. et al. Protection from type 2 diabetes persist in the TRIPOD cohort eight months after stopping troglitazone. Diabetes 2001, 50 (suppl 2): A81

5. Knowler W., Hamman R., Edelstein S. et al. Diabetes Prevention Program Research Group: Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005, 54: 1150-56

6. Staels B., Fruchart J-C. Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists. Diabetes 2005, 54; 8: 2460-70

7. Cabrero A., Laguna J., Vazquez M. Peroxisome proliferator-activated receptors and the control of inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2002, 1: 243-48

8. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPAR-gamma ligands increase expression of plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001, 50: 2094-99

9. Haffner S., Greenberg A., Weston W. et al. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002, 106: 679-84

10. Sidhu J., Cowan D., Kaski J. The effects of rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, on markers of endothelial cell activation, C-reactive protein, and fibrinogen levels in non-diabetic coronary artery disease patients. J Am Coll Cardiol 2003, 42: 1757-63

11. Zirlik A., Leugers A., Lohrmann J. et al. Direct attenuation of plasminogen activator inhibitor type-1 expression in human adipose tissue by thiazolodinediones. Thromb Haemost 2004, 91: 674-82

12. Nicholas S., Kawano Y., Wakino S. et al. Expression and function of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in mesangial cells. Hypertension 2001, 37: 722-27

13. Calnek D., Mazzella L., Roser S. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands increase release of nitric oxide from endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003, 23: 52-57

14. Sidhu J., Kaposzta Z., Markus H. et al. Effect of rosiglitazone on cammon carotid intima-media thickness progression in coronary artery disease patients without diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24: 930-34