Ранен тип 2 или бавен тип 1 диабет



01/12/2002

Библията…

Нашето познание е несъвършено и нашата професия е несъвършена, но с тяхното усъвършенстване несъвършенството отстъпва назад…(Св. Павел: Първо послание към коринтяните. Глава 13:9-10)

Историята…

Захарният диабет е познат на медицината от около 2000 години. Древното описание на Аретеус „…бавно стопяване на плътта и мускулите и изтичането им в урината…” вероятно се отнася за формата, изявяваща се остро с катаболен синдром и кетоацидоза/кетонурия. Днес знаем, че тази форма се дължи на автоимунна бета-клетъчна деструкция, водеща до абсолютен инсулинов недостиг и я наричаме Тип 1 ЗД, имунно-медииран.

Едва през ХIХ век е разпозната олигосимптомната и привидно „по-бенигнена” форма на диабета, възникваща в по-напреднала биологична възраст и свързана по-скоро със затлъстяване, отколкото с катаболен синдром. Тази форма на захарната болест днес наричаме Тип 2 ЗД.

Функционалната основа на двата парадигматични типа диабет е установена в края на 30-те години на XX век от биологичните изследвания на Bornstein и Lawrence.

Хипотезата, че възрастовия некетогенен диабет с генотипни храктеристики на Тип 1 ЗД (предразполагащи HLA алели) може също да има автоимунна база се роди от начални наблюдения през 80 години на миналия век

UKPDS…

Британското проспективно проучване на диабета установи, че от 3672 възрастни пациенти, диагностицирани от семейните си лекари като “типичен” Тип 2 ЗД: 6% имат повишени нива на ICA (антитела спрямо цитоплазмата на островните клетки) и 10% на анти-GAD (декарбоксилаза на глутаминовата киселина)-антитела.

UKPDS съобщи, че по-често имунологични параметри се откриват при пациентите с диабет, възникнал на по-млада възраст: серопозитивни са 21% във възрастовата група 25-35 г. спрямо 6% при пациентите, диагностицирани на 55-65 г. В момента на откриването на диабета, Ат(+) пациентите са не само на по-млада възраст и с по-нисък ИТМ, но имат: по-често родственици по първа линия с Тип 1 ЗД, по-изразена хипергликемия и по-ниски нива на плазмен С-пептид (отчетлив показател за намалена бета-клетъчна функция), като фенотипните различия между Ат(+) и Ат(-) групите намаляват с напредване на биологичната възраст, в която диабетът се е изявил клинично.

Британското проспективно проучване установи също, че Ат(+) група прогресира по-бързо до инсулинова терапия по време на шест годишното проследяване поради декомпенсация на диабетния контрол.

Данните от UKPDS показаха, че 84% и 44% от серопозитивните пациенти с диабет, възникнал под 35 години и респективно над 55 години, се нуждаят от включване на екзогенен инсулин шест месеца след поставяне на диагнозата за разлика от съответно 14% и 5% при серонегативните участници на същата възраст. От всичките включени в UKPDS пациенти - анти-GAD-позитивни са 38% от групата, нуждаеща се от екзогенен инсулин за поддържане на контрола шест години по-късно, спрямо 5.3% от групата, продължила да поддържа и след шест години гликемичен контрол без инсулинова терапия.

UKPDS посочи, че сред “типичните” Тип 2 диабетни пациенти:

- анти- GAD позитивни са цели 75% от случаите, нуждаещи се от инсулиново лечение за поддържане на контрола, спрямо респективно 12% от неинсулинзависимата група

- анти-GAD-Ат са не само по-често срещани в сравнение с ICA, но и имат по-голяма предиктивна сила от ICA по отношение на бъдещата инсулинова декомпенсация на пациентите с възрастов диабет.

Още аргументи в подкрепа на хипотезата …

Проучване, използвало Tasmanian Insulin-Treated Diabetes Register, също свърза анти-GAD+ при възрастов диабет с по-голяма предиктивна стойност за бъдещо ранно преминаване към инсулиново лечение в сравнение с фенотипните характеристики, използвани често в клиничната практика за класифициране на заболяването (ИТМ, възраст при поставяне на диагнозата и семейна история).

В тасманската кохорта - анти-GAD+ са цели 36% от мъжете и 39% от жените с новодиагностициран “типичен” Тип 2 ЗД, като след провеждането на мултивариационен анализ - анти-GAD позитивният статус е единствената променлива величина, корелираща достоверно положително с ранната нужда от инсулинова терапия и при двата пола.

И едно по-ново изследване също потвърди, че скринингът за ICA и анти-GAD-Ат, но не и фенотипните характеристики при поставяне на диагнозата (като възраст, ИТМ и наличие на полидипсо-полиурия), помага за откриваването на латентния (по-малко агресивен) имунно-медииран диабет при хората над детско-юношеска възраст. Авторите на това проучване съобщиха, че от 125 пациенти с клинично новодиагностициран “Тип 2 ЗД” (фенотипни черти: възраст >=30 години; негативна история за кетонурия/кетоацидоза; липса на нужда от инсулинова терапия за поддържане на контрола) цели 29% са позитивни за поне един вид антитела. Нещо повече, при 26% от серопозитивната група се откриват ICA и при 16% - анти-GAD-Ат. Обратно - IAA (инсулинови антитела) и IA2-Ат (антитела срещу тирозин фосфатазата), приемани за типични серологични маркери на имунно-медиирания диабет с остро начало в детско-юношеска възраст, сe срещат по-рядко при хората с бавно-прогресиращ автоимунитет (при 1.6% и 6.4% от пациентите респективно) и вероятно имат малка допълнителна диагностична стойност при възрастовия диабет.

Латентният автоимунен диабет при възрастните (latent autoimmune diabetes in adults) бе описан с акроним LADA за първи път през 1993 г. Той бе признат по-късно като важен клиничен подтип на възрастовия диабет и бе включен в последната класификациа на СЗО на диабета и свързаните синдроми през 1999 г.

Около 10-15% от пациентите, диагностицирани като “типичен” Тип 2 ЗД, имат LADA, като при необезните случаи честотата му може би достига до 50%

Пожизненият риск от поява на имунно-медииран Тип 1 ЗД изглежда е по-висок, отколкото се смяташе преди. Нещо повече, около 60% от случаите с автоимунен инсулинит изглежда, че се изявяват клинично след 20-годишна възраст.

Концепцията, че Тип 1 ЗД e заболяване само на детството и юношеството е некоректна. Тип 1 диабет може да се появи на всяка възраст, като около 44% от новите случаи в Дания се диагностицират след 30 години (Zimmet P. Diabetologia 1999, 42:359-362).

Популационно-базирани проучвания в Нова Зеландия (Scott RS, Brown LJ. (Diabet Med 1991, 8:1-8) показаха, че 14.4% от хора с възрастов диабет се лекуват с инсулин, като по-голямата част от тях (83%) са преминали на перманентна инсулинова терапия до една година след поставяне на диабетната диагноза. Най-вероятно е тази група да има бавнопрогресиращ Тип 1 ЗД, (Тип 1.5 ЗД, LADA).

Тези данни бяха потвърдени и от проучване в Швеция (HagopianWA et al. J Clin Invest 1993, 91:368-374), което докладва, че 60% от серопозитивните (анти-GAD+) пациенти с възрастов диабет се нуждаят от инсулин до 18 месеца след откриване на нарушението им в глюкозната хомеостаза.

Поради дългото присъствие на анти-GAD-Ат (в продължение на години) и предоминирането им над ICA/IA2, положителният тест за анти-GAD изглежда е най-надеждния серологичен маркер за автоимунен инсулинит при възрастните (диагностична чувствителност над 60% )

За разлика от протрахираната серопозитивност на анти-GAD-Ат - ICA изчезват бързо след клиничната изява на автоимунния инсулинит и тяхната самостоятелна диагностична стойност при LADA изглежда е по-ограничена в сравнение с класическия Тип 1 ЗД.

- LADA „замърсява”

Тип 2 диабет

При възрастните хора имунно-медиираният диабет може да не се изяви с патогномоничните черти на заболяването, които са по-характерни за острата форма в детско-юношеската възраст, наричана “класически” Тип 1 ЗД.

Поради по-бавната деструкция на бета-клетките в сравнение с детско-юношеската форма на Тип 1 ЗД, пациентите с латентен автоимунен инсулинит са “маскирани”. Поради тази “измамна външност” (възраст >35 г. при липса на кетогенна хипергликемия и кетонурия), те често попадат в разнородната група Тип 2 ЗД.

Нарушената глюкозна хомеостаза при LADA може да се изяви без патогномонични симптоми, при пациенти с различно телесно тегло (затлъстяването не изключва по правило наличието на автоимунен инсулинит) и със запазена бета-клетъчна резерва (уловими нива на С-пептид в плазмата).

При възрастните хора, имунно-медиираният Тип 1 ЗД може да е “маскиран” като “Тип 2 ЗД” поради по-бенигнената форма на автоимунитет, водеща до по-бавно влошаване на гликемичния контрол и протрахирана прогресия към инсулинова зависимост.

Без провеждането на серологични тестове за откриване на автоимунни маркери, LADA некоректно се класифицира като “типичен” по-ранно изявен Тип 2 диабет (с преобладаващ инсулинов секреторен дефект без/или с минимална инсулинова резистентност).

В резултат на това, въпреки трайния лош гликемичен контрол, лечението с екзогенен инсулин ненужно се протака с месеци или дори с години, което неоправдано повишава риска на пациентите с LADA от микро- и макроваскуларни усложнения.

Серологичните тестове за откриване на клетъчно-специфични антитела -маркери за автоимунна деструкция на островните клетки на панкреаса - са важни и при провеждането на фармакологични проучвания на орални антидиабетни средства или на инсулин, както и при интервенционни проучвания за превенция на Тип 2 ЗД. “Замърсяването” на Тип 2 ЗД популациите с LADA води до некоректни резултати и изводи.

LADA (подобно на детско-юношеския автоимунен Тип 1 диабет) изглежда има по-голяма честота в Северна Европа.

За „Латентен автоимунен диабет при възрастните” (LADA или Тип 1.5 ЗД) трябва да се мисли при „особени” фенотипни и метаболитни черти като:

- необезни пациенти най-често на възраст >35 години

- фамилна история за Тип 1 ЗД

- инсулинов дефицит (намалени или ниски нива на плазмен С-пептид на гладно и след стимулация с глюкагон) без или с минимално нарушение в инсулиновото действие; намаляващ ИТМ

- ниска честота на свързани с диабета хронични усложнения или на маркери на метаболитния синдром (артериална хипертония и дислипидемия) при откриване на нарушението в глюкозната хомеостаза и през първите 5 години след поставяне на диабетната диагноза

За потвърждаването на LADA при тези пациенти трябва да се определят имунологични параметри (скрининг за анти-GAD-Ат и ICA), както и да се измерва С-пептидът

Високият титър на анти-GAD-Ат и положителните тестове за множествени специфични антитела са показатели за бета-клетъчен стрес/деструкция и бяха свързвани с намалени или ниски нива на плазмен С-пептид, който е ясно доловим маркер за понижена и затихваща бета-клетъчна функция

Откриването при млади хора на нарушение в глюкозната хомеостаза при липса на патогномонични признаци (като полидипсо-полиуричен синдром и диабетна кетоацидоза/кетонурия) изправя клинициста пред диагностичната дилема:

? бавно-прогресиращ автоимунен Т1 ЗД (подтип LADA)

? ранно начало на Т2 ЗД

? MODY (maturity-onset diabetes in the yong, възрастов диабет, възникнал в млада възраст)

Водещият патогенетичен елемент:

- при „класическия” Тип 1 ЗД, както и при по-малко агресивната форма (Тип 1.5 ЗД или LADA) е автоимунитетът, водещ до остра или до по-бавна бета-клетъчна деструкция и нужда от екзогенен инсулин

- при хетерогенната група от хипергликемични синдроми, представляваща “типичния” Тип 2 ЗД са генетичните ензимно/метаболитни нарушения в инсулиновата секреция и в инсулиновото действие

Въпреки че специфичната етиология на Тип 2 ЗД остава непозната, то по дефиниция: при този тип НЕ настъпва автоимунна деструкция на бета-клетките и пациентите НЯМАТ други известни, специфични причини за диабет (генетични дефекти в бета-клетъчната функция, заболявания на екзокринния панкреас, ендокринопатии, лекарствено- или химически предизвикан диабет и др.) - виж пълната класификация на специфичните типове диабет в Доктор Д, 1998,1:21 или на Уеб-страница: www.protos.bg/diabet/.

Най-честият фенотип на Тип 2 ЗД, освен глюкозния интолеранс, включва и останалите черти на дисметаболитния (Х) синдром: затлъстяване (централен тип), артериална хипертония, дислипидемия (повишени триглицериди, намален HDL-холестерол), атеросклероза, прокоагулантен профил и инсулинова резистентност, която изглежда е общата връзка.

Антитела срещу декарбоксилазата на глутаминовата киселина (анти-GAD+) се откриват при 80% от европейските пациенти с нововъзникнал Тип 1 ЗД. Те показват наличието на автоимунен процес (деструктивен инсулинит) и имат висока предсказваща стойност не само за появата на Тип 1 ЗД в детско-юношеска и младежка възраст, но и за бъдеща инсулинова зависимост на пациентите с възрастов диабет.

Изводите за клиничната практика

- Най-трудният проблем за правилното класифициране на диабетните пациенти над детско-юношеска възраст представлява разграничаването между бавно-прогресиращата форма на Тип 1 диабет (LADA) и ранното начало на Тип 2 диабет. Поради „подмладяването” през последните години на класическия Тип 2 ЗД и сред европеидните групи, клиницистите все по-често се изправят пред тази диагностична дилема.

- UKPDS и Tasmanian Study подкрепиха данните и от предишни проучвания, че измерването на серумните специфични антитела (от които анти-GAD-Ат изглежда имат най-надеждна диагностична и най-висока предиктивна стойност за бъдеща инсулинова декомпенсация) e полезен маркер за правилното класифициране на пациентите с възрастов диабет.

- Серологичните изследвания имат по-голяма диагностична стойност от традиционно-използваните фенотипни характеристики (като ИТМ, биологична възраст при поставяне на диагнозата и наличието на полидипсо-полиуричен/катаболен синдром) и представляват ключ към естествената история на заболяването.

- За разлика от „класическия” Тип 1 ЗД, изявил се остро в детско-юношеска възраст с кетоацидоза/кетонурия, при по-малко агресивната форма на автоимунитет LADA - скрининг тестовете за IAA и IA2-Ат имат по-ограничена диагностична роля.

- Анти-GAD+ анализът може да предостави важна информация на клинициста за бъдещата ранна инсулинова декомпенсация на пациента и затова е добре да бъде провеждан при всички случаи с необезна форма на възрастов диабет. Без серологичния анализ, пациентите с LADA неправилно попадат в групата „типичен” Тип 2 ЗД (с преобладаващ секреторен дефект при минимална инсулинова резистентност) и, въпреки трайния лош гликемичен контрол поради прогресиращата ендогенна хипоинсулинемия, нужната им заместителна терапия с инсулин ненужно дълго се протака.

- Анти-GAD анализите са лесни за стандартизиране и имат относително невисока цена, което ги прави идеален скрининг за популационно-базирани проучвания и за клинична употреба.

Анти-GAD анализът е важен за откриване на автоимунния инсулинит и за селекция на пациентите с възрастов диабет по отношение на очаквана по-ранна инсулинова зависимост. Поради това се очаква този анализ да се използва не само за научни изследвания, но да навлезе и в рутинната клинична лаборатория като „златен стандарт” за правилно класифициране на диабетните пациенти и за избора на подходящо терапевтично поведение.

Д-р Диляна ЯНКОВА

Използвани източници:

1.Bornstein J, Lawrence RD. Plasma insulin in human diabetes mellitus. Br Med J 1951,2:1541-1542

2.Zimmet P, Turner R, McCartny D. Crucial points at diagnosis:type 2 diabetes or slow type 1 diabetes. Diabetes Care 1999, Vol 22, Suppl 2:B59-B64

3.Turner R, Stratton I, Horton V et al. UKPDS 25:autoantibodies to islet cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997, 350:1288-1293

4.Horton V, Stratton I, Bottazzo GF et al. Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of presentation in adults is influenced by HLA DRB1 and DQB1 genotypes (UKPDS 43). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetologia 1999,42:608-616

5. Juneja R, Hirsch IB et al. Islet cell antibodies and glutamic acid decarboxylase antibodies, but not the clinical phenotype, help to identify type 11/2 diabetes in patients presenting with type 2 diabetes. Metabolism 2001, Vol 50, N9

6. Seissler J, Morgenthaler NG et al. Combined screening for autoantibodies to IA-2 and antibodies to glutamic acid decarboxylase in first degree relatives of patients with IDDM. Diabetologia 1996, 39:1351-1356

7. Verge CF, Gianini R et al. Prediction of type 1 diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996, 45:926-933

8.Tuomi T, Groop LC, Zimmet P et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes 1993,42:359-362

9. WHO/ADA (1997). Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 20:1183-1197

10. World Health Organization. Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneva:WHO1999

11.Етиологични типове диабет през призмата на съвременното познание. Доктор Д 2000,3:18-21

12. Zimmet P, Tuomi T et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diab Med 1994,11:299-303

13. Zimmet P. The pathogenesis and prevention of diabetes in adults: genes, autoimmunity, and demography. Diabetes Care 1995, 18: 1050-1064

14. Lesley RDG, Pozzilli P. Type 1 diabetes masquerading as type 2 diabetes. Diabetes Care 1994, 17:1214-1219

15. Humphrey ARG, McCartny DJ et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and phenotypic features associated with early insulin treatment in individuals with adult-onset diabetes mellitus. Diabet Med 1998, 15:113-119

16. Seissler J, de Sonnavill JJ et al. Immunological heterogenety in type 1 diabetes: presence of distinct autoantibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease. Diabetologia 1998, 41:891-97

17. Pietropaolo M, Barinas-Mitchell E et al. Evidence of islet cell autoimmunity in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes 2000, 49:32-38

18. Schernthaner G, Hink S et al. A progress in the characterization of slowly progressive autoimmune diabetes in adults patients (LADA or type 1.5 diabetes). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001,109 (Suppl 2): S94-S108