НОВОСТИ ОТ СВЕТА НА МЕДИЦИНСКИТЕ ФИРМИ



01/06/2004
Diovan се промотира с недоказани свойства Американската Агенция за храните и лекарствата (FDA) предупреди швейцарскияфармацевтичен гигант Novartis да спре рекламирането на блокера на ангиотензин IIрецептора си Diovan (valsartan) като средство, което помага на пациентите с диабет тип 2и артериална хипертония да съхранят бъбречната си функция. Novartis разпространява промоционни материали, че Diovan предпазва от или забавяразвитието на диабетната нефропатия в тази група пациенти, но цитираното проучване(MARVAL – виж по-долу в текста) не посочва клинични ползи, подкрепящи подобно твърдение,смята агенцията. „Диован не е показал, че е ефективен при лечението на каквото и да билосъстояние, свързано с диабета“, заяви FDA в края на април. За разлика от това, два други препарата от този клас - losartan и irbesartan –демонстрираха своята терапевтична ефективност при диабетна нефропатия с намалена бъбречнафункция (повишен серумен кератинин) и протеинурия при пациенти с диабет тип 2 иартериална хипертония. Лосартан (Cozaar на Merck & Co) и ирбесартан (Avapro на Btistol-Myers Squibb иSanofi-Synthelabo) доказаха убедително в проучванията RENAAL* и PRIME - IRMA2/IDTN**, чеосигуряват надеждна ренопротекция (в допълнение на понижаващия артериалното им наляганеефект), тъй като забавят загубата на реналната функция, преценена чрез времето заудвояване на серумния креатинин или чрез развитието на краен стадий на бъбречнозаболяване (нужда от перманентна диализа или от бъбречна трансплантация). Проучването MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)(1) заключи, че припациенти с диабет тип 2, артериално налягане > 130/80 mm Hg и микроалбуминурия -валсартан, независимо от ефекта си върху артериалното налягане - намалява достоверно всравнение с amlodipine екскрецията на албумин в урината (- 44% спрямо -8%, р<0.001) иблизо една трета (30%) от пациентите на терапия с валсартан се връщат къмнормоалбуминурия. От тези данни не може да се заключи, че Диован забавя прогресията на диабетнатанефропатия към краен стадий на бъбречно заболяване, смята FDA. От MARVAL не могат да сеизвадят каквито и да е било доказателства за ренопротективни свойства на валсартан придиабетна нефропатия или напреднал стадий на бъбречно заболяване.Това проучване показапредимно влиянието на Диован върху биомаркера за ренална дисфункция, но не посочва, ченаблюдаваният антипротеинуричен ефект корелира с промяна в прогресията на бъбречнотоувреждане. Въпреки, че микроалбуминурията е сигнал за наличието на начална диабетна нефропатия,FDA не разполага с доказателства, че повлияването на този биомаркер може да забавяпрогресията на бъбречното увреждане. Лекарствената агенция на САЩ заявява, че не й е известно да има убедителнидоказателства или убедителен клиничен опит в подкрепа на твърдението, че Диован забавяпри пациенти с Д2 и АХ прогресията на диабетната нефропатия в краен стадий на бъбречноувреждане. Подобно твърдение е недоказано, обобщава FDA и поиска от Novartis да посочиоснованията си за него или да го изтегли от промоционните си материали. Агенцията предупреди, че това не е първият път, когато Novartis е претендирала, чевалсартан има свойства, които не са били доказани, като например твърдението на фирматапрез 1999 година, че препаратът помага при застойна сърдечна недостатъчност, както и придруги състояния, включително за превенция или забавяне на диабетна нефропатия,сърдечносъдово заболяване, в това число сърдечносъдова смърт и диабетна ретинопатия припациенти с диабет тип 2. Писмото на FDA e от 21 април и може да се намери на уебсайта на агенцията:www.fda.gov/foi/warning_letters/g4652d.htm Проучването Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) през 2001 година(2) докладва,че Диован подобрява прогнозата при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН), когато едобавен към АСЕ-инхибитор. Във Val-HeFT, показало ползите на валсартан при хронична СН,бе прилагана максимално препоръчваната доза на този препарат (320 mg дневно), коетодоведе до първоначална критика, че се използва толкова висока доза(3). Правотата наизследователите да прилагат максимална доза бе приета след публикуването на положителнитерезултати. Диован бе първият сартан, получил одобрението на FDA, да се използва за лечение наСН. Лекарствената агенция на САЩ базира това свое решение на данните, че валсартанподобрява симптомите на СН при подгрупата пациенти, които не са получавали АСЕ-инхибиторпо време на Val-HeFT (4). Валсартан (Diovan) е одобрен да се използва за лечение на: (1) артериална хипертонияи (2) сърдечна недостатъчност (NYHA клас II-IV), но не е показал че може да отлага или дазабавя прогресията на бъбречното заболяване към краен стадий на бъбречна недостатъчностпри пациенти с диабет тип 2 и артериална хипертония, напомня в писмото си FDA. 75% от усложненията на диабета са свързани с повишеното артериално налягане, катодиабетът и артериалната хипертония са двете водещи причини за краен стадий на бъбречноувреждане. Над 40% от пациентите с диабет тип 2 развиват бъбречно заболяване, което приповече от една пета от тези пациенти прогресира до краен стадий на бъбречнанедостатъчност. Американската диабетна асоциация (www.diabetes.org)(5) препоръча употребата наблокерите на ангиотензин II рецептора като първа линия терапия при пациенти с диабет тип2, които имат микроалбуминурия или клинична албуминурия, въз основа на проучваниятаRENAAL и PRIME-IRMA2/IDNT (виж Два от „сартаните“ с ренопротективен ефект прихипертензивни пациенти с тип 2 диабет. Доктор Д 2002, 1/пролет: 30-31:www.protos.bg/diabet/). В IDNT и RENAAL участваха пациенти с Д2 и изявена или напредналадиабетна нефропатия, докато в IRMA2 (подобно на MARVAL) - с микроалбуминурия (началнанефропатия). За разлика от MARVAL, IRMA2 показа, че ирбесартан намалява прогресията на началнатанефропатия в изявена нефропатия (превенция), а IDNT и RENAAL посочиха, чеирбесартан/лосартан забавят прогресията на изявената и напредналата нефропатия в краенстадий на бъбречна недостатъчност (протекция)(6). До момента няма доказателства, че и останалите сартани имат ренопротективни свойствапри пациенти с диабет тип 2 и артериална хипертония. Хипотезата, че бъбречните ползи,наблюдавани при лосартан и ирбесартан, са „клас ефект“, дължащ се на блокирането наренин-ангиотензиновата система, не е доказана от досегашните рандомизирани проучвания. През тази година се очакват първите резултати от проучването VALUE (ValsartanAntihypertensive Long-term Use Evaluation), в което e включена голяма диабетна субгрупа(31.7% от участниците) и 42.4% от всичките обхванати паценти са жени. Надеждата е, че това мега изследване ще даде по-изчерпателен отговор на въпросите закардиопротективната роля на валсартан, в допълнение на неговия понижаващ артериалнотоналягане ефект, при популация с есенциална хипертония на средна възраст 67.2 години и съссреден индекс на телесна маса 28.6 кг/м2, която има специфично висок риск отсърдечносъдов инцидент. Участниците имат допълнителни сърдечносъдови рискови фактори:близо половината (45.8%) от тях са с исхемична болест на сърцето; една трета (33.0%) са сповишени нива на серумен холестерол; 24% са пушачи; 12.2% имат хипертрофия на ляватакамера(7). По-младите на възраст участници (мъже) имат най-малко три рискови фактора или единболестен фактор (еквивалент на ИБС). Пациентите на по-напреднала възраст (и жените) са спо-малко рискови или болестни фактори. Конкурентният препарат на Диован във VALUE е amlodipine. Хипотезата е, че при същотониво на контрол на артериалното налягане с блокера на калциевите канали, валсартан по-мощно намалява сърдечната заболеваемост и смъртност (нефатални остри коронарни синдроми,хоспитализации поради СН или смърт, причинена от ИБС) при популация с есенциалнахипертония и висок сърдечносъдов риск. По-рано, проучването LIFE*** докладва, че лосартан по-ефективно от бета-блокераatenolol редуцира честота на сърдечносъдовите инциденти (сърдечносъдова смърт, нефаталенМИ или мозъчен инсулт) при пациенти с есенциална хипертония и хипертрофия на ляватакамера. Въпреки това, редукцията на риска от сърдечносъдова смърт и МИ при лекуваните слосартан пациенти достигна статистическа достоверност в сравнение с взималите атенололединствено в диабетната подгрупа (-37%, р=0.028). При участниците, получавали лосартан,бе наблюдаван достоверно по-малък риск от фатални и нефатални инсулти (- 25%, р=0.001). В LIFE за първи път блокер на ангиотензин II рецептора (лосартан) бе свързан сдостоверно по-малък диабетогенен риск в сравнение с бета-блокера атенолол (-25%). Вторисартан – candesartan (Atacand на AstraZeneca) – показа, че намалява риска от новопояватана диабет тип 2 в проучването CHARM**** (-22% в сравнение с плацебо). Кандесартан бесвързан и при възрастни пациенти с АХ с по-ниска честота на новодиагностициран диабет впроучването SCOPE***** (4.3% в групата на терапия с Атаканд спрямо 5.3% от контролнитеслучаи, р=0.09). Възможно е VALUE да подкрепи предположението за протективната роля насартаните по отношение на новопоявата на диабет тип 2. Предполага се, че VALUE(8) ще допълни картината за мястото на блокерите наангиотензин II рецептора в модерната превантивна кардиология. Не е изключено това новопроучване да породи и нови въпроси, които да се нуждаят от нови отговори. Но, впозоваващата се на доказателствата съвременна медицина това е нормално. Възможностите на валсартан да ремоделира миокарда след остър МИ се изследват вмомента от проучването VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial)(9). Тъй като модерният начин да се лекуват сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) е да сеспира тяхната поява (кардиална превенция), то проучването NAVIGATOR (Nateglinide AndValsartan In the IGT Outcomes Research) успоредно търси отговор на въпроса дали валсартан(или пероралният антигликемичен препарат на Novartis nateglinide за прицелно намаляванена постпрандиалната дисгликемия) могат да спират развитието на диабет тип 2 при пациентис нарушен глюкозен толеранс и висок сърдечносъдов риск и може ли диабетната превенция данамалява заболеваемостта и смъртността от ССЗ (кардиална протекция). Използвани източници: 1.Viberi G, Wheeldon NM, for the MARVAL study investigators. Microalbuminuriareduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressureindependent effect. Circulation 2002, 106:672-8 2.Cohn JN, Tognoni G the Valsartan Failure Trial Investigators. A randomized trialof the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med2001, 345: 1667-75 3.Weber MA. Angiotensin receptor blockers and the cardiovascular continuum: whatfuture is indicated by recent successes? Europ Heart J 2003, 5 (Suppl C): C1-C4 4.Maggioni A, Anand I et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality inpatients with heart failure not receiving ACE-inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002,40:1414-21 5.American Diabetes Association. Diabetic nephropathy: a position statement.Diabetes Care 2003, 26 (Suppl 1): S94-S98 6.Ruilope L. Proven benefits of angiotensin receptor blockers in the progression ofrenal disease. Europ Heart J 2003, 5 (Suppl C): C9-C12 7.Mann J, Julius S. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE)trial of cardiovascular events in hypertension. Rationale and design. Blood Press 1998,7:176-83 8.Julius S. Bringing VALUE to LIFE. Europ Heart J 2003, 5 (Suppl C): C5-C8 9.Pfeffer MA et al. Valsartan in acute myocardial infarction trial (VALIANT):rationale and design. Am Heart J 2000, 140: 727-50 Използвани акроними на проучвания: *RENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II AntagonistLosartan **PRIME = PRogram for Irbesartan Mortality and morbidity Evaluation: – IRMA2 = IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria– IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial ***LIFE = Losartan Intervention for Endpoint Reduction ****CHARM = Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity *****SCOPE = Study on Cognition and Prognosis in the Elderly Бел. ред.: Извън посочените в текста четири блокери на АII рецептора, одобрени заупотреба в САЩ са още три представителя на класа – telmisartan (Micardis на BoehringerIngelheim), eprosartan (Teveten на Solvay Pharma) и най-новият препарат - olmesartan(Benicar/Olmetec на Sankyo Pfarma) Apidra (инсулин glulisine) на Aventis бе одобрен от Американската FDA Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) разреши през априлупотребата на бързодействащия инсулинов аналог glulisine (Apidra на фирма Aventis) законтрол на хипергликемията при възрастни пациенти с диабет. Apidra e рекомбинантен DNA човешки инсулинов аналог, който има по-бързо начало и по-кратка продължителност на действието от обикновените бързодействащи инсулини следподкожната им доставка. Инсулин глюлизин е подходящ за лечение на тип 1 и тип 2 диабет за покриване наболусните (свързаните с храненето) нужди от антидиабетен хормон. Прилаган заедно с Lantus (инсулин glargine [rDNA произход]), който е 24-часовбазален инсулин – производство също на фирма Aventis, Apidra предлага синергичен подходза тотален контрол на кръвната глюкоза (базално-болусен режим). Apidra се кандидатира за регистрация и в страните на Европейския съюз през юни 2003г. Този нов бързодействащ инсулинов аналог може да се инжектира 15 минути преди храненеили в рамките на 20 минути след началото на храненето. Освен чрез подкожни инжекции, тойможе да се доставя и с помощта на инсулинова помпа за постоянна подкожна инфузия. Хипогликемията е най-честния страничен ефект на всяка инсулинова терапия,включително и на инсулините Apidra и Lantus. В сравнение с интермедиерния NPH (изофан)инсулин, базалният инсулин Lantus се свързва с 25% по-малка честота на нощни хипогликемии(липса на изразен пик, постоянен и мек профил при почти 24-часово действие), с подобренконтрол на кръвната глюкоза след вечеря и с по-малко наддаване на тегло (1,2). Използвани източници: 1.Yki-Jarvinen H, et al. Less nocturnal hypoglycemia and better post dinner glucosecontrol with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulincombination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000, 23:1130-1136 2.Rosenstock J, et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28 week comparisonof insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001, 24: 631-636 Bristol-Myers Squibb се включи в разработването на новия базален инсулин Basulin Срещу $165 милиона френската фирма Flamel Technologies намери нов партньор за по-нататъшното развитие на дългодействащия си инсулинов аналог Basulin. Подобрен вариант на този рекомбинантен инсулинов препарат ще се разработва по-нататък съвместно с американската фармацевтична компания Bristol-Myers Squibb (BMS). С това споразумение BMS се очертава като нов играч на растящия пазар надългодействащи (базални) инсулинови аналози и вероятен бъдещ конкурент на фирмите NovoNordisk и Aventis. Данните от клинични проучвания фаза I, сравнили Basulin с Lantus (инсулин glargine)на Aventis, показаха наскоро, че Basulin има сходна ефективност и подобенфармакокинетичен профил на Lantus. От началото на 1999 г. до януари 2002 г. Flamel разработваше по-стара версия наБазулин съвместно с Novo Nordisk. След оттеглянето на датската фирма в началото на 2002г., Flamel подобри своя инсулинов аналог и благодарение на това успя да намери новпартньор за по-нататъшното му развитие. Базулин ще навлезе през септември във фаза II клинични проучвания при пациенти с тип1 и тип 2 диабет. Подобно на инсулин гларжин, Базулин се инжектира еднократно дневно. Световните продажби на инсулини са достигнали през 2003 г. $4 милиарда, като почти40% от предполагаемите 177 милиона диабетици на планетата са на инсулинова терапия. След дебюта на Lantus в САЩ през 2000 г., неговите продажби са се увеличили три пътиза две години и са достигнали $325 милиона през 2002 г (последната година, за която имапубликувани данни). Метформин (Glucophageна Merck) получи разрешениеда се използвапри юношеска диабетна популация в Европейския съюз Бигванидинът Glucophage бе първият антидиабетен препарат, който получи одобрение да сеприлага при деца с диабет тип 2 над 10-годишна възраст в страните–членки на Европейскиясъюз, съобщи през март неговият производител фирма Merck. Препаратът може да се прилага като монотерапия или в комбинация с инсулин приюношеска популация, като лекарствената инструкция няма да включва допълнителнипротивопоказания или предупреждения, които да са различни от тези при възрастнитепациенти с диабет.