Диабетна нефропатия диагноза, превенция и лечение



01/04/2005

Диабетната нефропатия (ДН) е водеща причина за хронично бъбречна увреждане и бъбречно заместително лечение.

Тя засяга 15-40% от пациентите с диабет тип 1. Пиковата заболеваемост е 15-20 години след появата на хипергликемията. Причина е за около 40% от новите случаи на терминална бъбречна недостатъчност.

Цената само на диализата е 2% от целия европейски здравен бюджет!

При пациентите с диабет тип 2 заболеваемостта от ДН варира от 5% до 25%. От тях, една пета достигат краен стадий на бъбречно заболяване за 20 години. Мнозинството не живеят достатъчно дълго, за да развият терминална бъбречна недостатъчност, тъй като загиват преди това от сърдечносъдови причини.

Албуминурията се свързва не само със специфични ренални нарушения, но отразява и цялостното увреждане на съдовия ендотел.

Скринингът за албуминурия е лесен и относително евтин тест и трябва да се използва за ранното откриване на проблема!

Лечението за намаляване на екскрецията на албумин в урината може да подобри реналната и сърдечната прогноза и да намали риска от прогресия на диабетното бъбречно заболяване.

Диабетната нефропатия (ДН):

е свързана с повишен риск от смърт, главно поради сърдечносъдови причини

определя се като увеличена екскреция на албумин в урината при отсъствие на друго бъбречно заболяване

развива се в два стадия (таблица 1)

–микроалбуминурия = начална нефропатия (уринна екскреция на албумин – UAE 20 mcg/min или 30 mg/24 часа)

–макроалбуминурия = изявена нефропатия = клинична албуминурия (UAE 200 mcg/min или 300 mg/24 часа)

При диабет тип 1: 12.6% от пациентите са с микроалбуминурия след 7.6 години, според резултатите от EURODIAB (European Diabetes Prospective Complications Study) и около 33% след 18 години давност на диабета (до данни от проучване в Дания).

При лош контрол на кръвната глюкоза, около 18% развиват микроалбуминурия под пет години след диабетната диагноза.Допълнително, пубертетът е самостоятелен рисков фактор за микроалбуминурия.

Без ренопротективно лечение с АСЕ-инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери (ARB), изявената ДН води до:

–прогресивно намаление в размера на гломерулната филтрация (GFR) с индивидуално различна скорост (2-20 ml/min/годишно)

–краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) при 50% от пациентите за 10 години и при 75% за 20 години (стадиите на хроничната бъбречна болест са посочени в таблица 2)

При диабет тип 2: микроалбуминурия развиват 2% от пациентите годишно и 25% при 10-годишна давност на метаболитното нарушение (по данни на UKPDS 64). Приблизително 7% имат микроалбуминурия още при диагностицирането на диабета.

Сред популацията с диабет тип 2 и ДН, хората, който развиват терминална бъбречна недостатъчност и са на хронична хемодиализа, са с най-висок риск от сърдечносъдова смърт – седем от 10 души загиват от остър коронарен инцидент в рамките на четири години - при тях е твърде късно съдовият живот да бъде удължен с агресивна терапевтична стратегия (по данни на 4D Studie).

Микроалбуминурията не е само ранен маркер за диабетно бъбречно заболяване, но и показание за търсене на съдова болест (ретинопатия и макроангиопатия) и агресивна интервенция за намаляване на всички сърдечносъдови рискови фактори.

Скринингът за микроалбуминурия трябва да се провежда годишно:

при диабет тип 1 с давност над пет години (или по-рано при навлизане в пубертета, или при лош метаболитен контрол)

при диабет тип 2 от поставянето на диагнозата

Използват се три метода за изследване:

1.Определяне на съотношението албумин:креатинин в сутрешна урина

2.Измерване на албумина в 24-часова събрана урина

3.Измерване на албумина в нощна или в 4-часова събрана урина

Ако скрининг тестът е позитивен, той се повтаря, за да се потвърди. Поне две от три изследвания трябва да са положителни за период от три до шест месеца, за да се приеме, че пациентът има персистираща микроалбуминурия.

Стратегии за превенция на развитието на микроалбуминурия, отлагане на прогресията й в по-напреднали стадии на нефропатия и профилактика на сърдечносъдовата заболеваемост при пациенти с диабет тип 1 и тип 2 (таблица 3):

Стриктен гликемичен контрол - НвА1с <7% (по данни от DCCT, UKPS, Kumamoto Study)

Отличен контрол на артериалната хипертония - АН <130/<80 mmHg (по данни от HOT) или 1 g/24 часа и повишен серумен креатинин (по данни от MDRD)

–за постигането на прицелните нива на артериалното налягане (АН), повечето от пациентите се нуждаят от комбинирана антихипертензивна терапия

–лекарствата за блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) - ACE инхибитори (ACEI) и ангиотензин рецепторни блокери (ARB)* - са терапия на първи избор при диабетици тип 1 и тип 2 с микроалбуминурия с или без хипертония

–недихидропиридиновите блокери на калциевите канали (NDCCB) или ниска доза тиазиден диуретик (бримков диуретик – furosemide при GFR <30 ml/min/1.73 m2 или серумен креатинин 250 mcmol/l) са препоръчваната втора линия терапия за контрол на АН поради техния синергичен с АСЕI или ARB ефект; NDCCB също се свързват с антипротеинуричен ефект, за разлика на дихидропиридиновите блокери на калциевите канали или бета-блокерите

–NDCCB, бета-блокер (предпочитан при пациенти с миокардна исхемия) или диуретик могат да се прилагат за контрол на артериалното налягане при случаите с непоносимост и/или с противопоказания за прилагане на АСЕI или ARB

–комбинацията на NDCCB с бета-блокер трябва да се прилага предпазливо, тъй като и двата медикамента имат отрицателни хронотропни ефекти

–препоръчва се 24-часово мониториране на АН в следните ситуации: пациенти с резистентна на лечение хипертония, при суспектна хипертония на „бялата престилка“ или за улавяне на лекарствено-индуцирани или свързани с автономна невропатия хипотонични епизоди

Лечение на дислипидемията със статин - LDL-холестерол <2.6 mmol/l (по данни от HPS) или < 1.8 mmol/l при пациенти със сърдечносъдово заболяване (по данни от CARDS)

Тъй като при голяма част от хората с диабет, микроалбуминурията прогресира до изявена нефропатия и хронична бъбречна недостатъчност, то:

При всички пациенти с персистираща микроалбуминурия или с по-напреднали стадии на нефропатия се препоръчва инхибиция на RAAS с помощта на ACEI или на ARB

Прилагането на ACEI при пациенти с диабет тип 1 и микроалбуминурия или на ARB при пациенти с диабет тип 2 и макроалбуминурия намалява размера на протеинурията и забавя загубата на бъбречната функция. Благоприятните ефекти на ACEI изглеждат клас ефект, така че изборът на медикамент зависи от цената.

ARB са предпочитан избор при пациенти с диабет тип 2 и левокамерна хипертрофия и/или микро-, или макроалбуминурия, както и при случаите на АСЕI-индуцирана кашлица.

Двата класа препарати могат да се прилагат комбинирано, ако терапията с един от тях не постига редукция на албуминурията и/или прицелните нива на артериалното налягане (по данни на CALM и DETAIL).

Проучвания показаха, че NDCCB също могат да намаляват уринната екскреция на албумин, но няма изследвания, които да посочват, че тяхното приложение забавя темпа на намаление на гломерулната филтрация.

Умереното ограничаване на вноса на протеини намалява хиперфилтрацията и вътрегломерулното налягане и забавя прогресията при различни модели на бъбречно заболяване, включително на диабетна гломерулопатия, показаха изпитанията при животни.

При пациентите с изявена ДН се препоръчва намаляване на хранителния прием на протеини 0.8 g/kg/дневно (около 10% от енергийния внос).

При прогресираща редукция на гломерулната филтрация, по-нататъшното ограничаване на белтъчния прием (до 0.6 g/kg/дневно) може да забави процеса при селектирани пациенти. Но хранителните режими при тези случаи трябва да бъдат съставени с помощта на квалифициран диетолог, който познава всички компоненти на хранителната терапия при диабет. Дефицитът на протеини в диетата може да доведе до мускулна слабост.

Препоръчва се замяна на червеното месо с пилешко, като тази диетична промяна се свързва с благоприятни промени в атерогенния липиден профил при микроалбуминурични пациенти с диабет тип 2 (понижаване на общия холестерол, LDL-холестерола и аполипопротеин В в едно четириседмично проучване).

Механизмът, чрез който намаления белтъчен прием може да забавя прогресията на ДН, остава неизвестен, но хипотетично се свързва с подобрението в липидния профил и/или в гломерулната хемодинамика.

По принцип, при хората с диабет тип 2 трябва да се препоръчва замяна на червеното месо с пилешко (без кожата) поради по-ниското му съдържание на наситени мастни киселини за сметка на по-високия дял на полиненаситени мастни киселини. Благоприятните ефекти на полиненаситените мастни киселини върху ендотелната функция вероятно са една от причините за намалявате на екскрецията на албумин в урината.

Резултатите от едно четиригодишно рандомизирано контролирано проучване при 82 пациенти с диабет тип 1 и прогресираща ДН показаха, че умерено намаленият прием на белтъчини (0.9 g/kg/дневно) понижава риска от краен стадий на бъбречно увреждане или от смърт със 76%, въпреки че не е установено забавяне в намалението на GFR.

Липидопонижаващата терапия с инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктазата (simvastatin) бе свързана от Heart Protection Study със забяване на темпа на влошаване на GFR с 25% при диабетна популация, независимо от изходните нива на холестерола. До момента няма големи клинични проучвания, които да анализират дали лечението на дислипидемията със статини може да профилактира развитието на ДН или загубата на бъбречната функция.

Проучването CARDS показа, че терапията със статин (atorvastatin) при пациенти с диабет тип 2, които нямат значимо хронично бъбречно увреждане, намалява честотата на острите коронарни инциденти с 36%, на коронарните реваскуларизации - с 31%, инсулта с 48% и смъртността с 27%.

За разлика от тези данни, 4D не установи, че прилагането на статин (atorvastatin) при диабетици тип 2 на хронична хемодиализа, поради терминална бъбречна недостатъчност, води за четири години до статистически достоверно намаление на първичните крайни резултати – сърдечна смърт, нефатален миокарден инфаркт или инсулт.

В групата на терапия със статин е наблюдавана редукция на острите сърдечносъдови инциденти с 8% в сравнение с получавалите плацебо, но разликата е недостоверна. Статинът е довел до понижаване на изходното ниво на LDL-холестерола с 41%. Според авторите, този ефект, вероятно поради твърде късната интервенция, не е успял да промени прогнозата.

На хората с диабет тип 2 трябва да се осигури кардиопротекция със статин в по-ранните стадии на ДН, преди съдовата болест да е прогресирала до терминален етап

Анемията от бъбречен произход се свързва с дефицит на еритропоетин. Тя може да възникне още преди появата на напреднала хронична бъбречна недостатъчност и е признат рисков фактор за прогресия както на бъбречното увреждане, така и на ретинопатията.

Нарушената бъбречна функция води до анемия поради смутена ендогенна секреция на еритропоетин от юкстагломеруларния апарат.

При пациенти на диализа и при такива с напреднала хронична бъбречна недостатъчност (преддиализни), анемията е рисков фактор за появата на левокамерна хипертрофия, респективно на сърдечна недостатъчност и внезапна сърдечна смърт. Влошената функция на бъбреци и сърце формира порочния кръг в патогенезата на тези три състояния – кардиоренален анемичен синдром.

Преди появата на резултатите от провежданото в момента проучване ACORD, настоящите препоръки са:

при хронична бъбречна недостатъчност лечението с еритропоетин да се започва при нива на хемоглобина (Hb) <110 g/l; прицелните стойности на Hb са 120-130 g/l , а на хематокрита 36-40%

да се има предвид потенциалният риск от повишаване на артериалното налягане в резултат на терапията с еритропоетин

Човешкият рекомбинантен еритропоетин (epoetin) се прилага интравенозно (в болница при пациенти на хемодиализа) или подкожно (в извънстационарни условия при преддиализни пациенти с предварително напълнени спринцовки).

Необходимо е проследяване на пациентите, за да се избегне полицитемията, която води до хипервискозитет и хемодинамично обременяване. При използването на бримкови диуретици, дозата трябва да се намали при подобряване на анемичния синдром.

Антитромбоцитната терапия с ниска доза аспирин (75-162 mg/дневно, според указанията на Американската диабетна асоциация - ADA) се препоръчва за първична и вторична превенция на сърдечносъдовите инциденти при диабетици от двата пола над 30 години. Тази терапия не се свързва с отрицателно влияние върху бъбречната функция (UEA или GFR) при пациенти с диабет тип 1 и тип 2 с микро- или макроалбуминурия.

Подгрупов анализ на проучването PPP не показа обаче значимо намаление на кардиоваскуларните инциденти при диабетици, получаващи ниска доза аспирин (100 mg/дневно). Тези резултати повдигнаха въпроса дали диабетната популация има намален отговор към терапията с аспирин (аспиринова резистентност), като феноменът бе свързан с по-високи нива на гликиран хемоглобин (A1c), понижен HDL-холестерол и повишен общ холестерол.

Албуминурията обикновено „върви ръка за ръка“ с други сърдечносъдови рискови фактори като хипертония и дислипидемия.

Многофакторната, цел-ориентирана стратегия за агресивно управление на всички рискови фактори чрез промяна в стила на живот (намален прием на наситени мастни киселини, лека до умерена физическа активност три до пет пъти седмично, спиране на тютюнопушенето) и лекарствена терапия (ACEI или ARB, аспирин) намалява при пациенти с диабет тип 2 и персистираща микроалбуминурия риска от развитие на макроалбуминурия с 61%, на ретинопатия – с 58% и автономна невропатия – с 63%, показаха резултатите от проучването STENO-2.

Наред с това, рискът от смърт, дължаща се на сърдечносъдова причина, от нефатален инфаркт, реваскуларизация, инсулт и ампутация също намалява с 55% за осем години. Целите, заложени в STENO-2, са постигане на: артериално налягане <130/80 mmHg (ACEI и ARB и добавени към тях други антихипертензивни средства), HbA1c <6.5% (диета, физическа активност, метформин, сулфонилурея, различни инсулини), общ холестерол на гладно <4.5 mmol/l (статин) и триглицериди на гладно <1.7 mmol/l (gemfibrozil)**.

Пациентите с ДН трябва да се консултират с нефролог при:

–понижаване на GFR <60 ml/min/1.73 m2 (показател за хронично бъбречно заболяване)

–трудности за управление на хипертонията или хиперкалиемията

За препоръчваното медикаментозно лечение на ДН (микроалбуминурия и макроалбуминурия) – четете в рубрика ТЕРАПИЯ.

Нови потенциални терапевтични стратегии:

инхибитори на протеин киназа C (PKC)-beta

–ruboxistautin (LY333531)

инхибитори на AGEs (крайни продукти на напредналото гликиране)

–aminoguanidine (Pimagedine)

–ALT-711

–ALT-946

глюкозоаминогликани

–Sulodexide

Изводите

за клиничната практика

Конвенционалните рискови фактори, свързани със сърдечносъдовите и бъбречните усложнения на диабета, включват артериална хипертония, дислипидемия, хипергликемия и тютюнопушене

Албуминурията също е важен рисков фактор, тъй като самостоятелно повишава сърдечносъдовия и бъбречния риск

Инхибицията на ренин-ангиотензин-алдостероновата система понижава артериалното налягане и албуминурията и осигурява кардиоваскуларна и ренална протекция, която е свързана с редукцията на албуминурията, независимо от понижаващия АН ефект

За понижаване на риска и/или за забавяне на прогресията на нефропатията да се оптимизира:

– контролът на кръвната глюкоза

– контролът на артериалното налягане

Приоритетната цел при диабетна нефропатия е да се поддържа АН 1 g, като АСЕ инхибиторите или ARB са ренопротективна антихипертензивна терапия на първи избор

* Прилагането на ACEI и ARB може да повиши калиемията при пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност и/или хипоренинемичен хипоалдостеронизъм.

При по-възрастни пациенти с билатерална ренална артериална стеноза или при пациенти с напреднало бъбречно заболяване, дори и без хемодинамично значима стеноза на a. renalis, ACEI могат да доведат до бърза загуба на бъбречната функция (повишаване на серумния креатинин >50%). Дали АRB водят до същата странична реакция е неизвестно.

Магнитнорезонансната ангиография е метод на избор за диагностициране на ренална артериална стеноза при пациентите с диабет. Други методи, макар и с по-малка чувствителност, са captopril бъбречна сцинтиграфия и Doppler ехографията.

ACEI действат чрез активиране на брадикинин В2 рецепторите и свързаната с това продукция на азотен окис/оксид (NO), който е мощен вазодилататор.

ARB премахват негативните ефекти на ангиотензин ІІ, който е мощен вазоконстриктор, блокирайки AT1 рецепторите в съдовата стена. Те нямат влияние върху АТ2 рецепторите, поради което не блокират благоприятните ефекти на ангиотензин II върху клетъчната регенерация и нежеланата клетъчна пролиферация.

** Фибратите (clofibrate, fenofibrate) са противопоказани при хорнично бъбречно заболяване (указания на NCEP ATP III), тъй като могат да доведат до покачване на серумния креатинин (таблица 4). В този контекст, gemfibrozil може да е фибрат на избор за лечение на хипертриглицеридемия при пациенти с хронична бъбречна болест.

Акроними на клинични проучвания:

DCCT = Diabetes Control and Complications Trial

UKPDS = U.K. Prospective Diabetes Study

HOT = Hypertension Optimal Treatment

CALM = Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria

DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril

MDRD = Modification of Diet in Renal Disease

HPS = Heart Protection Study

CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study

4D = Deutsche Diabetes Dialyse Studie

ACORD = Anemia Correction in Diabetes

PPP = Primary Prevention Project

ABCD-2V = Appropriate Blood pressure Control in Diabetes trial-Part 2 with Valsartan (все още не е завършило)

Съкращения:

UAE = urinary albumin excretion (mcg/min mg/24 h) = уринна екскреция на албумин

GFR = glomerulary filtration rate (ml/min/1.73 m2) = степен/скорост на гломерулна филтрация = креатининов клирънс

ESRD = end-stage renal disease (GFR < 15 ml/min/1.73 m2) = краен стадий на бъбречно заболяване = терминална бъбречна недостатъчност, нуждаеща се от ренална заместителна терапия (диализа или трансплантация)

AGEs = Advanced Glycation Endproducts

NCEP ATP III National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

Използвани източници:

1.? Gross J., de Azevedo M., Silveiro S. et al. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 2005, 28; 1: 164-176 http://care.diabetesjournals.org/

2.? Nephropathy in diabetes. Position Statement, American Diabetes Association. Diabetes Care 2004, 27: S79-S83

3.? Weiner D., Sarnak M. Managing dyslipidemia in chronic kidney disease. J Gen Intern Med (JGIM) 2004, 19; 10: 1045-52

w.blackwell-synergy.com/servlet/useragent?func=showIssues&code=jgi

4.? Ибишев О. Кардиоренален анемичен синдром – тройната заплаха. Нефрология, MD 2005, 1/февруари: 41-42

5.? National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;41(suppl 3):S1-S92 www2.ajkd.org