Дългодействащият инсулинов аналог glargine (Lantus) е реалност и в България



01/06/2003

Основна цел на лечението на захарния диабет е поддържане на нормално ниво на кръвната глюкоза за намаление на риска от развитие на усложнения от микро- и макроангиопатичен тип, които са главната причина за повишената смъртност на пациентите, страдащи от това заболяване. Болните с тип 1 захарен диабет и поне 30% от тези с тип 2 изискват инсулиново лечение за постигане на добър гликемичен контрол. То трябва да наподобява нормалната ендогенна инсулинова секреция. С традиционните инсулинови препарати това трудно се постига. Рекомбинантната ДНК технология създаде инсулинови аналози, които напълно възпроизвеждат физиологичното действие на естествения хормон. Дългоочакваните инсулинови аналози, осигуряващи базалните инсулинови нужди, са вече реалност и в нашата страна.

Инсулин glargine (Lantus, Aventis Pharma) e първият дългодействуващ инсулинов аналог, одобрен за лечение на пациентите с тип 1 и тип 2 захарен диабет от Американската администрация за храните и лекарствата (FDA) през април и от Европейската агенция за оценка на медицинските продукти през юни 2000 г. Инсулин glargine (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg) се получава чрез рекомбинантна ДНК технология с две промени в структурата на човешкия инсулин. Първата е добавяне на две аргининови молекули към NH2-терминалния фрагмент на В веригата, а втората - заместване на аргинин с глицин на 21 позиция в А веригата. Тези структурни промени в естествения хормон водят до създаването на стабилна хексаметрична форма с променено рН от 5.4 на 6.7. Инсулиновият аналог е разтворим в слабо киселинна среда (pH 4) и преципитира в подкожната тъкан с неутрално рН, което забавя неговата абсорбция и осигурява продължително действие. Добавянето на малко количество цинк (30 mg/l) води до кристализация в подкожната мастна тъкан, което осигурява плавното постепенно освобождаване в циркулацията със създаване на постоянно базално инсулиново ниво в продължение на 24 часа. Скоростта на абсорбция на инсулин glargine е еднаква независимо от мястото на инжектиране (корем, ръка или бедро).

Фармакодинамичният профил на инсулин glargine е изследван при пациенти с тип 1 захарен диабет в хода на еугликемичен кламп тест и сравнен с този на NPH инсулин, инсулин ultralente и продължителна подкожна инфузия на инсулин lispro. Началото на действие на glargine е по-бавно - на 1.5 ч. в сравнение с NPH, което е на 0.8 ч., продължителността - 22 ч. спрямо 14 ч. за NPH. Кривата - плазмена инсулинова концентрация-време е подобна на тази на продължителната подкожна инфузия на lispro. За разлика от NPH и ultralente инсулините, glargine няма изразен пиков ефект.

Клиничната ефикасност на дългодействащия инсулинов аналог е доказана в обширни рандомизирани мултицентрови проучвания, включващи над 5000 пациента - деца и възрастни с тип 1 и тип 2 ЗД с продължителност от 4 до 52 седмици. Във всички проучвания инсулин glargine е сравнен с NPH инсулин. Болните с тип 1 захарен диабет са на интензифициран инсулинов режим - бързодействуващ инсулин преди храна и базален инсулин (glargine - еднократно преди лягане или NPH - веднъж или два пъти дневно). Установено е значимо намаление на кръвната глюкоза на гладно от приложението на glаrgine, което в повечето проучвания се наблюдава още на първата седмица от лечението и продължава по-дълго време в сравнение с NPH инсулин. Rosenstock et al. отбелязват значим ефект на NPH инсулин върху плазмената глюкоза само при болните на лечение с еднократна апликация за 4-седмичен период, като той е постигнат при по-висока инсулинова доза. Повечето автори изтъкват съпоставимо намаление на HbA1c от лечението с инсулиновия аналог и NPH. Pieber et al. намират по-значимо повлияване на гликирания хемоглобин от приложението на glargine. В 28-седмично проучване при 349 деца на възраст-5-16 години, glargine значимо понижава кръвната глюкоза на гладно в сравнение с NPH. Установено е средно намаление - 1.27 mmol/l при децата на лечение с glargine и 0.7 mmol/l при тези на лечение с NPH (p=0.03).

В клинични проучвания при пациенти с тип 2 захарен диабет кръвната глюкоза на гладно и HbA1c се понижават в еднаква степен от приложението на glargine и NPH инсулин. При 426 пациента с тип 2 захарен диабет Yki-Jarvinen et al. установяват по-значимо намаление на кръвната глюкоза преди и след вечеря от лечението с glargine в сравнение с NPH.

Хипогликемиите са най-честото остро усложнение на захарния диабет. Те компроментират усилията на лекари и пациенти за поддържането на добър гликемичен контрол. Особено опасни са нощните хипогликемии, които често остават неразпознати от болните и могат да доведат до степенни нарушения на съзнанието и кома. Diabetes Control and Complication Trial отбелязва 2 до 3 пъти по-висока честота на тежките хипогликемии при пациентите на интензифицирано инсулиново лечение в сравнение с тези на конвенционално. Профилът на действие на инсулин glargine, с постепенно бавно освобождаване в циркулацията и осигуряване на постоянно базално инсулиново ниво без пикови концентрации, е сериозен аргумент за по-ниска честота на хипогликемиите. Повечето проучвания отбелязват не само значимо по-малко нощни хипогликемични епизоди (10 до 31.3%) от лечението с инсулиновия аналог, сравнен с NPH (24 до 40.2%), но и по-ниска честота на симптоматичните и тежките хипогликемии, изискващи венозно приложение на глюкоза или глюкагон.

Във всички проучвания честотата на страничните ефекти от лечението с glargine и NPH е подобна. В едно от тях при пациенти с тип 2 ЗД с продължителност 52 седмици тя е 5.5% спрямо 7.5% при лечение с NPH. Най-честият страничен ефект е лека болка на мястото на инжектиране, която не е довела до прекъсване на лечението. Липсват данни за повишен имуногенен отговор към инсулиновия аналог. В две проучвания е отбелязан значимо по-нисък титър на инсулин-свързващи антитела към инсулин glargine в сравнение с NPH. Някои автори изтъкват достоверно по-ниско увеличение на теглото от лечението с glargine, сравнено с NPH, при пациенти и с двата типа диабет. Променената структура на инсулиновия аналог може да доведе до промени във взаимодействието му с рецепторите за инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1). In vitro, инсулин glargine има слабо повишени афинитет към рецептора на IGF-1 и митогенна активност в сравнение с човешкия инсулин, но по-ниски, сравнени с ендогенния IGF-1. In vivo, инсулин glargine има подобни на човешкия инсулин митогенни и стимулиращи растежа ефекти. При експерименти с плъхове не са установени хистологични данни за тумор на млечната жлеза. При пациенти с тип 1 и 2 захарен диабет, инсулин glargine не води до прогресиране на ретинопатията, сравнен с NPH.

Лечението на захарния диабет е ефективно не само когато постига добър контрол на кръвната глюкоза, но и когато се прилага с желание и осигурява комфорт за пациента. Удовлетворението от лечението и качеството на живот е по-добро при лечение с glargine и се влошава при лечение с NPH при пациенти с тип 1 захарен диабет и при пациенти с тип 2 захарен диабет, при които лечението с NPH е заменено с glargine.

Инсулин glargine се прилага подкожно еднократно, обичайно преди лягане за осигуряване на инсулиновите нужди на гладно. Дозата се определя индивидуално за конкретния пациент според стойностите на кръвната глюкоза и предишното инсулиново лечение. Инсулин glargine е ефективен независимо от времето на приложение - сутрин - преди закуска, преди вечеря или преди сън. При пациенти с тип 2 захарен диабет, които не са лекувани с инсулин, началната доза е 10 Е. Тя се титрира според гликемичния контрол като може да варира от 2 до 100 Е дневно. При пациенти на лечение с еднократна апликация NPH инсулин, дозата на glargine е същата, а при тези на лечение с двукратно приложение на NPH, обичайно се редуцира с 20%. Дозата на бързодействуващия инсулин в рамките на интензифицираното инсулинолечение при тип 1 захарен диабет и на пероралния медикамент при тип 2 се определя според стойностите на кръвната глюкоза.

Изводът за клиничната практика

Дългодействащият инсулинов аналог glargine осигурява 24-часов контрол на кръвната глюкоза на гладно с намален риск от хипогликемия, добра поносимост и подобрява качеството на живот на пациентите с тип 1 и 2 захарен диабет.

Д-р Петя КАМЕНОВА,

главен асистент

Клиника по диабетология

КЦЕГ, МУ - София

Използвани източници:

1.Bolli GB, Owens DR. Insulin glargine. The Lancet 2000, 356 (9228):443-445

2.Frische A, Schweizer MA, Haring HU and the HOE 901/4001 Study Group. Improved glycemic control and reduced nocturnal hypoglycemia in patients with type 2 diabetes with morning administration of insulin glargine compared with NPH insulin. Diabetes 2002, 51(Suppl2):A54

3.Hamann A, Matthaei S, Rosak C and the HOE 901/4007 Study Group. Once-daily insulin glargine is effective and save regardless of whether injected before breakfast or dinner, or at bedtime. Diabetes 2002, 51 (Suppl2):A53

4.Lepore M, Pampanelly S, Fanneli C et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000, 49:2142-2148

5.Mc Keage K and Goa KL. Insulin glargine a review of its therapeutic use as a

long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2001,61(11):1599-1624

6.Pieber T, Jolchine E, Derobert E and The European Study Group of HOE 901 in type 1 diabetes. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000, 23: 157-162

7.Raskin P, Klaff L, Bergenstal R et al. A 16-week comparison of the novel insulin analogue insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000, 23:1666-1671

8.Rosenstock J, Schwarts SL, Clark C et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes:28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001,24(4):631-636

9.Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL et al. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care 2000, 23:639-643

10.Rosenstock J, Park G, Zimmerman J et al. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. Diabetes Care 2000, 23:1137-1142

11.Yki-Jarvinen H, Dresler A, Ziemen M and the HOE 901/3002 Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000, 23:1130-1136