ИБС без сърдечна недостатъчност показание ли е или е противопоказание за лечение с метформин



01/09/2003

Въпреки че проучването UKPDS (1) показа чувствително намаление на сърдечносъдовата заболеваемост и на общата смъртност в лекувана с метформин група, там става дума за новооткрити тип 2 диабетни пациенти, без придружаваща ИБС.

UKPDS не бе дизайнирано като първично превенционно проучване и пациентите с пресен миокарден инфаркт или с повече от едно болестно сърдечносъдово събитие бяха изключени от участие.

Метформин е противопоказан при хипоксия от всякакъв вид: сърдечна и дихателна недостатъчност, напреднала атеросклероза с исхемични прояви в органите, тежка анемия (2).

Мисля, че този медикамент не следва да се назначава на диабетици с установена ИБС, като основанията ми са следните:

1 Въпреки че при стабилна ИБС няма обща хипоксия, наличието на стеснения в коронарните съдове (които са по-тежки и дифузни при пациентите с диабет) води до локална хипоксия, засилваща се при стенокардни пристъпи. За няколко секунди хипоксията активира анаеробната гликолиза, която води до натрупване на водородни йони и лактат и до вътреклетъчна ацидоза. Тези отклонения предизвикват функционални и структурни промени в кардиомиоцитните клетки. Метформин потиска клетъчното окисление и стимулира анаеробната гликолиза и води до натрупването на лактат (2). Тогава той не засилва ли споменатите по-горе изменения?

2 Проучването DIGAMI показа, че в условията на остра исхемия при миокарден инфаркт (МИ) инфузията на глюкоза и инсулин през първите 24 часа след остър МИ, последвана от четирикратни подкожни доставки на инсулин, намалява достоверно болничната смъртност с 28%. Назначаването на интензивно инсулиново лечение при остър МИ намалява чувствително риска при диабетиците - заключиха авторите (3). Ако приемем, че метформин намалява инсулиновата резистентност в периферните тъкани (мускулите), то тогава той понижава и инсулинемията, а не е ли инсулинът едната от двете необходими съставки за правилно функциониране на сърдечните клетки (4)?

Родената от DIGAMI хипотеза:

В условията на остра миокардна исхемия освобождаването на СМК се увеличава и те имат неблагоприятни кардиогенни ефекти

По време на остър МИ възникват множествени хормонални и физиологични промени. Повишават се плазмените концентрации на катехоламини, глюкагон и кортизол, които водят до инсулинова резистентност. Намалената инсулинова чувствителност води до нарушено използване на глюкозата и повишен оборот на свободни мастни киселини (СМК) в сърдечния мускул.

Хората с диабет са по-чувствителни към катехоламинова стимулация и поради това имат повишени плазмени концентрации на СМК и намалено оползотворяване на глюкозата.

В условия на повишени СМК, миокардът метаболизира много повече СМК за сметка на глюкозата (над 90% от енергията в експериментални проучвания с животни; смята се, че нормално СМК доставят 60-70% от цялата енергия). Метаболизирането на СМК иска кислород и колкото повече от тях използва сърдечният мускул, толкова повече се увеличават и нуждите му от кислород.

Глюкозата, за разлика от СМК, няма нужда от кислород, за да се метаболизира (гликолиза), но този процес, както бе описано по-горе, е нарушен от хормоналните промени, настъпващи по време на МИ. Превключването, в условия на остра исхемия (ОМИ), от използване на глюкоза към повишена употреба на СМК увеличава нуждите на миокарда от кислород. Тези повишени нужди не могат да бъдат посрещнати чрез доставка на кръв поради инфарктния процес. Нарушеният баланс между снабдяване и нужди поражда кислороден недостиг и води до задълбочаване на миокардната исхемия.

Инсулинът, било ендогенен или екзогенен, поощрява употребата на глюкоза като енергиен източник от кардиомиоцитите пред тази на СМК и потиска производството на цитокини и СМК - желани ефекти при пациентите с остра исхемия (5). Чрез преференциално използване на глюкозата, нуждите от кислород на миокарда намаляват и нарушеният баланс в неговото снабдяване може да бъде коригиран.

3 Хората с диабет тип 2 и инсулинова резистентност (а такива са повечето от случаите) имат по-високи плазмени нива на СМК от недиабетиците в резултат на повишената вътреадипоцитна липолиза. Данните за инсулин-“очуствяващите” ефекти на метформин в периферните тъкани (мускули и адипоцити) остават противоречиви (6). Метформин не намалява освобождаването на СМК и не променя тяхната постпрандиална кинетика за разлика от инсулиновите очувствители и инсулина, които имат антилиполитичен ефект (7,8). Метформин има катаболен ефект и стимулира базалната липолиза (9).

4 Проучване, проследило за повече от 7.7 години преживяемостта на тип 2 диабетни пациенти с доказана ИБС и сходни клинични характеристики в началото, съобщи за леко увеличаване на свързаната с времето смъртност в групите на монотерапия с метформин или с глибенкламид спрямо пациентите само на диета, както и за изразено увеличаване в групата на комбинирано метформин+глибенкламид лечение. След нагаждане на променливите за прогнозата величини - най-високото рисково съотношение (РС) за смъртност, дължаща се на всички причини, е намерено в групата на комбинирано метформин +глибенкламид лечение (1.53), последвано от РС 1.26 при пациентите на монотерапия с метформин и 1.22 при тези на глибенкламид (10).

Да прилагаме или да не прилагаме метформин при диабетни пациенти с доказана ИБС? Този въпрос е много важен за клиничната практика - интересно и полезно е да прочетем в “Доктор Д” мнението на други колеги, както и на самата редакция.

Д-р Калоян КАЛОЯНОВ

Бургас

Използвани източници:

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effects of intensive blood glucose control with metfotmin on comlications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352: 854-865

2.Коев Д. Лечение на болните от захарен диабет. Ендокринология 2000:848-875

3.Malmberg K, Norhammer A et al. Glycometabolic state at administration: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infraction: long-term results from the Diabetes mellitus Insulin Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Study. Circulation 1999,99:2626-2632

4.Cummings J, Mineo K et al. From research to practice and coronary heart disease. A rewiew of the DIGAMI study: Intensive insulin therapy during and after myocardial infartions in diabetic patients. Diabetes Spectrum 1999, Vol 12;2:84-88

5.Trence DL, Kelly JL, Hirsch IR.The rationale and management of hyperglycemia for in-patients with cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88;6:2430-2437

6.Hundal R, Inzucchi S. Metformin: new understandings, new uses. Drugs 2003,63;18:1879-94. Abstract

7.Miles JM, Wooldridge D et al. Nocturnal and postprandial free fatty acid kinetics in normal and type 2 diabetic subjects: effects of insulin sensitization therapy, Diabetes 2003, 52;3:675-681

8.Tan M.Current treatment of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. IJCP 2000, Suppl 113:54-62

9.Hopkins KD. Ways of change sensitivity to insulin. Lancet 1997, 350; 9074:341

10.Fishman EZ, Tenenbaum A et al. Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time-related increased mortality on combined glyburide/metformin therapy over 7.7-year follow-up. Clin Cardiol 2001, 24; 2:151-158, MEDLINE Abstract