Кое лечение е най-близко до „идеалното” при тип 2 диабет?



01/12/2002

ХХ век даде на човечеството инсулина и компютрите. Но, той бе и век на догматично-фанатични виждания, създали и поддържали поредица от диктаторски режими. За съжаление, диабетолозите не правеха изключение от догматичната тенденция на века…

Тип 2 диабетните пациенти хипоинсулинемични ли са? Тип 2 диабетните пациенти хиперинсулинемични ли са поне в началото? Да стимулираме или да не стимулираме бета-клетките медикаментозно?

Едното академично мнение…

Инсулиновата резистентност е истината и само истината при Тип 2 диабет. Дефектът в инсулиновото действие се среща при обезни хора с нормален глюкозен толеранс, при родственици на пациенти с Т2 ЗД, както и при жени със синдром на поликистозните яйчници. Ерго, инсулиновата резистентност е фундаментът, почвата, ключът, предикторът, най-ранната проява, която изпреварва хипергликемията и води до компенсаторна хиперинсулинемия поради хиперстимулирането на бета-клетките. Този дефект повишава изискванията към бета-клетките и увеличава риска от появата на Т2 ЗД.

Другото академично мнение…

Бета-секреторният дефект е истината и само истината при Тип 2 диабет. Инсулиновата резистентност няма силата сама да причини дисрегулация на глюкозния метаболизъм.

При хомозиготни близнаци, дискордантни за Т2 ЗД, се наблюдава нарушена бета-клетъчна функция при близнака с нормален глюкозен толеранс. Хипергликемията се изявява клинично едва, когато бета-клетките не могат повече да се спрявят с инсулиновата резистентност поради техния генетично програмиран и прогресиращ във времето секреторен дефект. При хората с нарушен глюкозен толеранс, който е междинно състояние между нормалния глюкозен толеранс и изявения диабет, се наблюдава загуба на ранната фаза на инсулиновия отговор - плоска крива. Тази фаза играе критична роля за поддържането на глюкозната хомеостаза постпрандиално или след обременяване с глюкоза. Тя е важна за бързото потискане на ендогенната продукция на глюкоза след нахранване. Т2 ЗД се изявява като постпрандиална хипергликемия поради бета-клетъчна дисфункция. Ерго, загубата на ранната фаза на инсулиновия отговор е условие sine quo non за диабет.

Клиничните дилеми…

Кой от двата дефекта - нарушението в инсулиновото действие или в инсулиновата секреция да лекуваме приоритетно?

Намаляването на инсулиновата резистентност и на свързаната с нея компенсаторна хиперинсулинемия е най-ранната ни цел.

Управлението на постпрандиалната хипергликемия е първата ни цел - това е нов подход да намалим глюкозната токсичност и сърдечносъдовия риск.

Възстановяването на ранната инсулинова секреция е критично, това е най-важната ни цел…

Кое е най-доброто антидиабетно средство? Метформин? СУП? Новите не-СУП инсулинови секретагози? Инсулиновите “очувствители”? Екзогенен инсулин? Бързодействащите инсулинови аналози? Звучи ли ви всичко това познато?

Проблемът е, че едностранното мислене на колегията определя лечението на пациентите, а не е оправдано хората с диабет да носят товара на нашите академични спорове, професионални съмнения и клинични колебания.

Но, дали защото догмите “изпуснаха пара” или защото започнахме да разбираме, че биологията никога не е толкова семпла, то и двете ендокринни нарушения - повишена инсулинова резистентност и инсулинова секреторна недостатъчност намериха в края на ХХ век място под слънцето. Днес те се приемат за комплекс от симултанно съществуващи и динамично взаимодействащи си дефекти.

По-голямата част от диабетолозите приеха факта, че почти няма пациент с Т2 ЗД, който да е с чист бета-клетъчен дефект (след изключване на случаите с LADA) или с чист периферен дефект. Спорът в момента е повече на количествена основа.

Освен това, групата на “типичния” Т2 ЗД е толкова хетерогенна, че привържениците на всяка една от академичните теории могат да посочат подкрепящи клинични аргументи, които да съответстват поне на някои от техните пациенти.

В момента изглежда, че Тип 2 диабет не е едно заболяване, а разнородна група от полигенни и мултифакторни хипергликемични синдроми, като пациентите представляват широк спектър от нарушения във физиологичния двуфазен модел на инсулиновата секреция (от ранен секреторен дефект до засягане и на късната, втора фаза) както и от разностепенни вариации в инсулиновата чувствителност и резистентност.

При диагностициране на заболяването, обичайно пациентите са с двоен ендокринен дефект (80-90% от случаите). В клиничната практика тази двойна ендокринопатия се изявява с хипергликемия на гладно и с глюкозен интолеранс след нахранване (постпрандиална хипергликемия). Най-тревожен е фактът, че половината от новооткритите случаи имат вече настъпили едно или повече хронични усложнения, 25% са с анормално ЕКГ и 25% - с ретинопатия (по даннни на UKPDS)…Това показва клинично значима продължителност и увреждащ ефект на хипергликемията преди откриването на диабета.

В началото на ХХI век бе постигнат академичен консенсус, че прогресиращото влошаване на гликемичния контрол при Т2 ЗД по-скоро се дължи на прогресираща загуба на бета-клетъчната функция, отколкото на ръст в съществуващата инсулинова резистентност (HOMA анализ, извършен от авторите на UKPDS; Belfast Diet Intervention Study; OCTOPUS study).

Патогенетичната причина за “изтощаването” и “изчерпването” на бета-клетките да поддържат status quo остава неизвестна. Вероятно е многофакторна. Предполага се, че може да се дължи на генетично медиирана клетъчна смърт (апоптоза) или да е резултат на хронично нарушената метаболитна среда (глюкозна и липидна “токсичност”, водещи до бета-клетъчна апоптоза и повишена островна амилоидогенеза).

Поради естествената прогресия на Т2 ЗД, вероятно дължаща се на намаляване на бета-клетъчната маса, поддържането на адекватен гликемичен контрол (относително константен НвА1с) се превръща с течение на времето в растящ проблем за пациента и за клинициста. Естествената прогресия на заболяването предполага прогресия към полифармакотерапия.

Проучването UKPDS съобщи изненадващо, че сходна степен на постепенно задълбочаване на хипергликемията във времето (увеличаване на НвА1с с около 0.2% на година) се наблюдава при прилагането и на трите монотерапии - СУП, екзоген инсулин и метформин, независимо от различния им първичен механизъм на действие. СУП, като инсулинови секретагози, стимулират секреторната функция на бета-клетките. Метформин, поради инсулин-пестящия си ефект, ги отбременява. Екзогенният инсулин замества тяхната функция.

Изненадващо също UKPDS докладва, че единствено в малката група обезни диабетни пациенти, първично лекувани с метформин, е постигнато чувствително и значимо намаление на фаталните и нефатални миокардни инфаркти, на общата и на свързаната с диабета смъртност като разликата в сравнение с групите на СУП или на инсулин e достоверна. Това подкрепи хипотезата, че върху крайните клинични резултати при Т2 ЗД влияят фактори отвъд ранния агресивен контрол само на хипергликемията. Освен това, бигванидът не води до наддаване на тегло или до увеличаване на плазмения инсулин и има минимален риск от хипогликемии. Възроди се и препоръката метформин да бъде медикамент на първи избор при диабетни пациенти с наднормено тегло (такива са 80% от случаите) поради подобряване на преживяемостта им, вероятно свързано с повлияването на синдрома на инсулинова резистентност.

ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВОТО НА 2002 г.:

Как по-ефективно да организираме лечението на Тип 2 диабет с цел да поддържаме status quo?

РЕШЕНИЕТО:

Чрез партньорство между перорални средства с допълващ се механизъм на действие

Уроците от UKPDS…

- По-добрият диабетен контрол означава по-малко усложнения и удължаване на живота на пациента

- Ние вече знаем какво трябва да постигнем и част от това как да го постигнем

Проспективното проучване UKPDS докладва през 1998 г., че интензивният гликемичен контрол с фармакотерапия (НвА1с 7% спрямо 7.9% при конвенционално управлениес диета и физическа активност) води до достоверни клинични ползи за пациентите с Т2 ЗД. Нивото на НвА1с е маркер за тежестта на диабета.

Публикуваният през 2000 г. епидемиологичен анализ на участвалата в UKPDS кохорта показа, че всяко намаляване на HbA1c с 1% се свързва с клинично важна редукция на честотата на:

- микроваскуларните усложнения с -37%

- свързаната с диабет смъртност с -21%

- всички свързани с диабета усложнения с -21%

- миокардния инфаркт с -14%

- периферната съдова болест и ампутациите с -43%

- сърдечната недостатъчност с -16%

- екстракцията на катаракта с -19%…

Няма долна граница, при която редукцията на HbA1c престава да бъде благоприятна, заключиха авторите на анализа. Всяко понижаване на този обективен показател за степента на гликемичен контрол предлага по-добра защита срещу хроничните усложнения. Така, например при снижаване на HbA1c с 2%, свързаната с диабета смъртност ще се намали с 42%, при редукция от 3% - с 63%.

Данните посочиха също, че смъртността, дължаща се на диабета и на всички причини, както и нефаталните и фатални МИ имат най-ниска честота на 1000 пациенти/години при средно ниво на НвА1с 5.5-6%, като стойности > 6.2% повишават риска от развитието на макро- и микроваскуларни усложнения.

Ясно е, че много пациенти с Т2 ЗД биха спечелили от ранно интензифициране на терапията им чрез използване на антидабетни средства.

UKPDS съобщи, че немедикаментозното лечение с диета и физическа активност може да поддържа ниво на HbA1c < 7% при едва една четвърт от пациентите след три години и при по-малко от 10% след девет години. Данните от това проучване показаха също, че монотерапията със СУП, метформин или инсулин също има лимитирани възможности да контролира гликемията при хората с Т2 ЗД в дългосрочен план. Така например, UKPDS заключи, че СУП, метформин или инсулин, прилагани самостоятелно, могат да поддържат ниво на НвА1с < 7% при по-малко 50% от случаите след три години и едва при около 25% след девет години от лечението.

Проучването DARTS (Diabetes Audit and Research in Tayside Study) установи, че и в реалния свят над 50% от хората с Т2 ЗД имат ниво на НвА1с над препоръчваните цели*.

Анализът CODE-2 (COst of Diabetes in Europe - type 2) докладва, че 64% от европейските пациенти с Т2 ЗД на монотерапия с метформин и 66% от тези на монотерапия със СУП поддържат лош гликемичен контрол (HbA1c>6.5%)*

Тезата…

Тип 2 диабет е двойна ендокринопатия:

- инсулинова резистентност

- бета-клетъчна дисфункция и прогресираща загуба на бета-клетъчна маса

Логично двойната ендокринопатия изисква двойна терапия

Аргументите в подкрепа…

Инсулиновата резистентност обичайно присъства по време на диагностицирането на Т2 ЗД и запазва относително константно ниво в по-напредналите стадии на заболяването.

Бета-клетъчната дисфункция също започва няколко години преди откриването на Тип 2 диабетните пациенти. В този начален етап те все още имат достатъчен бета-клетъчен капацитет, който компенсира инсулиновата резистентност. В стадия на нарушен глюкозен толеранс (преддиабет) настъпва загуба на свързаната с храненето ранна фаза на инсулиновата секреция (типично до 30 минути) и поради това се появява постпрандиална хипергликемия. С прогресиране на заболяването - изявен и напреднал диабет - постепенно се засяга и късната фаза (2 часа) на инсулиновата секреция. Клинично се появява и хипергликемия на гладно и през цялото денонощие.

Инсулиновата резистентност, поради свързания с нея дисметаболитен синдром, повишава риска от макроваскуларни усложнения

Бета-клетъчната дисфункция, поради хипергликемията, увеличава риска от микроваскуларни усложнения

Между двете симултанни ендокринопатии хипотетично се създава “порочен кръг” от взаимодействия поради глюкозната и липидната токсичност. Този “порочен кръг” е една от предполагаемите причини за прогресиращата загуба на бета-клетъчна маса (апоптоза, островна амилоидоза) при повечето пациенти.

Антидиабетните монотерапии атакуват директно само едната ендокринопатия, въпреки че косвено (поради хипотетичното намаляване на глюкозната токсичност, а тиазолидиндионите - и на липидната токсичност) могат да повлияят и на повече от един метаболитен дефект.

Способността на монотерапиите да повлияват в зависимост от първичния им механизъм на действие единия от двата ендокринни дефекта представлява тяхната основна лимитация

Стремежът за подобряване на гликемичния контрол чрез увеличаване на дозите на монотерапията повишава риска от нежелани, специфични за конкретната лекарствена група, ефекти. Страничните явления често са причина пациентите да се откажат от лечението.

Рационалните комбинации между перорални антидиабетни средства, подбрани симултанно да повлияват и двата ендокринни дефекта, са необходими за синергично подобряване на контрола на гликемията, когато монотерапиите вече не са ефективни.

Консервативната „изчерпване ориентирана” стратегия, подчинена по-скоро на последицата (хипергликемия) отколкото на патогенетичните причини, не може да спре загубата на бета-клетъчната функция и прогресивното влошаване на Т2 ЗД.

По-ранното интензифициране на антидиабетната терапия поради „цел ориентираната” стратегия налага по-често да се използват рационални комбинации от медикаменти с различен и допълващ се механизъм на действие.

Тенденцията е полифармакотерапия за поддържане на метаболитна стабилност (status quo) във времето

Проблемът е, че усложнените режими са по-трудни за спазване и взимането на два и повече медикамента затрудняват пациента и намаляват неговия комплайанс (придържане към лечението).

Готовите комбинирани таблетни терапии “две в едно”, които подобряват едновременно инсулиновото действие и инсулиновата секреция, без да влошават качеството на живот на пациента, изглежда ще играят все по-важна роля през следващите години. Алтернативният вариант е комбинирането на две съставки, които повлияват адитивно инсулиновата резистентност, но дългосрочните клинични резултати от този подход все още са недоказани.

Изводите

1. Целите за гликемичен контрол* бяха актуализирани през 1999 г. поради стремежа да се намали честотата на диабетните усложнения и да се удължи животът на пациентите - нивото на НвА1с трябва да се поддържа толкова ниско, колкото това е възможно

2. Тези цели остават трудно постижими в стандартната клинична практика и до днес

Т2 ЗД продължава да бъде “ускорена сърдечносъдова заболеваемост и смъртност, които са свързани с хипергликемията…” - срещу това е необходима ранна намеса

Причините за разминаването между добрата и стандартната практика са:

- диагностициране на заболяването в по-напредналите му стадии, които са и по-трудни за лечение

- прогресиращо влошаване на гликемичния контрол във времето поради динамичната природа на Т2 ЗД

- погрешни очаквания за това, което могат да постигат само диетата и физическата активност и отлагане на фармакотерапията

- наличните хронични усложнения и придружаващи заболявания

- ограничените възможности на монотерапиите да поддържат дългосрочно метаболитна стабилност:

- немощ да спрат патофизиологичната прогресия на Т2 ЗД

- немощ да управляват двойната ендокринопатия

- доза-ограничаващи странични ефекти (хипогликемии, наддаване на тегло, намалена поносимост)

За спиране на прогресията на заболяването и минимализиране на сърдечносъдовия риск, монотерапиите трябва да се прилагат рано и също така рано да се добавят други терапии с цел да бъдат постигани новите цели за диабетен контрол. Ако пациентите не се обучават колко е важно коректното им придържане към лечението, мултитерапиите създават проблеми с коплайанса.

Модерното клинично управление на Т2 ЗД изисква холистичен подход, който се простира отвъд цел ориентираното интензифициране на гликемичния контрол.

Тип 2 диабет не е “лека форма” на захарна болест. Той е сложно метаболитно и васкуларно заболяване. Една движеща се във времето мишена, която ни предизвиква да практикуваме метаболитна кардиология и полифармакология…

* След UKPDS целите за гликемичен контрол са:

- в САЩ (ADA, 1999) НвА1с <7% и плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) < 6.7 ммол/л

- в Европа (EDPG, 1999) HbA1c до 6.5% и ПГГ до 6.0 ммол/л; HbA1c до 6.5% препоръчва и AACE (American Association of Clinical Endocrinologist)

Основан през септември т.г.международен експертен комитет ще актуализира целите за контрол на постпрандиалната плазмена глюкоза (ППГ, ПГ2ч) и ще разработи фундаментални промени в критериите за диагностика и стандартите за лечение на заболяването.Сегашната цел при Т2 ЗД е да се поддържа ПГ2ч < 7,8 ммол/л, но експертният комитет ще реши дали тя ще претърпи промяна.

Използвани източници:

1.Cerasi E.Type 2 diabetes: to stimulate or not to stimulate the b cell. Metabolism 2000, Vol 49, 10; Suppl 2:1-2

2. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev 1998,19:477-90

3. Cavaghan MK et al. Interactions between insulin resistance and insulin secretion in the development of glucose intolerance. J Clin Invest 2000,106:329-33

4.Del Prato S, Tiengo A. The importance or first-phase insulin secretion: implications for the therapy of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2001,17:164-74

5. Thorsby P, Blekastad I et al. Insulin resistance is unchanged despide increased weight in long term type 2 diabetes. EASD 2002, PS 49 Clinical Obesity, Poster 692

6. Pratley RE, Weyer C. The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2001, 44:929-45

7.Keen H.Therapeutic objectives and their practical achievement in type 2 diabetes. J Diab and Its Complications 2000,14:180-184

8.Campbell IW.Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Brit J Cardiol 2000, Vol 7,N10:625-631

9.“Пестеливият” генотип води до икономичен метаболизъм. Доктор Д 2002, 3/есен:8-14

10.Stratton MI, Adler AI, Matthews DR et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000, 321:405-12; www.dtu.ox.ac.uk/ukpds

11. Levy JC. UKPDS odyssey - 2001. Br J Diabetes Vasc Dis 2001, 1:14-21

12. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.JAMA 1999, 281:2005-12

13. Kahn SE. Clinical review 135. The importance of b-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin End Metab 2001,9:4047-58

14. Laakso M. Insulin resistance and its impact on the approach to therapy of the type 2 diabetes. IJCP 2001 (Suppl 121):8-12

15. Morris AD. The reality of type 2 diabetes treatment today. IJCP 2001 (Suppl 121): 32-34

16. Perry AS, Downs KE. Poor glycaemic control in the majority of patients treated with metformin or sulfonylurea monotherapy in Europe: the CODE-2 experience. EASD’2002, PS 57 Type 2 Diabetes Mellitus:Clinical, Poster 758

17. Gerich JE. Redefining the clinical management of type 2 diabetes: matching therapy to pathophysiology. Eur J Clin Invest 2002, 32 (Suppl 3):46-53

18. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: The AACE system of intensive diabetes self-management -2002 Update. Endocrine Practice 2002, 8 (Suppl 1):40-82

19. Reasner CA, Goke B. Overcoming the barriers to effective glycaemic control for type 2 diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis 2002,2:290-95

20.Inzucchi SE. Oral antihypertensive therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 2002,287:360-72

21.Winocour PH. Effective diabetes care: a need for realistic targets. BMJ 2002, 324:1577-80