Avandamet и Metaglip получиха разрешение в САЩ да се прилагат за лечение на тип 2 диабет



01/12/2002

Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) е одобрила комбинираните таблетки Avandamet (rosiglitazone maleate и metformin HCL) да се използват за лечение на Т2 ЗД. Това съобщи на 11 октомври т.г. техният създател и производител - фирма GlaxoSmithKline (GSK).

Показание за прилагането на терапията “две в едно” (М+R) на GSK е контрол на пациенти с Т2 ЗД, при които самостоятелното прилагане на метформин не може повече да поддържа желаното ниво на кръвната глюкоза.

Avandamet дебютира на фармацевтичния пазар в САЩ през ноември и вече е на разположение на американските лекари и диабетни пациенти.

Според прогнозите, средствата от продажбата на готовата таблетна комбинирана терапия ще достигнат 2.3 милиарда долара до 2006 г.

Симултанното прилагане на двата антидиабетни препарата в отделни таблетни форми бе одобрено от FDA през 1999 г. Розиглитазон (тиазолидиндион) и метформин (бигванид) действат по два различни, но допълващи се механизми.

Розиглитазон понижава инсулиновата резистентност на скелетните мускули, мастната тъкан и черния дроб и помага на тялото да използва по-ефективно ендогенния инсулин. Свързва се с подобряване и на бета-клетъчната функция, вероятно поради намаляване на токсичността на повишените свободни мастни киселини (СМК) и на глюкозата за пролонгирани периоди. Свръхколичеството на неокислени СМК (характеризиращо се с увеличено съдържание на островни триглицериди) повишава образуването на нитратен окис, който индуцира бета-клетъчна апоптоза.

Метформин първично потиска ендогенното производство на глюкоза от черния дроб (инхибира ексклузивно глюконеогенезата) и помага за възстановяването на глюкозната хомеостаза. Води и до леко повишаване на периферното усвояване на глюкозата, вероятно вторично (в отговор на намалената глюкозна токсичност).

Двата антидиабетни медикамента синергично атакуват повече метаболитни дефекти, отколкото солотерапията с метформин или с розиглитазон (разрешена в САЩ). Поради адитивния си ефект, комбинацията предлага по-добра възможност за контрол на кръвната глюкоза - достоверно по-мощно намаляване на НвА1с в сравнение с метформин, прилаган самостоятелно.

Данните от камерно двойно-сляпо клинично проучване, представени за първи път на 38-ата среща на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) през септември, показаха, че тандемът розиглитазон и метформин (в сравнение с който и да е от двата препарата, използван самостоятелно) постига адитивен ефект върху гликемичния контрол при терапия-наивни пациенти с Т2 ЗД. Изследването е обхванало 11 души с изходно ниво на HbA1c<9%. При всички участници е започнато лечение било с розиглитазон, било с метформин за период от четири месеци след което и двете групи са преминали на изучаваната комбиниция за допълнителни четири месеци. Пациентите са отговорили добре на монотерапиите и са постигнали допълнително намаление на НвА1с с комбинираното лечение (финална стойност около 6% и в двете групи). Добавянето било на розиглитазон, било на метформин към който и да е било от двата препарата, прилаган соло, е постигнало допълнителна редукция на НвА1с с 0.6-0.8% и на кръвната глюкоза на гладно с 13-26 мг/дл (0.7-1.4 ммол/л) - показа постерната презентация на резултатите от изследването.

Допълнително, двата медикамента се свързват и с благоприятни ефекти върху проатерогенните, протромбогенните и инфламаторните маркери. Нови данни показаха, че хроничната васкуларна инфламация играе роля в развиването на инсулиновата резистентност, ускорената атеросклероза и Т2 ЗД.

Приключило наскоро 26-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 357 пациенти с Т2 ЗД съобщи, че лечението с розиглитазон намалява достоверно базалните нива на С-реактивен протеин (CRP) и на матрикс металопротеиназа-9 (MMP-9). СRP e маркер за хронична васкуларна инфламация и е силен, независим предиктор както за диабет, така и за висок сърдечносъдов риск. Нови данни потвърдиха, че пациентите с Т2 ЗД се отличават с по-високото си ниво на CRP. ММР-9 е проинфламаторен маркер, намесен в модификацията на атеросклеротичните плаки, и се свързва с повишен риск от тяхната ранимост, дестабилизация и руптуриране, водещи до възникването на остър кардиоваскуларен инцидент.

Метформин директно понижава активността на инхибитора на плазминогеновия активатор-1 (PAI-1), който е инхибитор на фибринолизата при хората с метаболитен синдром. Според съвременната теза Т2 ЗД е не само метаболитно (ендокринно), но и васкуларно заболяване поради свързаните с него плейотропни ефекти.

Нуждата от подобряване на гликемичния контрол при хората с Т2 ЗД бе подчертана от представените на EASD данни от проучването CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe - Type 2). Неговите автори съобщиха, че голяма част от пациентите с това заболяване (около 65%) не могат да постигнат и да поддържат адекватен гликемичен контрол с монотерапия.

В рутинната клинична практика по-малко от 25% от пациентите с Т2 ЗД поддържат ниво на НвА1с 9%.

Лечението с Авандамет е по-лесно за изписване и прилагане от общопрактикуващите лекари. Осигурява и по-добър комплайанс от страна на пациентите (“две в едно” означава, че те взимат по-малко на брой таблетки дневно).

Комбинирането на розиглитазон и метформин в една таблетка предлага и по-проста схема на дозиране и прилагане.

Поради препоръките за ранно интензифициране на контрола на Т2 ЗД (прицелна стойност на НвА1с под 7% в САЩ и под 6.5% в Европа) и за холистичен подход (коригиране не само на глюкозната дисрегулация, но и минимализиране на сърдечносъдови риск) - повечето пациенти с това мултифакторно, сложно и прогресиращо нарушение са принудени да взимат дългосрочна полифармакотерапия.

Проблемът е, че всекидневната “пълна шепа с хапчета” се понася трудно и поради това пациентите често се отказват от лечението. Те гледат на политерапията и като на “грешка” на лекуващия лекар, който не може да се справи и поради това “опитва” с толкова много лекарства.

Розиглитазон и метформин “две в едно” се прозвежда в три таблетни форми - 1 mg/500 mg; 2 mg/500 mg и 4mg/500 mg. Авандамет е разрешен да се прилага два пъти дневно.

Както желаните ефекти на препарата, така и страничните явления се определят от двата активни компонента - метформин и розиглитазон. Поради това, Авандамет е противопоказан при случаи с бъбречно увреждане, чернодробно заболяване, хронична алкохолна консумация, застойна сърдечна недостатъчност, медикаментозно лечение на СН. Не трябва да се използва заедно с инсулин поради повишената задръжка на течности и риск от “маскиране” (закъсняло откриване) и влошаване на СН. Прилагането на Авандамет налага проследяване на бъбречната и чернодробната функция, съгласно лекарствената инструкция. Пациентите трябва да се разпитват и за алкохолните им навици.

Допълнителна информация за комбинираното перорално средство в Интернет: www.avandamet.com

На 22 октомври т.г. още един комбиниран препарат Metaglip

(glipizide и metformin) бе регистриран от FDA да се прилага за лечение на Т2 ЗД. Това обяви неговият създател и производител - фирма Bristol-Myers Squibb (BMS).

Metaglip е одобрен да се използва като начална фармакологична терапия при пациенти с Т2 ЗД, поддържащи високи нива на кръвната глюкоза с диета и физическа активност. Разрешен е да се изписва и като втора линия терапия при случаи, неадекватно контролирани с метформин или със СУП, прилагани самостоятелно.

Metaglip е втората готова комбинирана таблетка на инсулинов секретагог (СУП) с бигванид на BMS. Първата регистрирана “две в едно” антидиабетна терапия на същата фирма бе Glucovance - glibenclamide (glyburide в САЩ) и metformin (Glucophage). Glucovance (G+M) бе одобрен от американската лекарствена администрация още през 2000 г.

Glucophage “намалява риска от свързани с диабета усложнения” - това качество на препарата бе признато от лекарствената администрация на ЕС през 2001 г. Проучването UKPDS свърза метформин, прилаган като първична терапия при обезни пациенти с Т2 ЗД, с намаляване на риска от миокардни инфаркти (-39%, р=0.01), от всички свързани с диабета усложнения (-32%, р=0.0023) и от дължаща се на диабета смъртност (-42%, p=0.017), като разликата с останалите монотерапии СУП/инсулин е значима (p=0.0034). Внимание! Бигванидът трябва да се прекъсва при всички пациенти с остър МИ поради повишен риск от лактатна ацидоза.

UKPDS смущаващо съобщи, че в групата от пациенти с добавен метформин поради неадекватен контрол със СУП за средно 6.6 години са регистрирани достоверно повече случаи на свързана с диабета смъртност (26 екзитуса) в сравнение с групата само на СУП (14 екзитуса). По-нататъшен епидемиологичен анализ на UKPDS кохортата показа, че в групата на СУП са се очаквали 35 случая. Авторите заключиха, че несъответствието между двете групи се дължи на “по-малко от очакваните летални изхода в групата на СУП, а не на свръхпредставяне в групата на комбинирана СУП(+МЕТ) терапия”.

През октомври т.г. BMS съобщи, че FDA e регистрирала ново показание за прилагането на Glucovance: при недостатъчен ефект на терапията с него - да се комбинира с тиазолидиндион.

Данните от 24-седмично плацебо-контролирано проучване са показали, че добавянето на розиглитазон при пациенти, получавали до този момент или СУП или метформин, или комбинация от двата, постига ниво на HbA1c < 7% при 42% от случаите.

Допълнителна информация за Metaglip и Glucovance можете да намерите в Интернет на адрес: www.bms.com

Тип 2 диабет е прогресивна метаболитно нарушение, характеризиращо се с двоен дефект - повишена инсулинова резистентност и нарушена секреция на инсулин (бета-клетъчна дисфункция). За симултанното управляване на сложните и динамични взаимодействия между двата дефекта е логично да е необходима и двойна фармакотерапия (инсулинов очувствител+инсулинов секретагог). Все повече доказателства подкрепят тезата, че тази лечебна стратегия е патогенетично насочена и може да забави естествената прогресия на Т2 ЗД, водеща до метаболитна декомпенсация.

Очаква се продажбите на комбинираните таблетки на GSK и BMS да растат с 24% годишно и през следващите десет години да завладеят 16% от световния пазар на перорални антидиабетни средства (за сравнение, през миналата година те са имали пазарен дял 4%).

Годишният ръст от самостоятелните продажби на тиазолидиндионите (селективни агонисти на PPAR-гама рецептора, инсулинови “очувствители”) е 10.6% годишно.

Аналитиците стятат, че пазарът на главните антидиабетни лекарства ще се удвои през следващите 10 години, като ще нахвърли през 2011 г. 13 милиарда щатски долара (спрямо 6 милиарда през 2001 г.). Основните причини за този очакван ръст са увеличаваща се честота на заболяването в световен мащаб, както и тенденциите за ранно интензифициране на неговия контрол. След като монотерапиите имат лимитирани възможности да спрат естествената прогресия на заболяването, то рационално е да се използва прогресираща мултитерапия.

Консервативната,“изчерпване ориентирана” схема, подчинена по скоро на последицата (хипергликемия), отколкото на патогенетичните причини на Т2 ЗД, се измести в след UKPDS-ерата от ранната агресивна “цел ориентирана” стратегия за клинично управление на заболяването.

Най-голям скок в продажбите се очаква да постигнат комбинираните таблетки “две в едно” (поради лесното им дозиране и прилагане), както и тиазолидиндионите (поради по-голямата им популярност в бъдеще сред лекарите, които ще натрупат повече познания за тези препарати и умения как да управляват с тях пациентите с Т2 ЗД).

Тъй като Тип 2 диабет е двойна ендокринопатия плюс васкулопатия, то “идеалната” лечебна опция е тази, която намалява симултанно инсулиновата резистентност и инсулиновия секреторен дефект, и допълнително има васкулопротективни свойства.

Монотерапиите могат да коригират и двата дефекта до известна степен чрез първични или вторични действия, но лекарствените комбинации, в които всеки компонент атакува всеки дефект, могат да се допълват и да предлагат синергично и адитивно по-големи ползи. Готовите таблетни комбинирани форми имат и предимството да се дозират и прилагат по-просто и по този начин премахват товара на полифармакотерапията и увеличават шанса за по-добър комплайанс на пациента.