Сравнение на бифазни и базални инсулинови аналози



01/04/2005

Проучването INITIATE - започване на лечение с инсулин при диабет тип 2

UKPDS показа, че повечето пациенти с диабет тип 2 ще имат нужда от лечение с екзогенен инсулин в даден момент от живота им (1, 2). Намалението на инсулиновата секреция, поради отслабването на функцията на beta-клетките, постепенно води до загуба на гликемичния контрол с перорални антидиабетни медикаменти (3).

Обикновено изборът при започване на лечение с инсулин включва терапия с интермедиерен или дългодействащ базален инсулин (4), или с бифазен инсулинов препарат, съдържащ както базални, така и бързодействащи компоненти (5).

Цел на проучването

Проучването INITIATE сравнява безопасността и ефикасността на бифазен инсулин аспарт 30 (BIAsp 30, приложен преди закуска и преди вечеря) спрямо инсулин гларжин, приложен веднъж дневно при пациенти с диабет тип 2, незадоволително контролирани с перорални антидиабетни медикаменти (HbA1c 8%).

Дизайн и методи

INITIATE е 28-седмично, рандомизирано, многоцентрово, отворено, паралелно-групово проучване, проведено в 25 центъра в САЩ, целящо постигане на прицелните стойности на кръвната глюкоза на гладно и преди вечеря от 4.4-6.1 mmol/l.

В проучването са рандомизирани 233 пациенти с диабет тип 2, които не са лекувани до този момент с инсулин, на възраст 18-75 години и с индекс на телесна маса – ИТМ 40 kg/m2, тегло <125 kg и стойности на HbA1с 8%.

Всички те са лекувани предварително с метформин поне 1000 mg дневно, като единствен медикамент или в рамките на комбинирана терапия за период от поне три месеца.

Проучването започва с 4-седмичен период на оптимизация с метформин (с или без тиазолидиндиони - TZDs). През този месец метформин е оптимизиран до 1500-2550 mg дневно. Приемът на секретагози и alpha-глюкозидазни инхибитори е преустановен.

Пиоглитазон е продължен, ако пациентите са го приемали преди проучването. Болните на розиглитазон са прехвърлени на пиоглитазон, тъй като в САЩ розиглитазон не е одобрен за комбинирано приложение с инсулин.

Пациентите със стойности на кръвната глюкоза на гладно и преди вечеря 7.8 mmol/l в края на периода на оптимизацията с метформин са определени като несполучливи и не са рандомизирани в проучването.

Инсулиновата терапия е започната с обща дневна доза от 10 единици при пациенти със стойности на кръвната глюкоза на гладно <10 mmol/l или с 12 единици при пациенти със стойности на кръвната на гладно 10 mmol/l.

BIAsp 30 (NovoLog Mix 70/30; Novo Nordisk, Дания) е прилаган в рамките на 15 минути преди закуска и вечеря (вечерен прием на храна), с помощта на инсулинова писалка FlexPen, като началната доза е разделена равномерно между двете хранения. Цялата доза инсулин гларжин (Lantus; Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Франция) е прилагана преди сън със спринцовка.

Инсулиновите дози са титрирани всяка седмица през първите 12 седмици и на всеки 14 дни впоследствие, с оглед достигане на прицелните стойности на кръвната глюкоза.

Дозите на BIAsp 30 преди вечерния прием на храна и на инсулин гларжин преди сън са титрирани на базата на стойностите на кръвната глюкоза на гладно. Дозата на BIAsp 30 преди закуска е титрирана въз основа на кръвната глюкоза преди вечеря.

Титрирането на дозата е базирано на стойностите на кръвната глюкоза в плазмата от предходните три дни (измерени с глюкомер One-Touch Ultra на Life-Scan).

Ако две от трите измервания за дадения период от време (преди закуска и преди вечеря) са извън прицелните стойности, инсулиновите дози са коригирани на базата на по-ниската кръвна глюкоза, освен ако не е имало хипогликемия.

Инсулин гларжин е нагласяван според стойностите на кръвната глюкоза на гладно по алгоритъм подобен на този, който е използван и в друго проучване (4) - увеличението на общата дневна доза не трябва да превишава 10 единици или с 10% настоящата цяла дневна доза.

Резултати

От 233 рандомизирани пациенти, 209 (90%) завършват проучването. В края на изследването средната стойност на HbA1с е по-ниска при групата на BIAsp 30 отколкото в групата на гларжин (6.91+/-1.17 срещу 7.41+/-1.24%, р<0.01). Намалението на HbA1с е по-голямо при BIAsp 30 отколкото при групата на гларжин (-2.79+/-0.11 срещу –2.36+/-0.11%, съответно, р8.5% (-3.13+/-1.63 срещу –2.60+/-1.50%, р<0.05).

По-голям брой пациенти лекувани с BIAsp 30 са достигнали прицелни стойности на HbA1с, в сравнение с групата пациенти лекувани с инсулин гларжин (HbA1с 6.5%: 42% срещу 28%, р<0.05; HbA1с <7.0%: 66% срещу 40%, р<0.001).

Снижението на HbA1с в края на проучването спрямо изходните нива е значимо по-голямо за групата на BIAsp 30, независимо от употребата на пиоглитазон (с пиоглитазон: -2.60+/-0.16 срещу -2.13+/-0.16%, р<0.05; без пиоглитазон: -2.89+/-0.15 срещу -2.46+/-0.14%, р<0.05, BIAsp 30 срещу гларжин съответно).

Цялостното постпрандиално гликемично натоварване е с около 25% по-малко за групата на BIAsp 30 в сравнение с групата на инсулин гларжин*, установено от сумата от 3-те повишения на плазмената глюкоза след хранене за групата на BIAsp 30 (5.4+/-5.0 срещу 7.2+/-5.7 mmol/l, р<0.05).

Честотата на леки хипогликемии (документирана кръвна глюкоза <3.1 mmol/l, с или без симптоматика) е по-висока в групата на BIAsp 30 отколкото в групата на гларжин (3.4+/-6.6 и 0.7+/-2.0, съответно, р<0.05).

Увеличението на теглото и дневната инсулинова доза в края на проучването са по-големи за групата лекувана с BIAsp 30, отколкото за пациентите лекувани с инсулин гларжин (наддаване на тегло: 5.4+/-4.8 срещу 3.5+/-4.5 kg, р<0.01; инсулинова доза: 78.5+/-39.5 и 51.3+/-26.7 единици дневно).

Заключение

Това проучване дава оценка на два подхода за започване на лечение с инсулин при пациенти с диабет тип 2, при които не е постигнат добър гликемичен контрол с перорални антидиабетни средства.

Инициирането на терапията с инсулин с BIAsp 30 два пъти дневно осигурява значително подобрен цялостен гликемичен контрол. Измерените в края на проучването стойности на HbA1с са по-ниски, в сравнение с инсулин гларжин приложен един път на ден, което дава възможност значително повече пациенти, лекувани с BIAsp 30 да достигнат прицелните стойности на HbA1с, препоръчани от American Diabetes Association (HbA1c <7%) (7).

BIAsp 30 е значително по-ефективен от инсулин гларжин в редуцирането на HbA1c при пациенти, които са включени в настоящото проучване със стойности на HbA1c 8.5%. Това е в съответствие с факта, че с отпадането на функцията на beta-клетките, HbA1c нараства и базалната инсулинова терапия сама по себе си не е в състояние да контролира постпрандиалната хипергликемия.

Бифазните аналогови инсулинови смеси имат предимство пред самостоятелното приложение на базален инсулин поради това, че съдържат като разтворим компонент бързодействащия инсулинов аналог аспарт, който покрива гликемичните нужди след хранене (8, 9, 10).

В това проучване пиковете на кръвната глюкоза след закуска и вечеря, както и общото повишение на глюкозата в плазмата за трите хранения, са значително по-ниски в групата на BIAsp 30. Обикновено инсулиновата терапия се започва, когато промяната в начина на живот и пероралната антидиабетна терапия не могат да нормализират стойностите на HbA1с.

Опитът на авторите показва, че повечето пациенти с диабет тип 2 рядко започват приложение на инсулин при стойности на HbA1с<8.5%. За съжаление, много пациенти са имали диабет тип 2 10-15 години преди той да бъде диагностициран и вече са развили усложнения (11).

Поради това, по-ранното започване на най-ефективно лечение с инсулин трябва да бъде окуражавано, независимо от нежеланието на пациентите и техните лекари (12).

Според резултатите от проучването INITIATE, бифазният инсулин аспарт 30 се явява по-ефективен от инсулин гларжин и е логичния избор при започване на терапия с инсулин при пациенти с диабет тип 2, до този момент нелекувани с инсулин, които не са оптимално контролирани с перорални антидиабетни медикаменти. Това е особено валидно за болни с HbA1с преди началото на лечението с инсулин е >8.5%.

Д-р Philip Raskin, д-р Elise Allen,д-р Priscilla Hollander, д-р Andrew Lewin, д-р Robert A. Gabbay, д-р Peter Hu, д-р Bruce Bode, д-р Alan Garber

(списание Diabetes Care, февруари 2005)

*Този факт е важен, тъй като проведено преди това проучване показа, че управлението на нивата на постпрандиалната кръвна глюкоза определя около 70% от цялостния гликемичен контрол при пациенти с HbA1c <7.3% и около 50% от цялостния гликемичен контрол при пациенти със стойности на HbA1c между 7.3% и 8.4% (6).

Използвани източници:

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352:837–853 www.thelancet.com

2. Wright A., Burden A., Paisey R., Cull C., Holman R. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 2002, 25:330 –336 http://care.diabetesjournals.org

3. Lebovitz H. Treating hyperglycemia in type 2 diabetes: new goals and strategies. Cleveland Clin J Med 2002, 69:809–820 www.ccjm.org

4. Riddle M., Rosenstock J., Gerich J. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003, 26:3080–3086

5. Kilo C., Mezitis N., Jain R., Mersey J., McGill J., Raskin P. Starting patients with type 2 diabetes on insulin therapy using once daily injections of biphasic insulin aspart 70/30, biphasic human insulin 70/30, or BPH insulin in combination with metformin. J Diabetes Complications 2003, 17:307–311 www.elsevier.com

6. Monnier L., Lapinski H., Collette C. Contribution of fasting and postprandial glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care 2003, 26; 3: 881-885

7. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2004, 27 (Suppl. 1):515-535

8. McSorley P., Bell P., Jacobsen L., Kristensen A., Lindholm A. Twice-daily biphasic insulin aspart 30 versus biphasic human insulin 30: a double-blind crossover study in adults with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2002, 24:530 –539 www.elsevier.com/locate/clinthera

9. Boehm B., Home P., Behrend C., Kamp N., Lindholm A. Premixed insulin aspart vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002, 19:393–399 www.blackwellpublishing.com/journal.asp?ref=0742-3071

10. Lindholm A., McEwen J., Riis A. Improved postprandial glycemic control with insulin aspart: a randomized doubleblind cross-over trial in type 1 diabetes. Diabetes Care 1999, 22:801– 805

11. Nathan D. Clinical practice: initial management of glycemia in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002, 347:1342–1349 http://content.nejm.org

12. Marre M. Before oral agents fail: the case for starting insulin early. Int J Obes Relat Metab Disord 2002, 26 (Suppl. 3):S25–S30 www.nature.com/ijo/index.html