Прифилактика или риск?



01/09/2002

Пери- и постменопаузалните жени с Т1 и Т2 ЗД имат повишен риск да развият васкуларни заболявания.Теоретично, ендогенният естроген е защитник на жените в репродуктивна възраст срещу тези заболявания.

Важи ли това обаче и за естрогеновата заместителна (ЕЗТ) или за комбинираната хормонална заместителна (ХЗТ; естроген/прогестин) терапия?

Доскоро жените бяха убеждавани във възможностите на ХЗТ/ЕЗТ да отлага биологичната старост и да забавя дегенеративните заболявания като остеопороза, атеросклероза, сърдечносъдови заболявания, сенилна деменция…

Начален анализ на данните от шведско обсервационно проучване, докладван на 23 юли тази година, потвърди, че естрогенът има “ясни протективни качества за ЦНС” (1). След нагаждане на факторите като възраст и ниво на образование, жените на естрогенова терапия са показали достоверно по-добра познавателна функция в сравнение с контролите.

ХЗТ поддържа при постмопаузални жени костната минерална плътност (по данни на проучването PEPI) и предпазва от остеопорозни фрактури на бедрената кост, прешлените, комбинирани (по данни на WHI- виж по-долу в текста). Дотук чудесно, но…

Дългогодишното прилагане на ЕЗТ повишава достоверно риска от атипия или карцином на ендометриума (при интактен утерус) и от овариален карцином, включително при жени с хистеректомия (2), а на ХЗТ – от агресивен карцином на гърдата (3,4).

Хормоналното заместване се свързва със странични ефекти като: вагинално кървене, депресия, наддаване на тегло и повишен риск от заболявания на жлъчния мехур.

Проучване съобщи, че жени (кавказоиди) с наднормено тегло и заседнал начин на живот, които получавават орален естроген – самостоятелно или комбинирано с прогестин - имат по-високо ниво на инсулинова резистентност спрямо контролите, дори при сходен общ и абдоминален адипозитет (5). Хиперинсулинемичният-еугликемичен клампинг, използван в това изследване, показва намалено усвояване на глюкозата с 31% в подгрупата на ЕЗТ и с 26% в подгрупата на ХЗТ в сравнение с контролите. Индексът на исулиновата чувствителност (определен като количество глюкоза, което се метаболизира с единица плазмен инсулин) също e по-нисък с 36% и с 28% при жените на ЕЗТ и респективно на ХЗТ спрямо контролите.

Наблюденията, които изтъкват потенциалните кардиопротективни ефекти на хормоналното заместване са неконтролирани, а единствените рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания не показват предимства в сравнение с плацебо (6).

Нещо повече, ХЗТ бе свързана с по-голяма честота на повторни коронарни инциденти при постменопаузални пост-МИ жени през първите 60 дни след въвеждането й (7). Тези данни потвърдиха още веднъж хипотезата за “ранните тромбогенни ефекти” на хормоналната терапия.

Многоцентровото, рандомизирано двойно-сляпо контролирано проучване HERS докладва, че ХЗТ (орален конюгиран еквинен естроген, СЕЕ 0.625 mg + медроксипрогестерон ацетат, МРА 2.5 mg дневно) повишава в сравнение с плацебо риска от вторична ИБС през първата година от прилагането, но го намалява през третата и четвъртата година.

За съжаление, продължението НЕRS II (Heart and Еstrogen/progestin Replacement Study follow-up) не подкрепи хипотезата за “късните антиатерогенни/кардиопротективни ефекти” на ХЗТ.Това проследяване за 6.8 години на оригиналната женска популация, участвала преди това в HERS, не показа по-късни, акумулирани ползи на естроген плюс прогестерон в сравнение с плацебо (8).

Нито в HERS (след 4.1 години), нито в последвалото го HERS II (след 6.8 години), нито общо - в групата на комбинирано хормонално заместване е постигнато достоверно намаляване в сравнение с контролите на първичните коронарни инциденти или на вторичните кардиоваскуларни резултати (нулев цялостен ефект).HERS II заключи, че:

ХЗТ не трябва да се използва за вторична профилактика на ИБС при постменопаузални жени

Комитетът, наблюдавал данните за безопасност на проучването за първична профилактика Women’s Health Initiative (WHI) спря предсрочно на 31 май т.г. (след средно 5.2 години) клона, рандомизиран да получава конюгиран еквинен естроген плюс медроксипрогестерон ацетат спрямо плацебо (същият като в HERS режим и дневни дозировки, но прилагани при предимно здрави постменопаузални жени).

Причината за това драстично решение са статистическите доказателства за повишен абсолютен здравен риск в активната група в сравнение с контролите и увеличена честота на първичните крайни резултати - ИБС (нефатален МИ) и инвазивен карцином на гърдата.

Глобалният индекс (балансът между рисковете и ползите), включващ първичните крайни резултати плюс мозъчен инсулт, белодробна тромбемболия, ендометриален карцином, колоректален карцином и фрактури на бедрената кост, е показал повишен цялостен здравен риск в групата на ХЗТ спрямо контролите поради дивергенция в посока на увреждащите ефекти (9).

След една година от всеки 10 000 жени, получаващи ХЗТ, може да се очаква, че: седем повече ще са с коронарен инцидент (+29% спрямо плацебо); осем – с мозъчен инсулт (+41% спрямо плацебо); 18 – с венозен тромбемболизъм (два пъти повече!), от които осем – с БТЕ; осем – с инвазивен рак на гърдата (+26%). Обратно - шест жени на ХЗТ по-малко от плацебо ще са с колоректален карцином (-37%) и пет по-малко – с общи остеопорозни фрактури (-24%). Сумирайки тези резултати, глобалният индекс в групата на ХЗТ е 19 събития повече на 10 000 жени годишно.

WHI е рандомизирано контролирано проучване за първична профилактика на хроничните заболявания, което бе с планирана продължителност от 8.5 години. На ХЗТ бяха включени 16 608 постменопаузални здрави жени с интактен утерус на старта, подбрани от 40 клинични центъра в САЩ.

За 5.2 години в групата на естроген плюс прогестерон спрямо контролите са регистрирани около 100 събития повече на всеки 10 000 жени.

Абсолютният риск от ХЗТ в сравнение с плацебо е: 1.22 - за общи кардиоваскуларни заболявания (артериални и венозни); 1.03 - за общ карцином; 0.76 - за комбинирани фрактури; 0.98 – за обща смъртност и 1.15 – за глобален индекс.

Въпреки че абсолютният риск от комбинираното хормонално заместване е нисък (2.5%), при неговата екстраполация на популационно ниво ще се получат десетки хиляди ятрогенно предизвикани събития.

В WHI участва кохорта от предимно здрави жени - представителки на различни раси и етнически групи, с възрастов диапазон, обхванал почти три десетилетия (от 50 до 79 години).Тъй като повишеният риск от васкуларни заболявания (артериални и венозни) и от инвазивен рак на гърдата в групата на ХЗТ е регистриран през всичките расови/етничести и възрастови страти, то наблюдаваните резултати могат да се екстраполират върху общо здраво женско население с интактен утерус в тези възрастови граници. Поради това:

Комбинираната ХЗТ не трябва да се назначава или продължава за първична профилактика на ИБС при здрави постменопаузални жени

Рискът от кардиоваскуларни инциденти и от инвазивен рак на гърдата при прилагането на естроген/прогестин (поне при комбинацията и в дозировката CEE 0.625 mg/дневно плюс MPA 2.5 mg/дневно) превишава благоприятния ефект върху фрактурите, чиято честота би могла да бъде намалена и чрез други средства за профилактика на остеопорозата.Тенденцията за редукция на колоректалния карцином се появява едва през третата година от прилагането на ХЗТ, но след четвъртата година започва да расте честотата на инвазивния карцином на гърдата…

Паралелният клон на WHI, в който се прилага ЕЗТ (само орален естроген) спрямо плацебо при жени с хистеректомия не бе прекъснат поради неясен до момента баланс между риск и полза и се очаква да приключи по план през март 2005 г. (средно време за проследяване 8.5 години). Прилаган самостоятелно, естрогенът може да бъде по-безопасен отколкото комбинирането му с прогестин, предполагат поне днес изследователите.

Хипотетично, различните лекарствени форми на хормонална доставка (орална или трансдермална), други орални препарати или по-ниски дозировки от прилаганите в HERS/HERSII и в WHI могат да имат различен ефект и съответно различен профил риск/полза. Могат ли трансдермалните форми да имитират по-точно нормалната физиология и метаболизъм на ендогенните женски полови хормони и доколко имат друг риск/полза профил - остават въпроси без окончателни отговори.

Данни от сравнително проучване показаха, че оралният естрадиол (2 mg), прилаган при постменопаузални жени от две до 12 седмици, подобрява достоверно липидния профил, но същевременно променя нежелано маркерите на коагулацията към хиперсъсирваемост и повишава значимо нивото на С-реактивен протеин (CRP) – маркер за остро възпаление и нестабилност на плаките. Трансдермалният естрадиол (50 mg) или плацебо, прилагани успоредно за същия период от време, не са оказали някакво влияние върху наблюдаваните показатели. Двете форми на естрогенова доставка са довели до сходна концентрация на свободен естрадиол в циркулацията. Авторите на това изследване заключиха, че оралният естрадиол няма унифицирано благоприятно въздействие върху кардиоваскуларните рискови маркери и предположиха, че по-скоро доставката на естроген през устата, отколкото концентрацията на свободен естрадиол в циркулацията, играе определяща роля за регистрираните разлики в ефектите на хормоналната терапия (10).

Изводите за клиничната практика

- Рисковете от комбинираната ХЗТ надвишават ползите - глобалният здравен индекс и времевият тренд изглеждат неблагоприятни

- Да не се използва естроген плюс прогестин за профилактика на хроничните заболявания – в превантивната медицина основният принцип е: “Primum non nocere”

- Преди окончателните резултати от WHI, прилагането на естроген (само при жени с хистеректомия!) трябва да се ограничи (да се назначава за кратко време), като се предписва за лечение на тежки вазомоторни (менопаузални) симптоми

Д-р Диляна ЯНКОВА

Използвани източници:

1.Pederson N. Estrogen exhibits neuroprotective effect in preliminary analysis of Swedish data. 8th International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders (IADRD’2002)

2. Lacey JV et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002, 288;3: 334-41

3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997,350:1047-59

4. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al, for the HERS Research Group. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA 2002, 288:58-66

5. Ryan AS, Nicklas BJ, Berman DM. Hormone replacement therapy, insulin sensitivity, and abdominal obesity in postmenopausal women. Diabetes Care 2002, 25:127-133

6. Янкова Д. Има ли хормоналната заместителна терапия място в профилактиката на сърдечносъдовите заболявания? Доктор Д 2002, 2/лято:29-33

7. Heckbert SR, Kaplan RC et al. Risk of recurrent coronary events in relation to use and recent initiation of postmenopausal hormone therapy. Arch Intern Med 2001,161:1709-1713

8. Grady D et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002,288;49-57

9. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002, 288;3:321-33

10. Vehkavaara S, Silveira A et al. Effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on markers of coagulation, fibrinolysis, inflammation and serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Thrombosis and Haemostasis 2001,85:619-25