Тиктакащият часовник…



01/09/2003

За макроваскуларните усложнения часовникът започва да тиктака още преди диагнозата на хипергликемията. Днес се смята, че причината се корени в анормални рискови фактори, вероятно свързани с инсулиновата резистентност и с метаболитния синдром, които повишават риска от сърдечносъдови заболявания още преди изявената хипергликемия.

Някои от тези нарушения всъщност водят и до развитието на дисгликемия и въздействието върху тях в ранните стадии може да предпази или да забави самата поява на клиничен диабет.

Антидиабетен препарат намалява блокиращите рестенози на коронарните стентове

Предимството може да се дължи на противовъзпалителното действие на rosiglitazone

Rosiglitazone, използван за намаляване на инсулиновата резистентност при пациенти с диабет тип 2 (Т2Д), може също така да предпазва или чувствително да намалява развитието на блокиращи рестенози на коронарните стентове, имплантирани след ангиопластика, докладва на 14 юни екип от Медицинския колеж към Университета Йонсей в Сеул, Корея (Bong Su Cha et al. Preventive effect of rosiglitazone on restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diadetes. ADA 2003, OP 82).

„Почти при половината от случаите стентовете нормално рестенозират с повторно блокиране на коронарните артерии за шест месеца така, както направиха и 47% от нашата контролна група, но от получавалите всекидневно розиглитазон рестенозираха само 12%”, обявиха авторите.

Серумното ниво на С-реактивен протеин, който е ключов показател за възпаление, също е намаляло в групата на розиглитазон.

Това са първите данни, че инсулинов очувствител, в резултат на своето провивовъзпалително действие, може да предпазва ин-стент рестенозите при хора.

Екипът заключи, че употребата на PPAR-гама агонист, какъвто е розиглитазон, трябва да се има предвид при хората с Д2 не само като средство за контрол на кръвната глюкоза и за повишаване на инсулиновата чувствителност, но също така и поради неговите противовъзпалителни ефекти.

Исхемичната болест на сърцето е водеща причина за смъртност при популацията с Д2, като съдовото възпаление играе важна роля за нейното развитие. Пациентите с Д2 имат повишен риск от ин-стент рестенозиране (близо половината от случаите, показват данните от проведеното проучване).

Извън благоприятното си влияние върху инсулиновата чувствителност, розиглитазон показа при животински модели, че може да потиска растежа и миграцията на гладкомускулни съдови клетки, които от своя страна водят до рестенози.

Проведеното проучване е проспективно, двойно-сляпо, плацебо-контролирано. То е обхванало 101 диабетни пациенти на средна възраст 60 години, при които след ангиопластика на коронарните артерии са имплантирани един или повече стента. След това участниците са рандомизирани да получават розиглитазон 4 mg/дневно или плацебо за шест месеца, през които е направена контролна ангиография.

Рестенозиране (блокиране на кръвния пасаж в стента с >= 50%) е наблюдавано при 47% в групата на плацебо спрямо 12% от получавалите розиглитазон. Тъй като някои от пациентите са били с повече от един стент, регистрирано е било и значимо намаляване на общия брой на рестенозите в групата на розиглитазон - 9% спрямо 37.8% при контролите.

При пациентите на терапия с розиглитазон е измерено и по-ниско ниво на високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP) - 0.6+/-0.2 спрямо съответно 1.4+/-0.3 (p<0.01). CRP е добре познат маркер за възпаление и се изучава усилено като потенциален индикатор не само на повишен риск от ИБС, но и от Д2. В лекуваната с розиглитазон група е наблюдавана също редукция на серумните триглицериди и на свободните мастни киселини. Въпреки това, препаратът не е успял да намали всичките известни маркери за възпаление.

„Не можахме да открием и докажем механизма-участник в редукцията на ин-стент рестенозите, но вярваме, че наблюдаваният от нас ефект се дължи на антиинфламаторното действие на розиглитазон и на намалената в резултат на това миграция на гладкомускулните клетки”, обобщи екипът.

Няма разлики в телесното тегло и нивата на кръвната глюкоза в двете групи, нито във вида и дозировките на останалата прилагана антидиабетна терапия със сулфонилурея или метформин за поддържане на стандартните цели за контрол.

Avandia влияе положително върху някои възпалителни и съдови маркери при недиабетици с инсулунова резистентност

Наблюдаваните ефекти са независими от промените в инсулиновата чувствителност или гликемичния контрол

Розиглитазон има благоприятно действие върху инфламаторните и прокоагулантните маркери С-реактивен протеин (CRP) и инхибитор -1 на плазминоген активатора (PAI-1), съобщиха изследователи от Университета на Станфорд, САЩ (Reaven G et al. Improvements in vascular and inflammatory markers in rosiglitazone-treated insulin resistent subjects are independent of changes in insulin sensitivity or glycemic control, ADA 2003, OP 325).

Проучването е проспективно, отворено. Участниците в него - 29 инсулин-резистентни индивиди - са разделени на две групи: 15 човека с плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) =126 mg/dl (група В). И в двете групи лечението с розиглитазон е намалило нивата на СRP (от 2.5 на 1.5 mg/l, p<0.02; от 3.6 на 1.6 mg/l, p<0.01) и PAI-1 (от 5.0 на 1.8 ng/l, p<0.07; от 6.6 на 2.1 ng/l, p<0.02). Авторите докладваха, че регистрираните намаления в нивата на двата маркера са били независими от промените в инсулиновата чувствителност и глюкозния контрол.

Главният изследовател в това проучване д-р Джералд Рийван, професор по медицина в Университета на Станфорд, е известен като откривател на Синдром Х или метаболитен синдром и е автор на редица книги, посветени на инсулиновата резистентност и свързания с нея метаболитен Х синдром.

Инсулуновата резистентност е ядрото на дефекта при диабет тип 2

Среща се при над 90% от пациентите с Т2Д и почти удвоява техния риск от сърдечно събитие

„Увеличаването на висцералната мастна тъкан, но не и на подкожната мастна тъкан, се свързва с чернодробни и периферни биохимични нарушения, водещи до инсулинова резистентност и свързания с нея метаболитен синдром” - обобщава нова ревизия на връзката между затлъстяването и метаболитния синдром (Lebovitz HE. Int J Clin Pract 2003 Suppl 13:18-27).

Инсулиновата резистентност се асоциира с произвеждани от висцералната мастна тъкан продукти като свободни мастни киселини и техните метаболити, както и с цитокини като туморен некротичен фактор алфа (TNF-alfa). Тези фактори могат да активират компоненти от инфламаторния път като нуклеарен фактор капа-В (NFkappaB) и да потискат инсулиновото сигнализиране. Инсулиновата резистентност се свързва освен това и с намалени нива на един друг тъканен продукт - адипонектина.

Затлъстелите пациенти с метаболитен синдром обикновено имат висцерално (тип “ябълка”) разпределение на мазнините и са с повишен риск от макросъдово заболяване, докато тези с периферно (тип “круша”) натрупване на мастната тъкан нямат метаболитни отклонения и са с по-малък риск. Тази разлика изглежда е свързана с различните метаболитни функции (и секреторни продукти) на висцералната и подкожната мастни тъкани, както и с факта, че продуктите от висцералната мастна тъкан се дренират директно в черния дроб - смята проф. д-р Харолд Лебовитц в статията си.

“Класическото лечение на затлъстяването е загубата на тегло чрез промяна в стила на живот. Въпреки това, профилактика на съпровождащата затлъстяването заболеваемост може също така да бъде постигната чрез намеса в механизмите чрез които затлъстяването води до коморбидни състояния. Така например, ние знаем, че семейството на PPAR гама транскрипционните регулатори играе рещаваща роля в регулирането на развитието и метаболизма на адипозната тъкан и това помага да се обясни защо компоненти като PPAR-гама агонистите (тиазолидиндиони, глитазони) повишават инсулиновото действие чрез намесата си в регулацията на метаболизма на адипозната тъкан”.

Розиглитазон има благоприятно отражение върху различни фактори, свързани с инсулиновата резистентност и сърдечносъдовите заболявания, включващи микроалбуминурия, хипертония, дислипидемия, висцерални мазнини, повишен инхибитор-1 на плазминоген активатора (PAI-1) и увеличени концентрации на С-реактивния протеин (CRP). Той се използва в клиничната практика над три години - неговата ефикасност и безопасност като антихипергликемичен агент при Т2 диабет са подкрепени от голям брой доказателства.

Отчитайки значимостта на товара за пациентите и за здравната система на свързаната с диабета сърдечносъдова заболеваемост, интересът към тиазолидиндионите расте поради тяхната потентност да променят сърдечносъдовите рискови фактори в резултат на действието им върху инсулиновата резистентност и с това да подобряват сърдечносъдовите резултати при хората с Д2 (Viberti GC. Rosiglitazone: potential beneficial impact on cardiovascular disease. Int J Clin Pract 2003, 57;2:128-134).

Ранното вмешателство -- избор или необходимост?

Комбинираното лечение с розиглитазон и традиционните антидиабетни перорални средства може да помогне на клиницистите да постигнат препоръчваните по-агресивни цели за контрол на Т2 диабет показаха нови доказателства, изнесени в края на август по време на 18-ия конгрес на Международната диабетна федерация във Франция. Данните за предимствата на комбинираната терапия бяха обсъдени по време на научен симпозиум “Ранното вмешателство с комбинирана терапия - избор или необходимост?” в Париж.

Добавянето на розиглитазон към класическата перорална терапия улеснява постигането и поддържането на целите за контрол на диабет тип 2

Тиазодиндионът намалява инсулиновата резистентност и подобрява бета-клетъчната функция

„Постигането и поддържането на препоръчваните от ръководствата нива на кръвната глюкоза означава, че мнозинството от хората с Тип 2 диабет ще се нуждаят от съчетаване на терапии, които имат различни модалности на действие” - заяви на конгреса проф. д-р Рури Холман, главен изследовател в проучването UKPDS (историческото британско проспективно диабетно проучване). “Представените нови данни подкрепят стойността от добавянето на тиазолидиндиони, като розиглитазон, към съществуващите терапии с перорални средства за постигане на лечебните цели чрез намаляване на инсулиновата резистентност и подобряване на бета-клетъчната функция, добави ученият.

Всяко намаляване с 1% на гликирания хемоглобин (HbA1c) - показател за степента на дългосрочен глюкозен контрол - понижава риска от микроваскуларни усложнения (-37%), от всеки свързан с диабета краен резултат (- 21%) от свързана с диабета смъртност (-21%) показаха епидемиологичните анализи на UKPDS

В отговор на тези данни, водещите диабетни организации днес препоръчват на клиницистите да постигат и поддържат по-агресивни глюкозни цели - стойности на HbА1c <7% (АDA) и =<6.5% (IDF, Eвропа)

Малко пациенти достигат прицелните нива на HbA1с и прогресията им към комбинирана терапия е почти неизбежна

„Терапевтичният парадокс”

Приблизително половината от пациентите с Т2Д на перорална монотерапия с традиционните средства, като СУП и метформин, се нуждаят от комбинирана терапия след три години за контрол на кръвната глюкоза и намаляване на риска от сериозни усложнения.

Има голяма нужда от ефективни терапии при Т2Д. Един нов клас лекарства, който може да отговори на тази нужда и да помогне да се поддържат препоръчваните по-агресивни цели за контрол, е този на тиазолидиндионите.

Предимства на комбинирането на розиглитазон с метформин

Нови данни, представени на тазгодишния конгрес на IDF показаха, че комбинираното лечение с розиглитазон и метформин осигурява по-голямо намаляване на кръвната глюкоза от монотерапията с всяко едно от двете средства.

Кохорта от 56 пациенти с неадекватен гликемичен контрол при максимални дози на розиглитазон и метформин, прилагани самостоятелно, са постигнали в проспективно отворено проучване редукция на HbA1с с 2.2% след една година и с 2.6% след 30 месеца комбинирано прилагане на двата препарата в максимални дози (Rood JA et al. Poster 2283).

В друго 24-седмично, двойно-сляпо проучване на 141 пациента (Cobitz AR et al. Poster 835) добавянето на розиглитазон към метформин е постигнало в сравнение с добавянето на глибенкламид към метформин:

- значимо повишаване на инсулиновата чувствителност (оценена с HOMA) със средно 9.4% спрямо средно намаление с 0.1%, съответно

- докато и двата режима са постигнали сходен гликемичен контрол (плазмена глюкоза на гладно), то епизодите на хипогликемия са били 4.5 пъти по-чести в групата глибенкламид + метформин спрямо тази на розиглитазон + метфоримин (13.3% спрямо 2.9%)

- в допълнение, по-малко гастроинтестинални странични ефекти са възникнали в групата на розиглитазон + метформин в сравнение с участниците, получавали успоредно глибенкламид + метформин (14.3% спрямо 25.3%)

Изводът: Лечението с розиглитазон плюс метформин достоверно намалява инсулиновата резистентност - вътрешният дефект при диабет тип 2 - и също така предлага предимства пред комбинираните режими сулфонилурея+метформин, тъй като се свързва с по-нисък риск от хипогликемия и по-малко гастроинтестинални странични ефекти.

Предимства на комбинирането на розиглитазон със сулфонилурея

В двегодишно, двойно-сляпо изследване с акронима RESULT (Rosiglitazone Early vs SULfonylurea Titration) - 227 възрастни > 60 години пациенти с Т2Д, получавали преди това суб-максимални дози на сулфонилурейния препарат glipizide, са били рандомизирани на розиглитазон и титрирана доза глипизид или на титрирана доза глипизид + плацебо.

Резултатите от RESULT (Rosenstock J et al. Poster 2278, IDF’ 2003) посочиха:

- 50% от пациентите на комбинирано лечение розиглитазон плюс глипизид са постигнали по време на проучването прицелното ниво на HbA1c (<7%) в сравнение с 22% при пациентите на СУП

- средно ниво на HbA1c <7% e било поддържано през двете години в групата на комбинирано лечение, но не и в групата на монотерапия със СУП

- ранното добавяне на розиглитазон към СУП е довело до прогресия на заболяването само при 1.7% спрямо 24.3% при получавалите само СУП; прогресията на заболяването е дефинирана като време за достигане на плазмена глюкоза на гладно >= 10 mmol/l (потвърдено) при максимални дози или на розиглитазон + глипизид, или само на глипизид

- розиглитазон, добавен към глипизид, е подобрил инсулиновата чувствителност и бета-клетъчната функция (измерени с НОМА)

- честотата на хипогликемията е била сравнима в двете групи

- честотата на отоците е била достоверно по-висока в групата на розиглитазон (23% спрямо 9%), но те са били леки до умерени

- средното тегло се е повишило с 4.3 kg в групата на розиглитазон плюс СУП в сравнение със лекото му намаляване с групата само на СУП (-1.15 kg)

Изводът: ранното добавяне на розиглитазон към СУП намалява прогресията на заболяването и води до по-добър гликемичен контрол, поддържан трайно за двете години на проучването, и прави по-вероятно постигането на препоръчваните гликемични цели, отколкото монотерапията със СУП в максимална доза. Розиглитазон се понася добре в комбинация със СУП, без да повишава риска от хипогликемия при по-възрастни пациенти с Т2Д.

В 26-седмично проучване на 324 пациенти (Kerenyi Zs et al. Poster 834), рандомизираните участници на комбинирана терапия с максимална доза розиглитазон (8 mg/дневно) и полу-максималната доза глибенкламид (7.5 mg/дневно) са постигнали значимо по-изразено намаление на плазмената глюкоза на гладно (-2.1 mmol/l спрямо +0.2 mmol/l, съответно) и на нивата на HbA1c (-0.91% спрямо -0.14%) в сравнение с тези, при които дневната доза на глибенкламид (прилаган самостоятелно) е повишена до максималното ниво от 15 mg.

В групата на розиглитазон + СУП е регистрирано достоверно повишаване на инсулиновата чувствителност и на бета-клетъчната функция (измерени с HOMA).

Комбинираната терапия с максимална доза розиглитазон плюс полумаксимална доза глибенкламид е била свързана с по-голяма честота на хипогликемия от монотерапията с максимална доза глибенкламид (18.5% спрямо 4.1%) и с повече отоци (9.5% спрямо 2.9%), но те са били предимно леки до умерени. Лечението е прекъснато само при трима пациенти поради тежка едема (0.93%).

Изводът: При пациентите, контролирани неадекватно с глибенкламид, добавянето на розиглитазон осигурява достоверно подобряване на гликемичния контрол в сравнение с повишаването на дозата на СУП до максимално ниво.

В подкрепа на по-ранното добавяне на тиазолидиндион

„Лекарите типично управляват диабет тип 2 по стъпалаобразна схема като повишават дозата на всеки от антидиабетните препарати до разрешеното максимално ниво преди да добавят друг препарат”, заяви д-р Рури Холман. Представените на IDF’2003 данни предлагат допълнителни доказателства, че този подход може да не е оптимален, когато се опитваме да постигнем препоръчваните днес по-агресивни гликемични цели.

„Резултатите от докладваните проучвания показват възможностите за по-ранна употреба на комбинирана терапия с добавянето на тиазолидиндион за възползване от неговите допълващи механизми на действие”- смята д-р Холман.

За да отговорим на нуждите на пациентите...

Да се атакува чрез ранно вмешателство двойната причина за диабет тип 2:

-- инсулиновата резистентност, която води до нарушение в инсулиновото действие

-- бета-клетъчната дисфункция, която води до дефект в инсулиновата секреция

Инсулиновата резистентност е сърцевината на дефекта при мнозинството от случаите с Т2Д, както и е тясно свързана с групата сърдечносъдови рискови фактори, които съставляват метаболитния синдром и повишават риска от сърдечносъдово заболяване, но прогресирането на дисгликемията се дължи на намаляващата бета-клетъчна функция. Тиазолидиндионите показаха, че директно атакуват инсулиновата резистентност, достоверно подобряват инсулиновата чувствителност в периферните тъкани и вероятно запазват бета-клетъчната функция. Поради това те изглеждат подходящи за по-ранна комбинирана терапия било с метформин или със сулфонилурея.

Подобряването на инсулиновата резистентност може да има предимства отвъд гликемичния контрол. Тя е независим предиктор за сърдечносъдово заболяване при хората с Т2Д, свързва се с прогресия на атеросклерозата и с почти двоен риск от сърдечно събитие. Тиазолидиндионите са единствените антидиабетни средства, насочени пряко към ядрото на дефекта при диабет тип 2 - инсулиновата резистентност, поради което тяхното ранно добавяне в терапията може да подобри не само гликемичния контрол, но и сърдечносъдовите крайни резултати при пациентите с Т2Д. Намаляването на инсулиновата резистентност бе свързано с положително отражение върху някои маркери за сърдечносъдов риск, свързани с Т2Д, като артериално налягане, HDL-холестeрол и свободни мастни киселини.

Традиционните терапии за управление на Т2Д не атакуват лежащите в основата на заболяването механизми и поради това се изчерпват да поддържат гликемичния контрол в дългосрочен план. Клиницистите се сблъскват с “терапевтичния парадокс”: инсуфициентност на традиционните терапии да спрат прогресията на заболяването. Тиазолидиндионите имат тоналност на действие, която е различна от и се допълва към тази на метформин и сулфонилурейните препарати и поради това предлагат нова стратегия за по-агресивни терапевтични цели при хората с Т2Д.

Управлението на диабет тип 2 поставя куп от дългосрочни задачи:

- Превенция на микросъдовите усложнения

-- по-агресивен гликемичен контрол

- Превенция на макросъдовите усложнения:

-- подобряване на дислипидемията

-- контрол на артериалното налягане

-- корекция на останалите рискови фактори (тютюнопушене, протромботична активност и т.н.)

- Отлагане на прогресията на дисгликемията поради задълбочаваща се във времето бета-клетъчна дисфункция и подобряване на макроваскуларните крайни резултати при пациентите с Т2Д

Управлението на Тип 2 диабет и на свързаното с метаболитния синдром макросъдово заболяване изисква много повече, отколкото внимание само към айсберга на дисгликемията.