Новости от света на еxenatide



01/10/2005

Exenatide (Byetta на Amylin Pharmaceuticals и Eli Lilly: www.byetta.com) e първият GLP-1* миметик, който получи одобрение през април от американската Агенция за храните и лекарствените средства (FDA) да се прилага при подбрани пациенти с диабет тип 2.

Exenatide е биоактивна синтетична версия на exendin-4 - изграден от 39 аминокиселини пептид, изолиран от слюнчения секрет на гигантския гущер Gila (Heloderma suspectum). Синтетичният ексендин-4 е GLP-1 рецепторен (GLP-1R) агонист, поради което се свързва с GLP-1 рецепторите и имитира in vivo биологичните действия на нативния инкретинов хормон.

Byetta има по-изразено и пролонгирано действие от нативния GLP-1 и подобрява гликемичния контрол чрез множествени механизми: глюкозозависимо увеличава инсулиновата секреция, потиска секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха, намалява хранителния прием, редуцира теглото и може да съхрани или да възстанови бета-клетъчната функция и/или маса.

Нови клинични данни за терапевтичните възможности на инкретиновия миметик бяха представени на 65-ите научни сесии на Американската диабетна асоциация (ADA), състояли се през юни тази година в Сан Диего, Калифорния (1-6). Предлагаме ви най-важното от изнесените доклади и постерни презентации.

Exenatide намалява трайно нивото на хемоглобин A1c и теглото

Пациенти с диабет тип 2, получавали новия инкретинов миметик, постигат трайно подобрение в контрола на кръвната глюкоза (оценено чрез намаляване на изходното ниво на хемоглобин A1c) и прогресивно отслабват на тегло, показаха резултатите от анализ на три клинични изследвания с продължителност 82 седмици.

Преди включването им в проучванията, пациентите са поддържали неадекватен гликемичен контрол със стандартни перорални антидиабетни средства – монотерапия с метформин или със сулфонилурейни препарати (СУП), или комбинирано прилагане на metformin и СУП. Изследваната популация е била на средна възраст 56 години, 62% мъже, с индекс на телесна маса (ИТМ, BMI) 34 kg/m2 ± 6 kg/m2 и давност на диабета седем години.

И трите фаза 3 клинични проучвания са започнали като 30-седмични, тройно-слепи, плацебо-контролирани изследвания, като са продължили след това с 52-седмично отворено проследяване. Те са обхванали 393 пациенти с диабет тип 2 (118 души на терапия exenatide + metformin, 70 - на exenatide + СУП и 205 - на exenatide + metformin + СУП). Пълният 82-седмичен лечебен период са приключили 265 души.

Във всяко от тези проучвания, участниците са продължили да взимат своята базова терапия с перорални антидиабетни средства, като са били рандомизирани да получават плацебо, exenatide 5 mcg два пъти дневно или exenatide 10 mcg два пъти дневно (след начален период от прилагане на 5-mcg два пъти дневно за период от четири седмици).

В края на 82-седмичния лечебен период, изходното ниво на A1с (средно 8.3%) е намалено със средно 1.2%. В групата с изходен A1с >7.0%, 49% са постигнали A1с 7.0% за 82 седмици (плацебо: 47%; 5 mcg: 49%; 10 mcg: 51%).

Проследяването на теглото е показало прогресивна загуба на средно 4.6 kg в групата на exenatide - най-голямата редукция за 82 седмици е между 10.3 kg и 12.2 kg.

В допълнение на трайно подобрения гликемичен контрол и загубата на тегло, дългосрочното лечение с exenatide е довело и до клинично значимо подобрение на липидните показатели (намаление на триглицеридите, общия холестерол, LDL-холестерола и аполипопротеин B, увеличение на HDL-холестерола) и понижение на изходното артериално налягане (с 3.3 mmHg на систолното и с 4.4 mmHg на диастолното). Като цяло, намалението на сърдечносъдовите рискови фактори е най-изразено при пациентите, постигнали най-голяма загуба на тегло.

Представени бяха и данни, че инкретиновият миметик повлиява значимо екскурзиите на плазмената глюкоза след нахранване - след 30 седмици терапия с него е установено сигнификантно и дозозависимо редуциране на площта под кривата на постпрандиалната плазмена глюкоза (AUC) в сравение с изходните стойности (в групата на плацебо не е регистрирана промяна в изходната AUC).

При всяка концентрация на плазмената глюкоза приложението на инкретиновия миметик води до по-изразен и дозозависим инсулинов отговор в сравнение с плацебо, смятат авторите на това проучване.

Представеният математически модел показа, че еxenatide усилва постпрандиалната бета-клетъчна функция при пациенти с диабет тип 2, лекувани преди това с метформин или с метформин и СУП. Този ефект на инкретиновия миметик е независим от влиянието му върху концентрациите на плазмената глюкоза след нахранване, заключиха създателите на модела.

Exenatide постига сходно намаление на А1с с инсулин glargine

За 26 седмици синтетичният exendin-4 постига сходна степен на гликемичен контрол с insulin glargine (Lantus на Sanofi-Aventis) – редукция на изходните нива на А1с със съответно 1% и 1.1%, показаха резултатите от многоцентрово, фаза 3 проучване, сравнило ефектите от добавянето на двете терапии към лечението на пациенти с диабет тип 2, неадекватно контролирани до момента с метформин и СУП.

И инкретиновият миметик, и бавнодействащият инсулинов аналог намаляват ефективно изходните нива на кръвната глюкоза, но пациентите на терапия с exenatide постигат и загуба на тегло (средно -2.3 kg), докато тези на glargine наддават на тегло (средно + 1.8 kg, p<0.001).

46% пациентите в групата на Byetta са постигнали A1с 7% спрямо 48% от лекуваните с Lantus, а A1с 6.5% е регистриран съответно при 32% спрямо 24% (NS).

Седемкратният самоконтрол на кръвната глюкоза е показал, че приложението на exenatide понижава постпрандиалните стойности (след сутрешна закуска и вечеря), докато glargine постига предимно понижение на кръвната глюкоза на гладно (най-малко осем часа след прием на храна).

Честотата на симптоматичните хипогликемии е сходна в двете групи (7.3 и 6.3 епизода на пациент годишно за exenatide спрямо glargine). Нощната хипогликемия е по-рядка при лекуваните с exenatide (0.9 спрямо 2.4 събития на пациент годишно, р<0.001), но хипогликемичните епизоди през деня са по-чести.

И в двете групи са регистрирани по четири епизода на тежка хипогликемия, без това да е наложило преустановяване на лечението.

Гаденето е често наблюдавана странична реакция при лекуваните с Byetta (57% спрямо 9% в групата на glargine) - 6% от пациентите на exenatide са прекъснали терапията си поради тази причина.

В проучването са участвали 551 пациенти с диабет тип 2 на терапия metformin + СУП и A1с между 7% и 10%. Те са останали на предишното си лечение и са били рандомизирани в две паралелни групи да получават допълнително два пъти дневно exenatide (5 mcg за 4 седмици, след което 10 mcg; n = 283) или insulin glargine еднократно дневно (n = 268) за общо 26 седмици. Дозата на инсулина е била титрирана в хода на проучването с цел да се постигне глюкоза на гладно 5.6 mmol/l.

Изходното ниво на A1с и давността на диабета в групата на exenatide е 8.2%±1.0% и 9.9±6.0 години спрямо 8.3%±1.0% и 9.2±5.7 години в групата на glargine.

Byetta може да бъде потенциална алтернатива на инсулин glargine за лечение на пациенти с диабет тип 2, които не могат да постигнат адекватен контрол с перорални антихипергликемични средства (метформин + СУП), според тези изследователи.

Поносимост, безопасност и странични ефекти:

Най-честата нежелана реакция при прилагането на exenatide e лекото до умерено по тежест гадене. Стомашночревното дразене не е директна причина за наблюдаваната редукция на А1с и загубата на тегло - повечето от пациентите имат минимални оплаквания от гадене, но отслабват на тегло колкото и тези с по-изразен стомашночревен дискомфорт.

Няма данни за сърдечносъдова, белодробна, чернодробна или бъбречна токсичност или за лекарствено-свързани странични реакции при прилагането на exenatide. В комбинация със СУП, се увеличава рискът от хипогликемия.

Тежка степен на гадене е наблюдавана при 4% от взимащите exenatidе и при 3% гаденето е причина за преустановяване на терапията.

Не се препоръчва exenatide да се прилага в доза 5-10 mcg дневно при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, налагаща хемодиализа. Времето на полуживат на медикамента се удължава с влошаване на бъбречната дисфункция - клирънсът на Byetta е намален с 84% при хората с терминална ХБН. При тази група медикаментът води до по-изразено стомашночревно дразнене (гадене и повръщане), но няма данни, че повишава допълнително риска от хипогликемия.

* GLP-1 – glucagon-like peptide 1 глюкагон-подобен пептид 1 – естествен глюкорегулаторен хормон, който се освобождава от чревните L-клетки в кръвообращението (инкретин) в отговор на храносмилателния процес и невроендокринни стимули.

Нативният инкретин има много кратък полуживот (приблизително 90 секунди) поради протеолиза от ензима DPP (dipeptidyl peptidase)-IV и бъбречен клирънс.

Exenatide e резистентен на DPP-IV-медиираното инактивиране, в резултат на което поддържа in vivo по-продължителна GLP-1-подобна активност.

GLP-1 стимулира бета-клетъчната пролиферация и неогенеза и инхибира апоптозата. Поради тези потенциални антидиабетни свойства, GLP-1, GLP-1 аналозите и инхибиторите на DPP-IV са обект на научен и клиничен интерес. Инхибиторите на DPP-IV, като vidagliptin и sitagliptin, усилват ендогенното инкретиново действие.

Използвани източници:

1.Blonde L., Han J., Mac S. et al. Exenatide (exendin-4) reduced A1c and weight over 82 weeks in overweight patients with type 2 diabetes. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California. Poster 477

2.Kendall D., Kim D., Poon T. et al. Improvements in cardiovascular risk factors accompanied sustained effects on glycemia and weight reduction in patients with type 2 diabetes treated with exenatide for 82 weeks. ADA 2005. Abstract 16-OR

3.Mari A., Halseth A., Nanayakkara N. et al. Mathematical modeling shows exenatide improved postprandial beta-cell function in patients with type 2 diabetes treated with metformin or metformin and sulfonylurea. ADA 2005. Poster 482

4.Heine R., Van Gaal L., Johns D. et al. Comparison of exenatide and insulin glargine in MET and SU-treated patients with type 2 diabetes: exenatide achieved equivalent glycemic control, with weight reduction and less nocturnal hypoglycemia. ADA 2005. Abstract 9-OR

5.Maggs D., Kim D., Holcombe J. et al. Exenatide-induced reductions in A1C and body weight in long-term trials are not explained by gastrointestinal side effects. ADA 2005. Poster 485

6.Linnebjerg H., Kothare P., Park S. et al. Exenatide pharmacokinetics in patients with mild to moderate renal dysfunction and end stage renal disease. ADA 2005. Poster 469