Приложение на vardenafil за лечение на еректилна дисфункция при диабет



01/10/2004

През последните години особено внимание се обръща на значимостта на захарния диабет (ЗД) като съдов рисков фактор. Той ускорява развитието на ендотелната дисфункция - най- ранен етап на съдовата болест, индуцира окислителния стрес, води до дислипидемия, ускорява атеросклеротичния процес, засилва артериалната хипертония.

Общото съдово неблагополучие при ЗД се реализира и в системата на пещеристите тела на пениса. Друг фактор за това са късните и крайни продукти на гликирането, генерирани от хипергликемията. Те инхибират продукцията и неутрализират вече синтезирания NO (азотен оксид), а така също намаляват и отговора на кавернозната гладка мускулатура към него1.

Вследствие на описаната комплексна патогенетична атака, намалява от една страна капацитетът за гладкомускулна релаксация и функционална дилатация на кавернозните съдови структури, а от друга се ограничава входящият в пениса артериален поток поради органични атеросклеротични промени.

Специфични за диабета са и пораженията на нервната система. Диабетната сетивна и вегетативна невропатия води от една страна до намалена сензорна аферентация, необходима за инициация и поддържане на ерекцията, а от друга - ограничава критично-необходимото за ерекцията освобождаване на NO от интракавернозните нервни окончания. При ЗД се установява нарушение както на ендотел-зависимите, така и на невралните механизми на релаксация в кавернозната система2.

Очертаната многофакторна патогенетична схема обяснява защо:

1. Еректилната дисфункция (ЕД) е 3-4 пъти по-честа при диабетици, отколкото в общата популация3. Още в рамките на първите 10 години от диагностицирането на диабета, при повече от половината мъже се установява ЕД4.

2. Лечението на ЕД при диабет представлява сериозно предизвикателство към лекаря, пациента и фармацевтичната индустрия. Във всички проучвания с еректогенни медикаменти резултатите при диабетните субгрупи са по-ниски от тези при недиабетните. Доказването на ефективност при диабетна популация е сериозен аргумент в полза на изследвания медикамент.

Революция в еректологията

Така може да се нарече навлизането на инхибиторите на фосфодиестераза 5 (PDE-5) в клиничната практика. Те бързо изместиха присъстващите до тогава перорални медикаменти, чиято употреба най-често не беше подкрепена от убедителни данни на доказателствената медицина.

Инхибиторите на PDE-5 се приемат за средства от първи ред за лечение на ЕД. Появата на първия PDE-5 инхибитор - sildenafil (Viagra) върна радостта от по-спонтанното и естествено сексуално общуване. Едва ли друг препарат е имал такава медийна популярност...

Vardenafil (Levitra(r)) е по-нов представител от групата на PDE-5 инхибиторите, регистриран от Комисията по храните и лекарствените средства (FDA) в САЩ на 19 август 2003. Друг нов PDE-5 инхибитор е tadalafil (Cialis).

PDE-5 инхибиторите повишават концентрацията на цикличния гуанозин монофосфат (ГМФ) поради намаленото му разграждане от медикаментозно блокираната PDE-5. Идентифицираните до сега 11 фосфодиестерази имат различни функции и естествено възниква необходимостта инхибирането да бъде максимално селективно - само на PDE-5.

Неспецифичното инхибиране и на ретиналната PDE-6 води до зрителни нарушения (цветното зрение), а на PDE-11 (тестиси, сърце, скелетна мускулатура, простата и др.) - до нарушения в сперматогенезата, сърдечни оплаквания, миалгия и др. Проучванията показаха, че vardenafil е с най-висока селективност от трите PDE-5 инхибитори5.

Активността на PDE-5 инхибиторите се оценява сравнително по минималната им концентрация (IC50), която намалява наполовина активността на PDE-5. Изследванията посочиха, че vardenafil е и най-мощен в този клас медикаменти6.

Ефективност на Levitra(r) при диабет Вече са натрупани доказателствени данни за ефективността на vardenafil и при пациенти с диабет. Goldstein и сътр. проведоха многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 452 мъже със ЗД тип 1 или тип 2 в 47 центъра в САЩ и Канада7, които са на възраст >18 години, със стабилна хетеросексуална връзка, ЕД >6 месеца, HbA1c <12%.

Мъжете са били разделени в три групи: на 10 или на 20 мг Levitra(r) или на плацебо за период от 12 седмици. Препаратът е приеман един час преди коитуса и не по-често от един път на ден. След този период всички пациенти са получавали по 10 или 20 мг Levitra(r) за още 12 седмици.

Ефективността е оценявана на четири седмици с въпросници: International Index of Erectile Function (IIEF); дневник, в който пациентите са характеризирали с "да" или с "не" опита за сексуален контакт по два показателя - възможна ли е била вагинална пенетрация и дали ерекцията е била достатъчно продължителна за успешен контакт; въпрос за цялостна оценка на еректилната функция (global assessment question - GAQ) - смятате ли, че лечението е подобрило ерекцията Ви?

Резултатите от това проучване могат да бъдат обобщени в три основни извода:

Vardenafil има изразен благоприятен ефект върху еректилната функция при ЗД, който е доза-зависим

-72% от мъжете, приемали 20 мг и 57% от тези на 10 мг Levitra(r), са имали подобрение на еректилната функция (фиг.1) срещу 13% с плацебо

Ефектът на vardenafil се установява независимо от изходната степен на ЕД и гликемията

Препаратът няма сериозни странични ефекти и се характеризира с много добра поносимост; не е имало оплаквания от промени в цветното зрение

Еднакви ли са PDE-5 инхибиторите?

Възможност за позициониране на vardenafil в своя терапевтичен клас в условията на ЗД дава мета-анализът на Kenneth Snow от Joslin Diabetes Center в САЩ8. Той съпоставя четири независими 12-седмични рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания. Цитираната по-горе студия с vardenafil, която е и най-голямата при диабетици с ЕД, е сравнена с две проучвания със sildenafil9,10 и едно с tadalafil11. Популационният анализ показва близки изходни характеристики в студиите, които дават възможност за сравнение по-нататък: средна възраст 55-59 г; давност на ЗД 9.7-12.1 години; ЗД тип 2 84-100%; органична ЕД 64-96%, психогенна <8%, останалите са със смесен тип; IIEF = 9.4-12.9 т.

Резултатите от метаанализа показват, че и трите медикаментa подобряват еректилната функция при ЗД. Позитивният резултат по отношение на GAQ е бил от 56% за tadalafil 10 мг и sildenafil (р<0.001 срещу плацебо) до 72% за vardenafil 20 мг (р<0.0001 срещу плацебо).

Анализът на страничните ефекти е показал като цяло много добра поносимост. Установена e известна специфичност - в сравнение с плацебо най-висок процент "синьо зрение", главоболие и зачервяване е имало при sildenafil, диспепсия - при tadalafil, ринит - при vardenafil.

Обобщавайки данните от мета-анализа, показали най-значим благоприятен ефект от vardenafil в доза 20 мг, авторът отчита необходимостта от нови проучвания, в които препаратите да бъдат сравнявани един с друг (head-to-head).

Levitra(r) - нова надежда за мъжете с диабет и еректилна дисфункция

Различията в ефективността и страничните ефекти на трите инхибитора на PDE-5 могат да бъдат обяснени със спецификата им по отношение на селективността към PDE-5, а вероятно и към неговите три изоформи: PDE-5 (A1, A2, A3), които се различават само по N- терминалната си последователност. Тези особености правят възможно резистентните към един медикамент пациенти да бъдат повлияни от друг.

Резултатите от проучването PROVEN (Patient RespOnse with VardENafil in Sildenafil Non-Responders) - отговор на vardenafil на пациенти, неотговарящи на sildenafil, бяха докладвани през юни в Орландо, Флорида по време на 64-ата научна сесия на Американската Диабетна Асоциация (ADA) (12, 13).

PROVEN е проспективно, мултицентрово, двойно-сляпо, 12-седмично проучване. За да бъдат включени, пациентите е трябвало да отговарят на всичките шест стриктни критерия, обективизиращи липсата на ефективност при употребата на sildenafil: реализирани поне шест коитални опита; поне четири неуспешни от последните шест опита; неуспешен последен опит; поне един неуспешен опит при доза 100 мг; прекъснато лечение поради липса на ефект; преценка, че се касае за пациент, действително неотговарящ на лечението, дадена от главния изследовател.

В студията са включени 463 мъже с умерена до тежка ЕД, рандомизирани на 10 мг vardenafil или плацебо. След 4 и 8 седмици дозата е можело да се увеличи на 20 мг или да се намали на 5 мг в зависимост от ефекта върху пациента. Резултатите показват:

подобряване на ерекцията при 62% от пациентите на лечение срещу 15% в плацебо групата

двукратно увеличение на честотата на успешната пенетрация

почти трикратно повишение на възможността за напълно успешен контакт в сравнение с плацебо.

Особен интерес представлява субгрупата от диабетици (n=138) в проучването. Те постигат ерекция, достатъчна за осъществяване на удовлетворяващ контакт в 33% от случаите, докато преди лечението с vardenafil тази честотата е била едва 6% (петкратно увеличение). В плацебо-групата честотата на ефективните ерекции в хода на студията е била 13%. Подобряване на ерекцията са споделили 58% от мъжете, лекувани с vardenafil (13).

Според водещия изследовател - проф. C. Carson, ръководител на урологичната клиника при университетската болница на Северна Каролина, "резултатите от PROVEN показаха, че Levitra(r) е ефективна при много пациенти с диабет, които са имали неуспех с Viagra. Това дава надежда на мъжете със ЗД, чиято ЕД може да бъде успешно лекувана с Levitra(r)".

Натрупаните през последните две години доказателствени данни за успешно лечение на еректилната дисфункция с vardenafil го правят оптимален медикамент в трудната за фармакологично повлияване популация на пациенти със захарен диабет.

Д-р Здравко КАМЕНОВ

Клиника по Ендокринология,

Александровска болница, МУ, София

Използвани източници:

1.Cartledge J., Eardley I., Morrison J. Advanced glycation end-products are responsible for the impairment of corpus cavernosal smooth muscle relaxation seen in diabetes. BJU International 2001, 87; 4: 394-8

2.Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K et al. Impaired neurogenic and endothelium-mediated relaxation of penile smooth muscle from diabetic men with impotence New Engl J Med 1989, 320:1025-30

3.M-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, J-Cruz JF. Prevalence and independent risk factors for ED in Spain: results of the Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001 Aug; 166; 2: 569-74

4.Vinik A., Richardson D. Erectile dysfunction in diabetes. Diabetes Reviews 1998, 6: 16-33

5.Saenz de Tejada I, Angulo J, Cuevas P et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. Int J Impot Res 2001, 13: 282-90

6.Gbekor E, Bethell S, Fawcett L, et al. Phosphodiesterase 5 inhibitor profiles against all human phosphodiesterase families: Implications for use as pharmacological tools. J Urol 2002, 167 (Suppl 246): Abstract 967

7.Goldstein I, Young JM, Fischer J, Bangerter K, Segerson T, Taylor T. Vardenafil Diabetes Study Group. Vardenafil, a new PDE 5 inhibitor, in the treatment of ED in men with diabetes: a multicenter double-blind placebo-controlled fixed-dose study. Diabetes Care 2003 Mar, 26; 3:777-83

8.Snow JK Erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus - advances in treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitors. Br J Diabetes Vasc Dis 2002, 2:282-7

9.Rendell MS, Rajfer J, Wicker PA, et al. Sildenafil for treatment of ED in men with diabetes. JAMA 1999;281:421-6.

10.Boulton AJM, Selam J-L, Sweeney M, et al. Sildenafil for the treatment of erectile dysfunction in men with type II diabetes mellitus. Diabetologia 2001, 44: 1296- 301

11.Saenz de Tejada I, Emmick J, Anglin G, et al. The effect of IC351 taken as needed for treatment of erectile dysfunction in men with diabetes. Eur Urol 2001,39:16, Abstract 55

12.Carson C, Murdoch M, Aliotta P, Hatzichristou D, et al. for the Vardenafil Study Group. Vardenafil significantly improves intercourse success rates in diabetics who are Sildenafil nonresponders by history: PROVEN trial results. 64th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), 2004 June 4-8 Orlando, Florida

13.Carson C, Murdoch M, Aliotta P, Hatzichristou D, et al. for the Vardenafil Study Group. Vardenafil significantly improves erectile function in diabetics who are Sildenafil nonresponders by history: PROVEN trial results. 64th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), 2004 June 4-8 Orlando, Florida