Гастралният байпас участва в генезата на панкреасна nesidioblastosis



01/10/2005

Стомашночревната оперативна интервенция - с ендокринни ефекти?

Промотират ли хронично повишените нива на инкретини пролиферацията на човешки островни бета-клетки?

Нова светлина върху активирането на бета-клетъчната неогенеза и антиапоптоза?

Постпрандиални симптоми на неврогликопения, дължащи се на ендогенна хиперинсулинемична хипогликемия при шестима пациенти след Roux-en-Y гастрален байпас, извършен поради тежка степен на затлъстяване, описват д-р Geoffrey Service и сътр. през юли в The New England Journal of Medicine - NEJM (1, 2).

Авторите обясняват ендогенната хиперинсулинемия с хистологично потвърдена nesidioblastosis* (дифузна хипертрофия и хиперплазия на бета клетките в резецираната панкреасна тъкан) при пет от случаите и с мултиплени инсулиноми при един от тях.

Хипогликемичните симптоми, уловени 0.5-8 години след Roux-en-Y гастралния байпас (RYGP), и при шестимата пациенти са намалели едва след извършената частична панкреатектомия.

Според Service и сътр., незидиобластозата, която е характеристика на неинсулиномния панкреатогенен хипогликемичен синдром, или инсулиномът са основата на хипогликемичните епизоди при описаните пациенти и извършеният гастрален байпас вероятно участва в генезата на установените абнормни острови.

Увеличените нива на бета-клетъчни трофични пептиди, като ендогенен глюкагон-подобен пептид 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), в резултат на гастройеюностомията (Roux-en-Y анастомоза), са причина за хипертрофията на панкреасните островни клетки и последвалата хиперфункция на бета-клетките, кулминираща в постпрандиална хипергликемия, предполагат авторите на проучването.

Ако това откритие бъде потвърдено, то ще окаже влияние не само върху по-нататъшното приложение на RYGP, но и върху бъдещето на новата терапевтична стратегия за усилване на инкретиновото действие** чрез прилагането на GLP-1 рецепторни агонисти (exenatide) или GLP-1 аналози*** за лечение на диабета, прогнозират изследователите.

Потенциалното нарушение в отрицателната корелация между инсулина и грелина****, в резултат на очакваната редукция на нивата на грелин след гастройеюностомията (байпасване на 95% от стомаха и на целия дуоденум), може допълнително да агравира склонността към хипогликемия, смятат Service и сътр.

Нивото на грелин в плазмата намалява значимо след RYGP за разлика от другите техники за стомашна резекция, съобщиха Lin и сътр (3, 4). Според тях, този ефект може да обясни загубата на апетит, постиганото бързо отслабване на тегло при пациенти с тежка степен на затлъстяване (индекс на телесна маса - ИТМ >40 kg/m2)***** и подобряването на глюкозния толеранс след проведен RYGP.

Изключването на стомашния фундус играе важна роля за намаляване на циркулиращите нива на грелин и ако с хирургичната интервенция****** не се байпасва достатъчно фундусна тъкан, то нивата на грелин няма да се намалят адекватно, за да се потисне чувството на глад и да се постигне постоперативна оптимална загуба на тегло.

Преди извършването на RYGP, пациентите (пет жени и един мъж, на възраст между 39 и 54 години) са били със среден ИТМ 50 kg/m2. След проведената гастройеюностомия, те са загубили около 44% от изходното си тегло (среден ИТМ 28.2 kg/м2).

За период от пет години (2000-2004 година) след извършения гастрален байпас, шестимата пациенти са преживяли многократни епизоди на постпрандиална хипогликемия, съпроводена със симптоми на дълбока неврогликопения (обърканост, загуба на съзнание, тунелно виждане).

Критериите за доказване на панкреатогенната хиперинсулинемична хипогликемия, които са използвали Service и сътр., са: серумно ниво на инсулин най-малко 3 mсU/ml, ниво на С-пептид най-малко 0.6 ng/ml и съпътстващи нива на серумна глюкоза под 3.1 mmol/l при отсъствие на сулфонилурейни препарати в плазмата.

Хиперфункцията на бета-клетките е била потвърдена и при шестимата пациенти чрез селективен артериален калций-стумилационен тест*******, както и с намаляването на хипогликемичните симптоми след частична панкреатектомия.

Незидиобластозата, която е характеристика на неинсулиномния панкреатогенен хипогликемичен синдром, или инсулиномът са основата за постпрандиалната хипогликемия при описаните пациенти. Извършеният при тях гастрален байпас вероятно участва в генезата на абнормните острови, които са причината за ендогенната хиперинсулинемия, пишат в заключение авторите на проучването.

Пациентите с RYGP за лечение на морбидно затлъстяване страдат от постпрандиални вазомоторни симптоми – диафореза (изпотяване), отпадналост, замаяност и флъшинг (зачервяване), гадене и понякога диария, в резултат на бързото изпразване на стомашното съдържимо (дъмпинг синдром), но до момента не са докладвани случаи на невроглюкопения.

Zagury и сътр. описаха през 2004 година случай на инсулином след RYGP, при който симптомите на органичен хиперинсулинизъм са били интерпретирани неправилно като дъмпинг синдром.

Честотата на незидиобластозата е по-голяма при пациентите с анамнеза за гастрален байпас в сравнение с общата популация. Service и сътр. са наблюдавали само девет случая с хистологично потвърдена незидиобластоза в резецираната панкреасна тъкан при пациенти без анамнеза за бариатрична хирургична интервенция.

От цялата група (общо 15 случаи) с патологичен свръхрастеж на панкреасни бета-клетки в това петгодишно проучване, 40% (шест случаи) са с анамнеза за RYPG, въпреки че тази оперативна интервенция се среща много рядко сред общата популация (оперативно лечение на затлъстяването се провежда при 0.1% от населението на САЩ).

Това откритие посочва нов страничен ефект на RYPG, който трябва да се има предвид, но хвърля също така и светлина върху един нов механизъм, който би могъл да обясни регресирането на диабета, наблюдавано след бариатрична хирургия, коментира в придружаваща редакционна статия, публикувана в същия брой на NEJM, д-р David Cummings (2).

Хипотезата за ентероинсуларната ос

Едно от теоретичните обяснения за nesidioblastosis при обезни пациенти е, че в резултат на инсулиновата резистентност бета клетките хипертрофират и причиняват хипогликемичните състояния след подобряване на инсулиновата чувствителност от хирургично индуцираната загуба на тегло.

Service и сътр. оспорват този механизъм доказвайки, че островните клетки при контролната обезна група, които не са подложени на оперативно лечение, са с нормален размер. За разлика от това, те са наблюдавали хипертрофирали острови (214 mcm спрямо 151 mcm при контролите, p=0.001) с имунохистохимично оцветяване за инсулин и панкреасен дуктален епител с инсулин-позитивни клетки (имунохистохимично оцветяване) при един от пациентите с гастройеюностомия.

Според тези изследователи, незидиобластозата се появява след RYGP в резултат на хроничното стимулиране на бета клетките от чревните хормони, чиято секреция е променена от създадения гастроинтестинален транзит.

При 80% от морбидно обезните пациенти с диабет тип 2, гастралният байпас нормализира глазмената глюкоза на гладно и то в рамките на дни до седмици след оперативната интервенция. Подобрение, което не може да бъде обяснено със загубата на тегло. Механизмът за обратното развитие на диабет тип 2 (нормогликемия) след RYGP остава ненапълно уточнен, но най-вероятно се дължи на модулираната секреция на чревните хормони.

Постхирургичен антидиабетен ефект бе демонстриран и при необезни животински модели на диабет тип 2 след байпасване на дуоденума и йеюнума (5).

При пациенти с дъмпинг синдром бяха установени повишени нива на инкретина GLP-1, който се произвежда от L-клетките (главно в дисталния илеум) в отговор на бързия пасаж на храна от стомаха към червата и при директния контакт със стомашната каша (стимул за секрецията на този пептид).

Интестиналната хирургия (транспозиция на илеума) бе свързана с повишена секреция на чревни хормони в експериментални предклинични модели (плъхове) (6).

Данните от подобен тип оперативни интервенции при хора са ограничени и наличните доказателства не подкрепят единодушно тезата за значимо хронично увеличаване на плазмените нива на интестинални хормони при повечето от проследените пациенти (7, 8).

Обратно, 20-годишно наблюдение на пациенти с йеюноилеален байпас показа чувствително увеличение в циркулиращите нива на инкретините GLP-1 и GIP (gastric inhibitory polypeptide).

Поради това, при някои хора след стомашночревен байпас, вероятно може да настъпи трайно и изразено повишаване в секрецията на различни интестинални хормони (GLP-1, пептид YY и ентероглюкагон) и този феномен да доведе до пролонгирано стимулиране на растежа на панкреасните бета-клетки при предразположени към островноклетъчна пролиферация индивиди (9).

Нативният GLP-1 представлява потентен инсулинотропен хормон – свързва се с GLP-1 рецепторите в бета-клетките и повишава глюкозо-медиираната инсулинова секреция (остър ефект), както и увеличава транскрипцията на проинсулин и биосинтезата на инсулин (подостър ефект).

Доказано е (в клетъчни култури и при животински модели), че GLP-1 стимулира неогенезата и пролиферацията на бета-клетките от прекурсорните дуктални клетки, намалява апоптозата (програмираната клетъчна смърт) на човешки островни бета-клетки и увеличава експресията на глюкозо-очувствяващите фактори като глюкозни транспортери Glut-2 и глюкокиназа (хронични ефекти). Интестиналният пептид активира антиапоптозните сигнални пътища в бета-клетките като фосфоинозитид 3-киназа (PIK3) и митоген-активирана протеин киназа.

Антиапоптозните свойства на GLP-1 агонистите са установени при диабетни животински модели (Zucker плъхове и db/db мишки).

Всекидневното приложение на exenatide при нормогликемични db/db мишки за 14 дни бе свързано с профилактиране на появата на изявен диабет. Лечението на мишки с синтетичен exendin-4 демонстрира намаление на бета-клетъчната апоптоза, индуцирана от цитотоксични цитокини (streptozotocin).

Еxenatide показа, че забавя появата на нарушен глюкозен толеранс в резултат на частична панкреатектомия при плъхове. Liraglutide демонстрира, че води до разрастване на бета-клетъчната маса при плъхове с 60% панкреатектомия, като процесът корелира с метаболитната среда и продължителността на лечението – моделите с хипергликемия реагират с увеличаване на бета-клетъчната маса, но не и родентите с нормогликемия.

Д-р Камелия ПАВЛОВА

*Терминът nesidioblastosis е използван за първи път през 1938 от Laidlaw за описание на неодиференциация на острови на Langerhans от панкреасен дуктален епител. Повтарящата се хипогликемия (серумна глюкоза <3.3 mmol/l) при това нарушение се свързва с неадекватно повишените нива на серумен инсулин, C-пептид и проинсулин, в резултат на пролиферацията на панкреасните бета-клетки.

Незидиобластозата е най-честата причина за хиперинсулинизъм при новородените. Ако не се лекува, тя може да доведе до мозъчно увреждане, ментална ретардация, забавено развитие и смърт поради тежката хиперинсулинемична хипогликемия и свързаната с нея неврогликопения.

Приемана е първоначално като заболяване само на новородените и децата, но случаи на незидиобластоза бяха докладвани по-късно и при хора на всички възрасти, но с много по-ниска честота.

Терминът nesidioblastosis бе заменен от редица синоними, като най-често се използва персистираща хиперинсулинемична хипогликемия на ранното детство (persistent hyperinsulinemic hypoglycaemia of infancy - PPHI). Описани са два подтипа на PPHI – фокална аденоматозна хиперплазия и дифузна пролиферация на острови.

Честотата на PPI в САЩ е един случай на 50 000 новородени. Мъжките плодове са малко по-често засегнати – съотношението момчета:момичета при дифузната форма е 1.2:1, при фокалните лезии – 1.8:1 и общо – 1.3:1. Пациентите с PPHI обикновено се изявяват от момента на раждането до 18-месечна възраст. Плодовете могат да бъдат големи за гестационната си възраст поради влиянието на хроничния хиперинсулинизъм in utero.

Повечето от случаите са спорадични, но е документирана и фамилна форма, която се свързва с доминантни или рецесивни мутации в четири гена: SUR1, Kir6.2 (известен още като KCNJ11), GCK (GK) GLUD1 (GUD1).

Хистологично се наблюдават островноподобни клетъчни струпвания с дуктоинсуларни комплекси, хипертрофични клетки и гигантски ядра.

Хипогликемията изисква незабавно лечение с продължителна интравенозна инфузия на глюкоза. Може спешно да се инжектира glucagon подкожно.

За дългосрочна медикаментозна терапия с цел инхибиране на освобождаването на ендогенен инсулин се прилагат: diazoxide, octreotide (дългодействащ аналог на соматостатина) и nifedipine. Diazoxide и octreotide (не са регистирани в България) повишават и нивото на серумната глюкоза (хипергликемично действие).

Nifedipine e единственият блокер на калциевите канали, за който има публикувани данни от клинични проучвания при хора с незидиобластоза.

Незидиобластозата често отговаря слабо или не отговаря на консервативната терапия, което налага частична, а при някои пациенти и почти тотална (95%), панкреатоектомия.

Хипогликемията става по-лесна за контрол след панкреасната резекция, но пациентите са с повишен риск да развият диабет по-късно през живота си.

14% от децата с дифузни лезии развиват диабет, независимо от размера на панкреасната резекция, като средният интервал между хирургичната интервенция и появата на диабетна хипергликемия е 9.6 години, показват данните от клинично проучване. При пациенти с резекции на фокални лезии, появата на нарушен глюкозен толеранс/диабет е много рядка.

**Инкретините (10).

представляват пептидни хормони, секретирани от ентероендокринните клетки в гастроинтестиналния тракт

модулират панкреасната островноклетъчна секреция като част от „ентероинсуларната ос“

имат и други ефекти върху хранителната хомеостаза

Два са главните инкретина, който афектират глюкозния метаболизъм:

GLP-1 (глюкагон-подобен пептид-1)

GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид)

GLP-1 изглежда по-важен от GIP, тъй като е отговорен за 20% до 30% от инкретиновите ефекти върху бета-клетъчната функция.

GLP-1, открит през 1985, e най-мощния известен стимулатор на глюкозо-индуцираната инсулинова секреция (пострандиална директна субстратна стимулация). Той спада към семейството на глюкагоновите хормони. Неговите плазмени концентрации се увеличават шест до осем пъти след прием на храна с високо съдържание на въглехидрати.

Ефектите на GLP-1 върху ендокринната функция на панкреаса са инсулинотропно и глюкагоностатично действие. Освен това, забавя изпразването на стомаха и намалява мотилитета на червата – тези ефекти вероятно забавят абсорбцията на хранителните въглехидрати, което резултира в редукция на постпрандиалната хипергликемия. Намалява приема на храна посредством аферентни невронни сигнали от гастроинтестиналния тракт към централната нервна система. Експресия на GLP-1 рецептори бе установена и в мозъчната тъкан, поради което не е изключен и директен анорексичен и регулиращ приема на храна ефект върху ЦНС.

Поради краткия му полуживот (разгражда се от ензима дипептидил пептаза IV - DPPIV за по-малко от две минути), нативният GLP-1 не може да бъде използван като антидиабетно средство. Това доведе до разработването на модифицирани GLP-1 молекули или аналози, които са резистентни на действието на DPPIV и имат удължен полуживот.

***Стратегия за увеличаване на инкретиновото действие при диабет тип 2 (11).

•инкретинови миметици

–exenatide - синтетичен вариант на ексендин-4, изолиран от слюнката на гигантския гущер Gila (Heloderma suspectum) - Byetta на американските фирми Amylin Pharmaceuticals и Eli Lilly (www.amylin.com , www.lilly.com ) - потентен и дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист (GLP-1R агонист), който е резистентен на инактивиране от DPP4; удължава действието на GLP-1 от няколко минути до почти 24 часа.

Одобрен бе през април 2005 в САЩ (FDA) да се инжектира подкожно двукратно дневно за лечение на диабет тип 2, намира се във Великобритания във фаза III на клинични проучвания и се очаква в аптеките на ЕС до 2007 година. Изследва се за лечение и на диабет тип 1, както и на затлъстяване.

–аналози на GLP-1, които са резистентни на инактивиране от DPP4 и поради това имат удължено действие

Liraglutide (NN2211) на фирма Novo Nordisk – представлява ковалентно свързан GLP-1 с мастни киселини, който от своя страна се свързва с албумина. Това води до удължаване на продължителността на действие на GLP-1 чрез забавяне на неговото метаболизиране от DPP4, удължване на абсорбцията му от инжекционното място и намаляване на бъбречния клирънс. Времето на полуживот на liraglutide е приблизително 12 часа.

CJC-1131 на фирма Conju Chem Pharmaceticals е албумин конюгиран GLP-1 аналог с време на полуживот 15-19 дни.

инхибитори на дипептидил пептидаза ІV - DPP4 (vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin) - потискат ендогенното разграждане на GLP-1

Молекулите на exenatide и liraglutide действат като инкретини (инкретинови миметици), което води до редица благоприятните действия:

поддържане на глюкозната хомеостаза

по-ниска честота на хипогликемии в сравнение с пероралните антигликемични средства (отнася се за liraglutide) или хипогликемия може да възникне само при прилагането им заедно със сулфонилурейни препарати (отнася се за exenatide)

умерена загуба на тегло и отсъствие на сериозни странични реакции

подобрен контрол на постпрандиалните хипергликемични пикове (на 2-ия час след глюкозно обременяване), което се свързва с намален риск от смърт, независимо от кръвната глюкоза на гладно

положителен ефект върху островноклетъчната регенерация/неогенеза и съхраняване на секреторната функция, което хипотетично може да забавя прогресирането на диабет тип 2

безопасност и добра поносимост (демонстрирани при exenatide в 6-18 месечни клинични проучвания) при липса на нужда от титриране на дозата (прилагат се в универсална дозировка, но само чрез подкожно инжектиране)

Въпросите за допълнително уточняване:

Влияние на забавеното изпразване на стомаха върху времето за инжектиране на бързодействащи инсулини/бързодействащи инсулинови аналози

Режими на оптимална комбинирана терапия

Ефекти на образуване на антитела към екзогенните пептиди

Последици от пролонгираното панкреасно стимулиране (островноклетъчна пролиферация, незидиобластоза)

?Инхибиторите на DPP4 забавят разграждането на ендогенния хормон GLP-1. Те не стимулират GLP-1 сигналните пътища до нивото, което постигат високите дози GLP-1 рецепторни агонисти. В резултат на това, тези медикаменти вероятно намаляват в по-малка степен нивото на кръвната глюкоза, но теоретично изглеждат и по-малко склонни да причиняват странични ефекти като гадене, а може би и незидиобластоза (2).

****Ghrelin е орексигенен (апетитостимулиращ) хормон, който се секретира най-много от епителните клетки в лигавицата на стомашния фундус. Вторият богат източник на грелин е дуоденумът.

Хормонът е естествен лиганд на рецептора „сирак“ GHS-R1a (orphan growth hormone secretagogue receptor type 1a).

Грелин участва в контрола на хранителния прием и енергийната обмяна, като упражнява невроендокринни, метаболитни и неневроендокринни действия.

Хиперсекреция и повишени плазмени нива на орексигенния хормон настъпват при: малнутриция, anorexia nervosa, кахексия, синдром на Ptader-Willi, грелином, диабет тип 1. Обратно, хипосекреторен статус се наблюдава при хранителен внос, затлъстяване, тотална гастректомия, гастрален байпас, хипертиреоидизъм, хипогонадизъм, синдром на Cushing (12).

Между циркулиращите нива на грелин и инсулин има силна отрицателна връзка.

*****ИТМ (body-mass index – BMI) = теглото в килограми, разделено на квадрата на височината, измерена в метри (kg/m2)

поднормено тегло 18.5

нормално тегло 18.5-24.9

наднормено тегло 24.9-29.9

затлъстяване 30

Хората със затлъстяване са с 10 пъти по-висок риск за развитие на диабет тип 2 и три пъти по-висок риск от съдови инциденти. Смъртността се увеличава два пъти при пациенти с ИТМ >40.

******Хирургичното лечение на затлъстяването е средство на избор при пациенти с ИТМ >40 и едно или повече от посочените четири придружаващи заболявания - обструктивна сънна апнея, артериална хипертония, хиперлипидемия и/или диабет, при които другите терапии са били неефикасни.

Най-често в САЩ се използва Roux-en-Y гастралният байпас (анастомоза RY-еn-Y, гастройеюностомия) – тази оперативна техника е приета за „златен стандарт“ (2, 13). Останалите прилагани методики са гастропластика с вертикален бандинг или бандинг с пръстеновидната LAP-BAND Adjustable Gastric Banding System на фирма BioEnterics (13).

Критерии за оперативно лечение:

BMI над 40

обезитет поне от пет години

без анамнеза за етилизъм

без придружаващи психиатрични заболявания

възраст между 18 и 65 години

*******Селективен артериален калций стимулационен тест - провежда се за измерване на базално ниво на инсулина в дясната хепатална вена в отговор на инфузия на 0.025 mEq калций на килограм тегло в далачната, горномезентериална или гастродуоденална артерия, всяка от които кръвоснабдява различни части от панкреаса. Счита се, че те измерват хиперфункцията на бета клетките.

Отчита се градиентът между съдовете с положителен и отрицателен отговор. Положителен отговор след инфузия на калций в далачната артерия, без инфузия в другите артерии, създава градиент между тези съдове, който ориентира хирурзите за размера на панкреасната резекция.

Изводите

Увеличените нива на инкретини, като GLP-1, хипотетично могат да промотират пролиферацията на човешки островни бета-клетки, въпреки че механизмите на GLP-1 зависимото стимулиране на екзокринноендокринната диференциация остават недостатъчно разбрани

Наблюденията, че GLP-1 рецепторните агонисти (като exenatide) могат да играят роля в островноклетъчната неогенеза и бета-клетъчната пролиферация провокират голям научен и клиничен интерес поради потенциалната възможност тези средства да усилват бета-клетъчната функция при пациенти с диабет тип 2 (или да забавят нейната загуба в естествената еволюция на заболяването)

Вероятността GLP-1 рецепторното активиране да води до регенериране и увеличаване на бета-клетъчната маса (частично чрез намаляване на бета-клетъчната апоптоза) се изследва допълнително и при пациенти с диабет тип 1

Трофичните ефекти на инкретиновите миметици върху ендокринния панкреас, както и техните инсулинотропни действия, вероятно се изявяват в присъствието на хипергликемия

Терапевтична възможност за регенериране на бета-клетъчната маса чрез активиране на GLP-1 сигналната система (ентероинсуларна ос) би имала важно приложение за лечение на диабет тип 1 и диабет тип 2, но последиците от пролонгираното панкреасно стимулиране (бета-клетъчна хипертрофия и хиперфункция, незидиобластоза) изискват допълнително изучаване

Хипогликемията след гастрален байпас вероятно се дължи на множествени механизми, които водят до подобряване на глюкозния толеранс, включително на повишената секреция на GLP-1 и на други инкретини, и на намалените циркулиращи нива на грелин. Поради това, рискът от хипогликемия след бариатрична хирургия трябва чувствително да надвишава този при прилагането на медикаменти за селективно усилване на GLP-1 сигнализирането

Незидиобластозата изглежда патологична екстремност на феномен, от който вероятно могат да спечелят повечето от обезните пациенти с диабет. Възможността Roux-en-Y гастралният байпас да стимулира секрецията на бета-клетъчни трофични фактори трябва да насърчи по-нататъшните изследвания за тяхното точно идентифициране - GLP-1 или други хормони, чиито ендокринни физиологични ефекти могат безопасно да се използват за фармакологична терапия на диабета (2)

Използвани източници:

1. Service J., Thompson G. et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery. N Eng J Med 2005; 353:249-254 http://content.nejm.org

2. Cummings D. Gastric bypass and nesidioblastosis - too much of a good thing for islets? N Eng J Med 2005; 353: 300-302

3. Lin E, Gletsu N. et al. The effects of gastric surgery on systemic ghrelin levels in the morbidity obese. Archives of Surgery 2004, 139; 7: 780-84 http://arcgsurg.ama-assn.org

4. Pусинов Р. Нивото на апетит-стимулиращия хормон намалява значително след стомашна резекция. MD 2004, 1/септември: 77-78

5. Rubino F., Marescaux J. Effect of duodenal-jejunal exclusion in a non-obese animal model of type 2 diabetes: A new perspective for an old аisease. Annals of Surgery 2004 Aug, 240 (2):389-391www.annalsofsurgery.com

6. Strader A., Vahl T., Jandacek R. et al. Weight loss through ileal transposition is accompanied by increased ileal hormones secretion and synthesis in rats. Am J Endocrinol Metab 2005 Feb, 288 (2): E447-53 http://ajpendo.physiology.org

7. Clemets R., Gonzalez Q., Long C. et al. Hormonal changes after Roux-en Y gastric bypass for morbid obesity and the control of type-II diabetes mellitus. Am Surg 2004 Jan, 70 (1): 1-4

8. Rubino F., Gagner M., Gentileschi P. et al. The early effect of the Roux-en Y gastric bypass on hormones involved in body weight regulation and glucose metabolism. Ann Surg 2004 Aug, 240 (2): 236-42

9. www.glucagon.com/glp-1_and_islet_proliferation.htm

10. Инкретините – нова терапевтична парадигма при диабет тип 2. Доктор Д 2005, 2/лято: 28-29 www.protos.bg/diabet

11. Янкова Д. Ентероинсуларна ос: Дебютира първият инкретинов миметик за лечение на диабет тип 2. Доктор Д 2005, 2/лято: 24-26

12. Ghigo E., Broglio F., Arvat E. Ghrelin: more than a natural GH secretagogue and/or an orexigenic factor. Clin Endocrinol 2005, 62; 1: 1-17 www.medscape.com/viewarticle/497917

13. Solomon G., Dluhy R. Bariatric surgery - quick fix or long-term solution? N Eng J Med 2004; 351:2751-2753