Синдром на яйчникова поликистоза



01/03/2003

- Най-често срещаното ендокринно нарушение при жените в репродуктивна възраст (6 -10%)

- Главният му белег е разностепенната хиперандрогенемия в резултат на повишената секреция на андрогени от яйчников и надбъбречен произход

- Клиничните симптоми включват: менструална дисфункция (която може да варира от олигоменорея до аменорея до менометрорагия), хирзутизъм, андроидно затлъстяване, акне и хронична ановулация/намален фертилитет

- Свързва се с два до четири пъти повишен риск от диабет тип 2 поради по-голямата склонност към затлъстяване, дефекти в инсулиновото действие и инсулиновата секреция и нарушен глюкозен толеранс

През 1935 година e описана специфична овариална морфология - уголемени яйчници с множествени кисти, открити при лапаротомия на седем жени със затлъстяване, аменорея или нередовни менструални цикли, хирзутизъм, акне и стерилитет. Тогава Stein и Loventhal предполагат, че състоянието се дължи на първичен овариален дефект.

По-късни проучвания през 50-те и 70-те години на ХХ век откриват специфични ендокринни симптоми - повишени нива на лутеинизиращ хормон (ЛХ) и на свободен тестостерон - при жените с тази специфична овариална морфология. Нарушението е наречено Синдром на яйчникова поликистоза (Polycystic Ovary Syndrome, акроними PCOS или респективно СЯП).

С въвеждането на ултрасонографията (УС) като рутинно изследване става възможно овариите да се оглеждат неинвазивно и през 1985 г. са описани УС характеристики на поликистозните яйчници. Веднага възниква спор за връзката между УС измененията и клиничния фенотип - някои проучвания показват, че 33% от привидно нормалните жени имат поликистозни яйчници. Етиологията на СЯП (PCOS) е неясна и до днес, но напоследък е модерна хипотезата, че инсулиновата резистентност е общата причина за вариращите клинични прояви на синдрома, който вероятно има генетични или вътреутробни корени.

Най-малко 20% от жените в репродуктивна възраст имат поликистозни яйчници и от тях около 75% развиват сложното ендокринно нарушение, наречено синдром на яйчникова поликистоза

Какво знаем за СЯП днес?

- СЯП е хетерогенно нарушение, дефинирано като хиперандрогенизъм от овариален произход и хронична ановулация:

- ановулацията, дължаща се на дисфоликулогенеза (грешка в нормалната селекция и матурация на доминантния овариален фоликул), води до суб-/инфертилитет и менструална дисфункция

- хиперандрогенизмът е причина за появата на хирзутизъм, акне и затлъстяване

- Свързва се с метаболитна дисфункция, характеризираща се с хиперинсулинемия (повишени нива на инсулин на гладно и проинсулин) и инсулинова резистентност (доказана с хомеостазен модел) и носи повишен риск от появата по-късно през живота на ЗД2, артериална хипертония и сърдечносъдово заболяване

- Етиологията на СЯП остава все още малко позната, но се увеличават доказателствата за важна генетична намеса, както и за връзка с периферната инсулиновата резистентност

- Най-засегнати са жените между 30 и 40-годишна възраст, но СЯП се среща и при девойки със затлъстяване и нарушен глюкозен толеранс или ЗД2

Кое е първо: яйцето или инсулинът?

Повишената секреция на андрогени от яйчников произход по време на пубертета, а много вероятно и по-рано, е причина за изявата на клиничните и биохимичните черти на синдрома

Хиперандрогенемията води до “програмиране” на хипоталамо-хипофизарната ос към повишена секреция на ЛХ и преференциално насърчава абдоминалния (“мъжки тип”) адипозитет.

Висцералният адипозитет от своя страна предразполага към инсулинова резистентност и придружаващите я черти на метаболитния синдром (хиперинсулинемия, дислипидемия, нарушен глюкозен толеранс, повишено артериално налягане, васкуларна дисфункция, повишен риск от ЗД2, ИБС и мозъчен инсулт).

Тежестта на хиперинсулинемията и задълбочаването на инсулиновата резистентност (която оказва дълбоко отражение върху фенотипа на CЯП) по-нататък се влияе както от генетични фактори (полиморфизъм в регулаторния участък на инсулиновия ген), така и от фактори на околната среда (най-вече затлъстяване).

Тази хипотеза предлага обединен “линеарен” модел за обясняване на етиологията на хетерогенния фенотип.

Синдромът на яйчникова поликистоза, вероятно поради трайната хиперандрогенемия, оказва сериозно влияние върху настроението (депресия) и се свързва с намалено себехаресване и понижено самочувствие.

Хиперинсулинемията (която заедно с инсулиновата резистентност е една от метаболитните черти на СЯП), повишава овариалната секреция на андроген и нивата на свободен тестостерон и този функционален хиперандрогенизъм води до ановулация и инфертилитет.

Има някои доказателства, че инсулинът има директно влияние върху стероидогенезата при хора. Той може да стимулира яйчниковата секреция на естроген, андроген и прогестерон in vitro.

Инсулинът действа директно върху овариите чрез собствен рецептор (IGF-1 рецептор)

Намаляването на CЯП-индуцираната хиперинсулинемия с метформин и инсулинови очувствители подобрява клиничните прояви на синдрома и промотира овулация при много от случаите без овариална стимулация.

Резултатите от рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано многоцентрово проучване показаха, че 75% от жените с clomiphene citrate-резистентен ановулаторен СЯП са започнали да овулират след терапия с метформин в сравнение с 27% от плацебо групата. Освен това, спонтанна бременност е възникнала при 55% от случаите на терапия с метформин спрямо 7% при плацебо-контролите.

Тъй като данните от проучвания с хиперинсулинемичен-еугликемичен клапм показват, че не всичките жени със СЯП имат изразена инсулинова резистентност (по-засегнати са тези със затлъстяване), то хиперинсулинемията (повишени нива на инсулин на гладно и след глюкозно обременяване, повишени нива на проинсулин) е по-вероятната причина за изострянето на двата овариални фенотипа на синдрома - хиперандрогенизъм и дисфоликулогенеза.

Лечението с метформин намалява значимо нивата на инсулин и тестостерон и промотира овулациите при жени със СЯП, дори когато те са без инсулинова резистентност и обезитет, съобщиха Baillargeon и съавтори по време на ENDO 2002. В проучването са участвали 100 жени със СЯП без затлъстяване (среден ИТМ 24.5 kg/m2) и без артериална хипертония, които са били рандомизирани да получават метформин, розиглитазон, комбинирана терапия или плацебо. За 6 месеца, в групата на монотерапията с метформин са възникнали 3.3 овулации спрямо 2.4 овулации в групата на монотерпия с розиглитазон и 3.4 в комбинираната група. Плацебо-контролите са имали за същия период 0.4 овулации (p<0.0001). В групата на метформин е регистрирана средна редукция на систолното АН с 4.3 mm в сравнение с 2.6 mm Hg при розиглитазон, 4.5 mm Hg при комбинираната терапия и 1.0 mm Hg при плацебо (p=0.012). Нивата на свободен тестостерон са се понижили с 12.8 pmol/l при метформин, 12.3 pmol/l при розиглитазон, 21.9 pmol/l при комбинирана терапия и 1.2 pmol/l при плацебо (p=0.0001). Авторите заключиха, че или монотерапия с метформин или комбинирана терапия (с инсулинов очувствител) трябва да се използва за достоверни промени на PCOS симптомите.

СЯП често се изявява по време на пубертета, но нарушението вероятно е генетично или вътреутробно програмирано.

При девойките със СЯП, освен овариален, често се среща и функционален адренален хиперандрогенизъм. Инсулинът, сходно на яйчниковия си ефект, може да се намесва и в регулацията на надбъбречната стероидогенеза чрез модулиране на активността на P450c17-aлфа (това е ензимът, който лимитира степента на андрогеновата биосинтеза).

Проучване при обезни девойки със СЯП, нарушен глюкозен толеранс и тежка инсулинова резистентност докладва, че лечението с метформин подобрява глюкозния толеранс и намалява инсулинемията/инсулиновата резистентност при добра поносимост. Авторите съобщиха, че терапията с метформин допълнително е била свързана със смекчаване на надбъбречния стероидогенен отговор към адренокортикотропин (AКТХ) и с редукция на повишените андрогенови нива.

Точните етиопатогенетични механизми при СЯП все още са обект на изучаване.

Поради неясната етиология на синдрома, неговото лечение остава проблемно

Различните хормонални терапии са емпирични. Допълнително, някои от тях могат да задълбочават инсулиновата резистентност, която лежи в основата на метаболитната дисфункция.

Менструалните аномалии (олиго-, аменорея, менометрорагия) се срещат често при инсулин-резистентните състояния. И обратно - подобряването на инсулиновата чувствителност чрез загуба на тегло или прилагане на метформин и инсулинови очувствители може да се отрази благоприятно върху цикличността на менструациите, овулаторната функция и хиперандрогенизма.

Проучване съобщи, че 9 от 11 жени с менструални нарушения, загубили над 5% от теглото си, постигат подобряване на менструалната функция, като резулатите са най-изразени в подгрупата, загубила най-много тегло.

Редукцията на тегло има изразен позитивен ефект върху менструалната цикличност, овулаторната функция и инсулиновата чувствителност при жените със СЯП

Здравните рискове, свързани със СЯП

50-75% от жените със СЯП имат инсулинова резистентност (30% от необезната група) и около една трета са с нарушен глюкозен толеранс

Проучване (Hardiman et al. Circulation 2002) потвърди, че жените било със симптомни, било с безсимптомни поликистозни яйчници имат достоверно намалена еластичност на каротидните артерии в сравнение с контролите. Жените с поликистозни яйчници са с по-високи индекс на телесна маса и артериално налягане в сравнение с контролите, въпреки че нивата на HDL-C и LDL-C са сходни и в трите групи.

Мащабно проучване на 101 073 жени съобщи, че нередовните или редките менструални цикли (най-малко 40 дни интервал или твърде хаотични, за да бъдат предвидени) са сигнал за удвоен диабетен риск (Solomon et al. JAMA 2001).

Нарушената менструална цикличност в репродуктивна възраст е “потенциален маркер за други хормонални нарушения като СЯП и захарен диабет”, заключиха авторите на проучването и препоръчаха жените с нередовни периоди (< 8/годишно) да бъдат скринирани за нарушение в глюкозната хомеостаза.

СЯП бе включен в списъка на рисковите фактори за ЗД в новите здравни препоръки на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE). Засегнатите жени трябва да бъдат скринирани за диабет, съветва също AACE. За целта, е по-добре да се измерва плазмената глюкоза на 2-ия час след орално обременяване със 75 грама глюкоза, тъй като необезната група може да има нормална плазмена глюкоза на гладно.

Свързаната със СЯП инсулинова резистентност е отговорна за 10% от случаите на нарушен глюкозен толеранс при пременопаузалните жени

Обединеният отрицателен ефект на затлъстяването и СЯП върху хепаталното производство на глюкоза играе важна роля в патогенезата на глюкозния интолеранс при СЯП.

Синдромът на яйчникова поликистоза е главен рисков фактор за диабет тип 2 при жените

Хроничната ановулация повишава при пациентките със СЯП риска от ендометриална хиперплазия и карцином на ендометриума поради продължителната експозиция на непротивопоставен естроген. Допълнително, менометрорагията, която е клинично следствие на ановулацията, повишава риска от желязонедоимъчна анемия.

Прилагането на орални контрацептивни средства (OKC) има за цел да възстанови цикличността на менструациите, да намали експозицията на ендометриума на непротивопоставен естроген и да потисне овариалното производство на андроген. ОКС са първия избор на гинеколозите при жените със СЯП. Проблемът е, че прогестинът се свързва с нежелан ефект върху инсулиновото действие. Поради това, употребата на ОКС от обезни жени със СЯП може да задълбочи инсулиновата резистентност и свързаните с нея метаболитни рискове.

При жените с хиперандрогенизъм се използват и андрогенови антагонисти като spironolactone, flutamide и finasteride. Спиронолактонът, дори и във високи дози, не нарушава глюкозния толеранс. Флутамидът също показа, че не засяга инсулиновата чувствителност при жени със СЯП. Дори едно проучване съобщи за малко, но достоверно подобрение на инсулиновата чувствителност и от двата препарата - спиронолактон и флутамид. Ефектите на финастерид върху инсулиновото действие при жените със СЯП са неизвестни. Бе съобщено обаче, че той има сходен на спиронолактона ефект върху свързания хирзутизъм.

Анти-андрогените трябва да се използват предпазливо при жени в репродуктивна възраст поради потенциален тератогенен ефект върху мъжките фетуси. Поради това, те често се комбинират с ОКС за избягване на спонтанна бременност и за потискане на овариалната продукция на андроген.

Данни показаха, че метформин и тиазолидиндионите възстановяват овулацията и това увеличава шанса за концепция и спонтанна бременност. Потенциалните тератогенни ефекти върху човешките ембриони в тези случаи са неизвестни.

Изводите за клиничната практика

- Синдромът на овариална поликистоза е необяснен хиперандрогенизъм и нередовни менструации поради ановулация.

- Зад гинекологичните си прояви, този хетерогенен синдром често се свързва с разностепенна инсулинова резистентност, както и с дефект в инсулиновата секреция (бета-клетъчна дисфункция). Двете нарушения, заедно със затлъстяването, обясняват повишената честота на глюкозен интолеранс след популацията с PCOS.

- PCOS е често срещано състояние и свързаната с него инсулинова резистентност е важен маркер за диабет тип 2 при жените. Ранното откриване на подгрупата с висок риск и дългосрочното вмешателство за намаляване на инсулиновата резистентност чрез загуба на тегло с нискокалорична диета и редовна физическа активност могат да предпазят от бъдеща заболеваемост.

- Загубата на тегло при обезните жени с PCOS подобрява менструалната цикличност, намалява циркулиращите нива на инсулин и андроген, повишава инсулиновата чувствителност и възстановява овулаторната функция. Поради това, редукцията на тегло при обезните жени с PCOS е крайъгълен камък в лечението на свързаните със синдрома репродуктивни и ендокринни/метаболитни отклонения.

- Въпреки че PCOS не е одобрено показание за назначаване и рутинна употреба на терапия с метформин и тиазолидиндиони, няколко малки рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания съобщиха, че прилагани “вън от инструкцията”, тези медикаменти могат да намаляват при пациентките с този синдром повишените нива на инсулин и тестостерон и да промотират овулация.

Фармакологичното вмешателство за коригиране на менструалната дисфункция, потискане на овариалния хиперандрогенизъм и подобряване на инсулиновата чувствителност при жените със синдром на яйчникова поликистоза е област, която изисква бъдещи проучвания, които да посочат дългосрочна ефективна терапия и да отговорят дали метформин и инсулиновите очувствители имат обосновано място в нея.

Д-р Диляна ЯНКОВА

Използвани източници:

1.Sadhukhan M et al. Polycystic ovary syndrome. Where are we now? J Women’s Imaging 2002, 4:21-30

2. Legro RS, Dunaif A. Menstrual disorders in insulin-resistant states. Diabetes Spectrum 1997, Vol 10;2:185-190

3. Franks S. Adult polycystic ovary syndrome begins in childhood. J Clin Endocrinol & Metab 2002, Vol 16; 2:263-72

4. Legro RS et al. Insulin resistance in the sisters of women with polycystic ovary syndrome: association with hyperandrogenemia rather than menstrual irregularity. J Clin Endocrinol & Metab 2002, Vol 87; 5:2128-33

5. Hanley AJ et al. Association of parity with risk of type 2 diabetes and related metabolic disorders. Diabetes Care 2002, 25:690-95

6. Vrbikova J, Bendlova B et al. Insulin sensitivity and b-cell function in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 2002, 25:1217-22

7. Arslanian SA, Lewy V et al. Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance: amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin with reduction of insulinemia/insulin resistance. J Clin Endocrinol & Metab 2002, Vol 87,4:1555-59

8. Bayram F, Unluhizarci K, Kelestimur F. Potential utility of insulin sensitizers in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome. Treatments in Endocrinology 2002, Vol 1;1:45-53(9)

9. Еlter K, Imir G, Durmusoglu F. Clinical, endocrine and metabolic effects of metformin added to ethinyl estradiol-cyprosterone acetate in non-obese women with polycystic ovarian syndrome: a randomized controlled study. Hum Reprod 2002, 17;7:1729-37