ACE инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери при диабетна гломерулопатия?



01/04/2005

Тезата...

Лекарствата, които блокират ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS)* показаха, че имат ренопротективен ефект, който надхвърля контрола на артериалното кръвно налягане, и поради това са най-добрия избор за превенция или забавяне на прогресията на диабетната гломерулопатия.

Аргументите...

Две големи групи препарати потискат RAАS: инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) и ангиотензин II (тип AT1) рецепторните блокери (ARB), наричани още ангиотензин II антагонисти (AIIA) или „сартани“.

Представителите на двете лекарствени групи намаляват активността на мощния вазоконстриктор ангиотензин II, като действат на различни нива:

1. Блокиране на конверсията на ангиотензин I в ангиотензин II чрез инхибиция на ензима, катализиращ тази конверсия (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим - ACEI) - прицелът на тяхното действие е каликреин-кининовата система, която е намесена във вазоконстрикцията – водят до вазодилатация посредством повишаване на нивата на брадикинина

2. Пълна инхибиция на RAAS чрез свързване на циркулиращия ангиотензин II с неговите рецептори в съдовата стена (ангиотензин тип 1 рецепторни блокери - ARB) - блокират действието на произведения ангиотензин II на рецепторно ниво, независимо от АСЕ

Данните от големи контролирани, рандомизирани, проспективни клинични проучвания убедително показаха, че ACEI осигуряват ефективна ренопротекция при пациенти с диабет тип 1, а ARB - при пациенти с диабет тип 2 (Табл. 1 и 2).

АСЕI са първи избор терапия при пациенти с диабет тип 1, които имат данни за нефропатия, включително нормотензивни пациенти с микроалбуминурия; ACEI намаляват прогресията на микроалбуминурията и увеличават шанса за нейната регресия при пациенти с диабет тип 1 с микроалбуминурия, като техният антипротеинуричен ефект е независим от редукцията на артериалното налягане

ARB са подходяща терапия при хипертензивни пациенти с диабет тип 2, които имат микроалбуминурия или клинична албуминурия, тъй като осигуряват надеждна бъбречна протекция в допълнение на техния понижаващ артериалното налягане ефект; в сравнение с ACEI, ARB се свързват с по-малко странични реакции, специално брадикинин-предизвикана кашлица

Диабетната нефропатия започва своето развитие с гломерулна хипертензия и прогресивно нарастване на уринната екскреция на албумин. Анормалната гломерулна хемодинамика (повишеното капилярно хидравлично налягане) и албуминурията водят до прогресия на диабетната гломерулопатия и до постепенно намаляване на степента на гломерулната филтрация (GFR)**.

Около една трета от пациентите с новодиагностициран диабет тип 1 развиват постоянна микроалбуминурия за период от 20 години след появата на диабета. Приблизително 25% от хората с диабет тип 2 имат микроалбуминурия 10 години след откриването на метаболитното им нарушение (по данни на UKPDS 64).

Увеличената уринна ескреция на албумин, повишеното артериално налягане и субоптималната степен на гликемичен контрол предсказват прогресията от нормоалбуминурия до микроалбуминурия или макроалбуминурия.

Няколко проспективни рандомизирани проучвания посочиха възможностите за превенция на диабетната нефропатия при пациенти и с двата типа диабет (Табл.1).

Табл. 1

Резултати от избрани клинични проучвания

Табл. 2

Ефекти на ACE инхибиторите и на сартаните върху краен стадий на бъбречно заболяване при диабетна нефропатия

Проучване Диабет Намаление на рискав сравнение с контроли

Captopril Тип 1 - 45%

Irbesartan Тип 2 - 20%

Losartan Тип 2 - 16%

Резултатите от три големи клинични проучвания показаха допълнителни протективни бъбречни ползи при прилагането на тези препарати, които надхвърлят очаквания ефект от контрола само на артериалното налягане

Post-hoc анализ на резултатите от проучването RENAAL потвърди, че ангиотензин II антагонизмът е подходящо и добре толерирано лечение при пациенти с диабет тип 2 и изявена нефропатия, дори и при нива на гломерулната филтрация, приближаващи нуждата от бъбречна заместителна терапия.

При пациенти с диабет тип 2 и протеинурия, терапията с ARB намалява риска от краен стадий на бъбречно заболяване и честотата на хоспитализациите поради конгестивна сърдечна недостатъчност и има добра поносимост при всички степени на бъбречна функция. Losartan осигурява continuum на ренопротекцията при всички стадии на диабетна тип 2 нефропатия, заключиха авторите на анализа.

Днес знаем, че:

Диабетната нефропатия може да бъде управлявана с ACE инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери

Тези два класа медикаменти имат равностойни ефекти върху бъбречните крайни резултати, поради което изглеждат взаимнозаменяеми (по данни на 12-седмично и на едногодишно проучване)

Микроалбуминурията е самостоятелен предиктор за сърдечносъдово заболяване и сърдечносъдова смърт

Предполагаме, че:

Артериалната хипертония и активацията на RAAS са главните рискови фактори за бъбречно заболяване при пациентите с диабет, но ползите от блокирането на RAAS са медиирани от зависими и независими от кръвното налягане ефекти

Блокирането на RAAS има благоприятни ефекти върху бъбречната и сърдечната функция на диабетиците – „това, което е добро за диабетния бъбрек, е добро за сърцето и мозъка“

Микроалбуминурията е компонент и ранен маркер на кардиометаболитния синдром, в допълнение на това, че е и ранен показател за прогресиращо бъбречно заболяване при хората с този синдром или при пациентите с диабет

Има връзка между инсулиновата резистентност, хипертонията и дисгликемията в контекста на кардиометаболитния синдром, прогресията на бъбречното заболяване и ускореното развитие на сърдечносъдово заболяване

Въпросите, които остават без отговори:

?Има ли разлика в рено- и кардиопротективните възможности на ACEI и ARB

?Предлага ли по-добра бъбречна защита комбинацията от АСЕ инхибиция и ангиотензин тип 1 рецепторна блокада, особено в по-напредналите стадии на диабетното бъбречно заболяване, поради синергично действие

Резултатите от петгодишното проспективно двойно-сляпо проучване DETAIL, проведено в 39 европейски медицински центъра, показаха, че лечението на нефропатията и хипертонията с ACEI (enalapril) или с ARB (telmisartan) при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия води до сходни крайни резултати (честота на краен стадий на бъбречно заболяване, миокарден инфаркт, конгестивна сърдечна недостатъчност и инсулт).

Данните от малко проучване при пациенти с диабет тип 2 и албуминурия, публикувани през януари в American Journal of Hypertension, посочиха, че комбинацията от ACEI и ARB има по-изразено ренопротективно действие отколкото монотерапията с imidapril (ACEI) или с candesartan (ARB), дори когато всеки един от тях е прилаган в доза наполовина по-малка от обичайната.

По-ефективната инхибиция на RAAS постига вазодилататорен ефект предимно върху еферентните артериоли. Това води до намаляване на интрагломерулното налягане и съответно до ренопротекция, предположиха неговите автори.

За по-добър ефект на комбинираното лечение (lisinopril и candesartan) при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия, оценен чрез намаляване на уринната екскреция на албумин и артериалното налягане в сравнение с монотерапията с всеки един от двата медикамента, докладва по-рано и проучването CALM.

Рисковите фактори за диабетна нефропатия са:

–давност на диабета

–генетична предразположеност

–хипергликемия

–повишено артериално налягане

–дислипидемия

–протеинурия

–тютюнопушене

Терапевтичната цел при пациенти с диабетна гломерулопатия е: превенция на прогресията на микро- в макроалбуминурия; съхраняване на реналната функция при пациентите с макроалбуминурия и намаляване на риска от сърдечносъдови инциденти.

При диабет тип 1:

DCCT = Diabetes Control and Complications Trial

European Microalbuminuria Captopril Study и North American Microalbuminuria Captopril Study

EUCLID = EUrodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes

При диабет тип 2:

UKPDS = UK Prospective Diabetes Study

RENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan

PRIME = PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation:

–IRMA2 = IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria

–IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial

BENEDICT = Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial

MICRO-HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation (диабетна група)

DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And Enalapril

CALM = Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria

* Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) = Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

** Величината на гломерулната филтрация (glomerular filtration rate - GFR) e широкоприета мярка за оценка на цялостната бъбречна функция и е главна детерминанта за краен стадий на хронично бъбречно заболяване. Гломерулната филтрация може да се определи с помощта на модифицираната формула на Cockroft-Gault за изчисляване на креатининовия клирънс (Clcr):

Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) означава структурно бъбречно увреждане или GFR <60 ml/min/1.73 m2. Пълно описание на стадиите на XБЗ можете да намерите в Методично указание за профилактика и лечение на хроничната бъбречна недостатъчност на Министерство на здравеопазването: www.mh.goverment.bg/doc/method2003.doc

Изводите за клиничната практика на Американската диабетна асоциация - ADA

За лечение на албуминурията/диабетната нефропатия могат да се използват и АСЕ инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери:

при хипертензивни пациенти с диабет тип 1 и някаква степен на албуминурия е доказано, че ACEI забавят прогресията на нефропатията

при хипертензивни пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия е доказано, че ACEI и ARB забавят прогресията към макроалбуминурия

при пациенти с диабет тип 2, артериална хипертония, макроалбуминурия и бъбречна недостатъчност е доказано, че ARB забавят прогресията на нефропатията

Ако единият клас не се понася добре, то да се замества с другия клас

При прилагането на ACEI или на ARB трябва да се следи нивото на серумния калий с оглед развитието на хиперкалиемия

Използвани източници:

1. The ACE inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Intern Med 2001, 134; 5: 370-379 www.annals.org

2. Perkins B. et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2003, 348: 2285-93

3. Bloomgarden Z. Diabetes complications. Diabetes Care 2004, 27; 6: 1506-1514 www.diabetes.org

4. Hollenberg N. Treatment of the patient with diabetes mellitus and risk of nephropathy: what do we know, and what do we need to learn? Arch Intern Med 2004, 164; 2: 125-130 http://archinte.ama-assn.org/

5. Berl T. Angiotensin-converting enzyme inhibitors versus AT1 receptor antagonist in cardiovascular and renal protection: the case for AT1 receptor antagonist. J Am Soc Nephrol 2004, 15; 90010: S71-S76 www.jasn.org

6. Hovind P. et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ 2004, 328; 7448: 1105 http://bmj.bmjjournals.com/

7. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A. et al. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004, 351; 19: 1941-51 http://content.nejm.org

8. Zandi-Nejad K., Brenner B., Mauer M. et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2005, 352: 833-34

9. Asgari A, Sarvghadi F, Zahed N, et al (2005). Telmisartan vs. Enalapril in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2005, 352: 835-836

10. Hilgers K., Veelken R. Type 2 diabetic nephropathy: Never too early to treat? J Am Soc Nephrol 2005, 16: 574-575

11. Preventing microalbuminuria in hypertensive patients with type 2 diabetes. Journal Watch Cardiology 2004: 4-4

12. Antihypertensive therapy for diabetic patients without albuminuria. Journal Watch (General) 2004: 1-1

13. Rayner B. Advances in the treatment of diabetic renal disease: focus on losartan. Curr Med Res Opin 2004, 20; 3: 333-40 www.medscape.com

14. Remuzzi G., Ruggenenti P., Perna A. et al. Continuum of renoprotection with losartan at all stages of the type 2 diabetic nephropathy: a post hoc analysis of the RENAAL trial results. J Am Soc Nephrol 2004, 15; 12: 3137-25

15. Barnett A., Bain S., Bouter P. et al. Angiotensin-receptor blockage versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004, 351; 19: 1952-61

16. Fujisawa T., Ikegami H., Ono M. et al. Combination of half doses of angiotensin type 1 receptor antagonist and angiotensin-converting enzyme inhibitor in diabetic nephropathy. Am J Hypertension 2005, 18: 13-17 http://www.cardiosource.com/journalsbooks/journals/journal?sdid=4875

17. Lee G. Retarding the progression of diabetic nephropathy in type 2 diabetes mellitus: focus on hypertension and proteinuria. Ann Acad Med Singapure 2005, 34; 1: 24-30

18. Toto R. Lessons learned from recent clinical trials in typertensive diabetics: What’s good for the kidney is good for the heart and brain. Am J Hypertens 2004, 17 (11 Pt2): 7S-10S

19. Hunsicker L. Emerging trends for prevention and treatment of diabetic nephropathy: blockade of the RAAS and BP control. J Manag Care Pharm 2004, 10 (5 Suppl A): S12-7 www.amcp.org

20. Bramlage P., Pittrow D., Kirch W. The effect of irbesartan in reducing cardiovascular risk in hypertensive type 2 diabetic patients: an observational study of 16 600 patients in primary care. Curr Med Res Opin 2004, 20; 10: 1625-31 www.medscape.com

21. de Zeeuw D. Should albuminuria be a therapeutic target in patients with hypertension and diabetes? Am J Hypertens 2004, 17 (11 Suppl): 11S-15S

22. Nephropathy in diabetes. Position Statement, American Diabetes Association. Diabetes Care 2004, 27: S79-S83

23. Медотични указания по захарен диабет. Българско дружество по ендокринология, 2004: 42-46