Rosiglitazone има антиинфламаторно действие



01/07/2005

Rosiglitazone, селективен агонист на PPARgama*, има антиинфламаторен ефект на клетъчно и молекулярно ниво и в плазмата при две състояния на инсулинова резистентност – затлъстяване и диабет тип 2. Това може да влияе върху атерогенезата в дългосрочен план при лечение с този медикамент, а вероятно и с други тиазолидиндиони, заключиха авторите на проучване**, резултатите от което бяха публикувани в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (1).

Хипотезата...

PPARgama агонистите имат антиинфламаторни ефекти, които могат да влияят благоприятно върху атеросклерозата, която се характеризира с хронично възпаление в съдовата стена.

Тъй като атеросклерозата е главното клинично усложнение, свързано с диабета и причиняващо сърдечни и мозъчносъдови инциденти, то наличието на допълнителни антиинфламаторни свойства на антидиабетните медикаменти би увеличило потенциалните ползи за намаляване на макроваскуларната болест.

За молекулярните механизми на възпалението

Предполага се, че на молекулярно ниво възпалението се дължи на активиране на проинфламаторния транскрипционен фактор, наричан нуклеарен фактор kappaB (nuclear factor kB - NFkB), който нормално е разположен в цитозола, където е свързан с инхибитора kB (IkB).

В нефосфорилирано състояние, IkB свързва NFkB и го предпазва от активиране. Фосфорилирането на протеина IkB резултира в активиране на NFkB. Инфламаторните сигнали, включващи ендотоксин и проинфламаторни цитокини, предизвикват фосфорилирането на IkB, който освобождава NFkB.

Концентрациите на С-реактивния протеин (CRP) в плазмата са значим, самостоятелен предиктор за развитието на диабет тип 2, независимо от затлъстяването и от нивата на инсулина на гладно. Инфламаторният процес вероятно участва в патогенезата на диабет тип 2 и води до инсулинова резистентност.

Haffner и сътр. установиха намаление на плазмените концентрации на CRP след по-продължително приложение на rosiglitazone.

MCP-1 e ключов проатерогенен медиатор.

Проучването

Изследването е проведено с цел да потвърди хипотезата, че rosiglitazone има антиинфламаторни ефекти при две инсулин-резистентни състояния – затлъстяване и диабет тип 2.

Молекулярните и клетъчните ефекти на rosiglitazonе са изследвани чрез измерване на NFkB-свързващата активност в циркулиращи мононуклеарни клетки (MNC), както и нивата на С-реактивния протеин (CRP), sICAM-1, TNFа, MCP-1 и серумен амилоид А (SAA).

В проучването са участвали 11 души без диабет, но със затлъстяване, и 11 диабетни пациенти със затлъстяване, получавали rosiglitazonе 4 mg дневно за период от шест седмици. Осем недиабетни пациенти със затлъстяване и пет пациента с диабет и затлъстяване са били контролни случаи.

В групата на rosiglitazonе са изследвани нивата на кръвната глюкоза на 0, 1, 2, 4, 6 и 12 седмица (шест седмици след преустановяване на приема на медикамента). В контролните групи кръвни тестове са провеждани само до шестата седмица.

Резултати от прилагането на rosiglitazonе

Нивата на кръвната глюкоза са се понижили значимо на шестата седмица от терапията само при диабетните участници със затлъстяване (p<0.05), докато концентрациите на инсулина са намаляли сигнификантно на шестата седмица и в двете групи (p<0.05).

NFkB-свързващата активност в нуклеарни екстракти от мононуклеарни клетки (MNC) се е понижила значимо и в двете групи пациенти със затлъстяване (p<0.02).

Лечението с тиазолидиндиона е довело до редуциране на плазмните нива на MCP-1 и CRP също и в двете групи (p<0.05). Концентрациите на TNFа и SAA в плазмата са се понижили значимо само при недиабетните пациенти със затлъстяване (p<0.05).

Нито един от изследваните проинфламаторни параметри (NFkB-свързваща активност, плазмени MCP-1, TNFа, CRP и SAA) не се е променил в двете контролни групи.

Обсъждане

Според авторите, rosiglitazone ясно е демонстрирал, че може да води до бързо и постоянно супресиране на интрануклеарното съдържание на проинфламаторния транскрипционен фактор NFkB в мононуклеарни клетки при диабетни и при недиабетни пациенти със затлъстяване. Тези промени подкрепят хипотезата, че тиазолидиндионът има антиинфламаторни ефекти на клетъчно ниво.

Супресирането на NFkB-свързващата активност настъпва много по-рано от спадането на концентрациите на кръвната глюкоза и на инсулина на гладно. Това показва, че клетъчните антиинфламаторни ефекти на rosiglitazone са директни, а не свързани с неговото инсулиночувствяващо или глюкозопонижаващо действие.

Тиазолидиндионите, а вероятно и други PPARgama агонисти, имат антиинфламаторен ефект на ниво мононуклеарни клетки, специално моноцити и Т лимфоцити, което е особено важно за началните лезии на атеросклерозата – моноцитите участват в образуването на пенести клетки в субендотелната интима на съдовата стена.

Авторите отбелязват, че проучването е било относително кратко и в контролните групи не е прилагано плацебо.

Извод

Rosiglitazone води до ранно и постоянно намаление на NFkB-свързващата активност, както и на плазмените нива на CRP и MCP-1.

* Rosiglitazone (Avandia на фирмата GlaxoSmithKline) е селективен и мощен агонист на PPARgama, който няма значимо действие върху активността на PPARalpha. Медикаментът е перорално антидиабетно средство от групата на тиазолидиндионите (глитазоните), наричани още инсулинови очувствители или инсулинови сенситайзери.

** Предистория: авторите на настоящото проучване докладваха по-рано, че troglitazone - агонист на PPARgama и частичен агонист на PPARalpha – има антиоксидантен и антиинфламаторен ефект, в резултат на супресиране на нуклеарния фактор-kappaB (NFkB) и стимулиране на инхибитора kappaB (IkB).

Те формулираха хипотезата за антиатеросклеротичните ефекти на тиазолидиндиона при недиабетни пациенти със затлъстяване и при пациенти със затлъстяване и диабет тип 2. Troglitazone бе изтеглен от употреба поради хетатоксичност.

Антиинфламаторните ефекти на rosiglitazone бяха установени in vitro и при опитни животни.

Troglitazone и pioglitazone демонстрираха, че намаляват дебелината на артериалната интима-медиа и този феномен бе свързан с антиинфламаторните действия на тиазолидиндионите.

Съкращения:

PPARgama - peroxisome proliferator-activated receptor-gama.

NFkB - nuclear factor kB

MCP-1 - monocyte chemoattractant protein-1

ICAM-1 – intercellular adhesion molecule-1

sICAM-1 – soluble (разтворима) ICAM-1

MNC – mononuclear cell

Използван източник:

1.Mohanty P., Aljada A., Ghanim H. et al. Evidence for potent anti-inflammatory effect of rosiglitazone. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 2728-35 http://jcem.endojournals.org