Метформин снижава сърдечносъдовия риск



01/03/2003

Медикамент с 40-годишна история изненадва с нови терапевтични възможности…

Със своите качества при лечението на захарен диабет тип 2 (Т2 ЗД) метформин заслужи признанието и на лекарите и на пациентите. Добре са известни неговите благоприятни действия при инсулинова резистентност, независимо дали тя се съчетава или не със ЗД. Той увеличава инсулиновата чувствителност на периферните тъкани (на първо място потиска хепаталното производство на глюкоза), понижава високата кръвна глюкоза, потиска апетита и намалява телесното тегло, подобрява нарушената липидна обмяна.

През 70-те години на ХХ век бигванидиновите препарати, към които принадлежи и метформинът, бяха дискриминирани като лекарства поради свързания с тях риск от лактатна ацидоза, водеща до влошаване на състоянието и дори до летални изходи при болни със сърдечносъдови проблеми. (И днес, употребата на метформин е противопоказана при хора със сърдечна недостатъчност и/или с бъбречно увреждане.)

Каква беше изненадата на диабетолозите, когато през 1998 г. бяха обявени резултатите от 20-годишното британско проучване UKPDS. Оказа се, че метформинът не само поддържа добър гликемичен контрол за продължително време, но не води до увеличение на теглото (за разлика от лечението с инсулин и сулфонилурейни средства), а освен това намалява риска от преждевременна смърт. Сред диабетните пациенти със затлъстяване в това проучване единствено лечението с метформин е намалило появата на миокарден инфаркт с - 39%; на смърт, свързана с диабета с - 42% и на смърт от всякакви причини с - 36%, като разликата в сравнение с групите на СУП или на инсулин е достоверна (1).

Тези данни превърнаха метформин в първи избор за лечение на пациенти с Т2 ЗД и наднормено тегло и подтикнаха изследователите да проучат кои са механизмите за намаляване на сърдечносъдовия риск и подобряване на преживаемостта при терапията с него.

Препоръката на UKPDS:

“Тъй като интензивния гликемичен контрол с метформин понижава риска от диабетни усложнения при пациентите с диабет и наднормено тегло и е свързан с по-малко наддаване на тегло и по-малко хипогликемии, отколкото инсулин и сулфонилурейни препарати, метформинът може да бъде първи избор за фармакологично лечение на тези пациенти” (Lancet 1998, Vol 359: 832)

Метформин е не само ефектен антидиабетен медикамент, но и сърдечносъдов протектор…

Още през 1979 г. Montaguti при проследяване на 254 пациенти с хиперлипидемия, лекувани с метформин, установява понижаване на триглицеридите и на холестерола, но наред с това и намаляване на систолното налягане с 10% и на диастолното с 12%.

По-късно Haupt и сътр. съобщават за значимо понижаване на артериалното налягане след 12 седмици при 1823 пациенти, отново лекувани с метформин. Въпреки че има няколко наблюдения, които не потвърждават хипотензивния ефект на метформина, двойно-сляпо клинично проучване на Giuliano и сътр. показва понижение на инсулиновата резистентност, холестерола, триглицеридите и кръвното налягане след 12-седмично лечение с този препарат. Chan и сътр. също установяват, че диабетни пациенти с нормотония понижават кръвното си налягане при лечение както с метформин, така и с глибенкламид, но понижението при лекуваните с бигванида е по-голямо. Хипотензивното действие на метформина се свързва с намалената инсулинова резистентност и благоприятните липидни промени (2).

Особено висок атерогенен риск носи дислипидемията при Т2 ЗД. Инсулиновата резистентност твърде често се съчетава с хипертриглицеридемия и нисък HDL-холестерол.

В сравнение с недиабетиците, хората с диабет имат 2 до 4 пъти по-висок риск за сърдечносъдово заболяване, което е свързано до голяма степен с липидните нарушения. Метформинът има изразен благоприятен ефект върху липидната обмяна. Той понижава триглицеридите, общия холестерол, LDL-холестерола и свободните мастни киселини в циркулацията при пациентите с Т2 ЗД. От друга страна, той увеличава нивото на антиатерогенния HDL-холестерол. С това негово действие се намалява липидният атерогенен риск при хората със ЗД (3,4).

Метформинът има благоприятен ефект върху дислипидемията и при хората без диабет. При затлъстели лица (ИТМ>30 кг/м2) без диабет най-атерогенната холестеролова фракция - LDL-холестеролът - се понижава под влияние на 29-седмично лечение с метформин от 3,25 ммол/л на 2,89 ммол/л (5). Проучването на De Luis и сътр. в Испания (6) за ефекта на метформин при пациенти с Т2 ЗД и затлъстяване показва понижение на LDL-холестерола от 3,80 ммол/л на 3,31 ммол/л, на общия холестерол от 5,79 на 5,30 ммол/л и на триглицеридите от 1,57 на 1,35 ммол/л за срок от три месеца.

Днес е добре известно, че няма праг за атерогенност на серумните липиди и всяко снижение на тяхното ниво е свързано със значително намаляване на риска от сърдечносъдови заболявания. Ето защо хиполипидемичният ефект на метформина се съчетава с неговите други благоприятни действия и ефектът се мултиплицира.

Хората с диабет имат склонност към тромбообразуване поради повишена агрегация на тромбоцитите и нарушена фибринолиза. Тази склонност е в основата на по-честите миокардни инфаркти и исхемични мозъчни инсулти сред диабетната популация.

Още през 1982 г. Collier и сътр. съобщават, че метформинът може да премахне хиперагрегацията на тромбоцитите, предизвикана с колаген или арахидонова киселина при опитни животни. Наблюденията върху хора по-късно, не достигнаха до еднозначен отговор. Но, клиничните проучвания на Gin и сътр. и на Collier и сътр. потвърдиха, че лечението с метформин значимо намалява индуцираната от аденозиндифосфат максимална тромбоцитна агрегация и този ефект е независим от другите метаболитни фактори (като ниво на кръвната глюкоза, общия холестерол, триглицеридите и фибриногена).

Специфичен ефект върху фибринолизата

Метформин понижава нивото на плазминоген активаторния инхибитор-1 (PAI-1) и увеличава активността на тъканния плазминоген активатор, като по този начин увеличава фибринолизата. Освен това, той понижава фактора на von Willebrand и тъканния плазминоген активаторен антиген.

В проучването Biguanides and the prevention of the risk of obesity лечението на лица с висцерално затлъстяване без захарен диабет с метформин е понижило PAI -1 с 30% до 40% и e било свързано с понижение на фактора на von Willebrand. Друго проучване установява намаление на тромбоцитната агрегация при диабетно болни, лекувани с метформин в доза 1700 мг дневно (4).

Днес може да се приеме, че метформин намалява склонността към коагулация и повишената адхезия и агрегация на тромбоцитите при захарен диабет. Все още остава спорно доколко това се дължи на директен ефект на бигванида или е следствие предимно на подобрения гликемичен контрол (3).

Висцералното затлъстяване е свързващото звено между елементите на метаболитния синдром и повишения сърдечносъдов риск. Пониженото тегло при лечението на захарен диабет с метформин се характеризира с избирателност. То е свързано с намаление предимно на висцералната мастна тъкан. Проучване на Glueck и сътр. (5) установява, че 29-седмичното лечение на затлъстели лица с метформин намалява теглото с 5,5 кг, като обиколката на корема намалява средно от 111,7 см. на 104,9 см и нивото на инсулина на гладно се понижава от 28±15 мкЕ/мл на 21±11 мкЕ/мл, което показва индиректно намаляване на инсулиновата резистентност. Редукцията на висцералното затлъстяване е несъмнен положителен ефект на метформина, който е свързан с по-малък сърдечносъдов риск.

Най-новото положително действие на метформина е свързано с оксидативния стрес

Добре известно е, че при ЗД има увеличена продукция на свободни радикали и намалена антиоксидантна защита, което създава състояние на оксидативен стрес. Този стрес играе централна роля в появата и развитието на атеросклероза. Garguilo и сътр. публикуваха през 2002 г. данните от изследване, което установява, че лечението с метформин води до по-ниска продукция на супероксиден анион (O2_) при пациенти с Т2 ЗД в сравнение с тези, които са оставени само на диета. Продукцията на супероксидния анион при лекуваните с метформин е сходна с продукцията при здравите контроли (7).

Антиоксидантното действие на метформина допълва многобройните патогенетични механизми, чрез които този медикамент защитава хората с Т2 ЗД от развитието на атеросклероза и намалява сърдечносъдовите рискови фактори.

Директни и индиректни сърдечносъдови защитни ефекти на метформин:

- понижава хипергликемията

- подобрява диастолната функция

- понижава общия холестерол

- понижава VLDL-С

- понижава LDL-С

- повишава HDL-С

- намалява оксидативния стрес

- подобрява съдовата релаксация

- понижава PAI-1

- повишава тъканния плазминоген активатор

- понижава фактора на Von Willebrand

- понижава тромбоцитната агрегация и адхезия

Изводите за клиничната практика

- UKPDS препоръча метформин като първи медикамент за лечение на пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване

- Метформин има благоприятен превантивен ефект спрямо сърдечносъдовите усложнения при диабет тип 2

- Необходимо е постепенно покачване на дозата на метформин и приемането му с храна, за да се намалят страничните гастроинтестинални явления

Проф. д-р Драгомир КОЕВ,

Началник на клиника по диабетология

Специализирана болница по ендокринология - София

Използвани източници:

1. United Kingdom Prospective Study Group (UKPDS) 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ 1995,310:83-88

2. Grant P.Y., The effects of metformin on cardiovascular risk factors. Diabetes Metabolism Reviews 1995, 11, S43-S50

3. Palumbo P.Y., Metformin : effects on cardiovascular risk factors in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Journal of Diabetes and its Complications 1998,12;2:110-119

4. Kirpichnikov D, Mc Farlane SI, JR Sowers JR. Metformin: an update. Annals of Internal Medicine 2002, 137: 25-33

5. Glueck CY, Fontaine RN al. Metformin reduces weight, centripetal obesity, insulin, leptin and low-density lipoprotein cholesterol in nondiabetic obese subjects with body mass index greater than 30. Metabolism 2001, 50; 7: 856-861

6. De Luis DA, Cuellar L, Terroba C et al. Effect of metformin on cardiovascular risk factors in obese type 2 diabetic patients. Endocrinologia y Nutriciуn 2001, 48; 4:110-113

7. Gargiulo P, Caccese D, Pignatelli P et al. Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetic patients. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2002, 18; 2:156-159

8. Hocking ED, Chakrabarti R, Evans J, and Fearlley GR: Effects of biguanides and atromid on fibrinolysis. J Atheroscl Res 7: 121-130, 1967

9. Nagi D, and Yudkin JS: Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. Diabetes Care 16: 621-629, 1993

10. Chakrabarti R, Hocking D, and Fearnley GR: Fibrinolytic effects of metformin in coronary artery disease. Lancet ii: 256-259, 1965

11. Cho YW, Yang DH, Oh DY, Baick SH, Kim SK, and Hong SY: Plasma t-PA and PAI-1 antigen concentrations in non-insulin dependant diabetic patients:effects of treatment modality on fibrinolysis. Korean J intern Med 7:81-86, 1992