Пестеливият генотип води до икономичен метаболизъм



01/09/2002

Адипозната тъкан е най-големият „ендокринен орган” на човешкото тяло

Хипотезата за пестеливия, икономичния (“thrifty”) генотип, предложена преди четири десетилетия от американския популационен генетик James Neel и ревизирана от него през 80-те години на ХХ век, се опитва да обясни епидемично растящата честота на Тип 2 захарен диабет (утрояване на случаите през последните 15 години и очаквано по-нататъшно удвояване до 2025 г.).

Neel предполага, че ранните етапи на човешката еволюция са отсяли гени, които са предлагали предимство за преживяване по време на цикличните промени в наличността на прехрана.Гладът е бил спътник през по-голямата част от човешката история и затова по-пригодени за оцелявяне са били индивидите, които ефективно са натрупвали енергиен буфер от адипозна тъкан.

…„Thrifty” генотипът е сериозна защита срещу загубата на тегло чрез асиметрична регулация на апетита”…

Д-р Джеймс НИЙЛ, 1998 г.

За първобитния човек, осигурявал поминъка си с лов/риболов и по-късно с примитивно земеделие и скотоводъство, е било характерно високото ниво на физическа активност и диетата с нисък внос на мазнини и сукроза.

В условията на съвременното хранително излишество, на механизиран и заседнал начин на живот - гените за “пестелив” метаболизъм се превръщат в “диабетогени”. С техническия прогрес на западната цивилизация, едно еволюционно предимство за преживяване в първобитни условия и запазване на вида, днес се превръща в еволюционен регрес и се изражда в “генетично разстроена хомеостаза.”

Според Джеймс Нийл, експресията на гените на преживяването отлючва “бърз инсулинов спусък” – ранна инсулинова секреция в отговор на хранителната глюкозна стимулация. Постпрандиалната хиперинсулинемия минимализира глюкозурията (загубата на енергия с урината) и води до складиране на енергиен буфер чрез стимулиране на липогенезата в абдоминалната област.

„Пестеливият” генотип според Нийл е заложена програма за максимално ефективно запасяване с енергия и по-добро преживяване в условия на хранително ограничение и глад. При системно прехранване и заседнал начин на живот тази програма не е повече еволюционно предимство, а естествена предистория на Т2 ЗД. „Бързият инсулинов спусък” хиперстимулира бета-клетките и води до тяхното „зашеметяване” (дисфункция на ранната фаза на инсулинов отговор), постепенно изтощаване и изчерпване (декомпенсация и на късната фаза, хипоинсулинемия).

Наблюдаваната повишена експресия на инсулинови рецептори при гладуващи роденти (плъхове) може да има сходен ефект на предложения от Нийл „бърз инсулинов списък”.

Cahill и сътрудници (четири години след Нийл) предлагат различен поглед върху това как първобитният човек е оцелявал по време на глад. Според тяхната хипотеза, критичен елемент за преживяването е да се съхрани мускулната маса чрез намалена протеолиза. Те постулират, че колкото по-малко мускулни протеини се превръщат в глюкоза по време на периодите на продължителен хранителен недоимък и глад, толкова шансовете за преживявяне на индивида се увеличават. Първобитният човек е имал нужда от мускулната си маса, за да се движи, да търси храна, да работи на полето, да воюва с враговете си, да бяга от опасностите…

Миоцитите са „програмирани” да съхраняват своите протеини и да „отказват” глюкозата като субстрат (периферна инсулинова резистентност), за да я „пестят” за главния мозък и нервната система, които при първобитния човек са относително хипертрофични в сравнение с приматите. Образуваните при окисляването на мазнините „гладни” кетонови тела са алтернативен източник на енергия за ЦНС поради повишената кетоацидозна резистентност.

При постоянен енергиен внос и заседнал начин на живот, „програмираните” да се самосъхраняват и да “пестят” глюкозата мускули продължават да разчитат на складираната адипозна тъкан за енергия (инсулиновата им резистентност се задълбочава поради перманентното им захранване с компетативен субстрат за окисляване – свободни мастни киселини, СМК).

Кахил и съавтори постулират, че периферната инсулинова резистентност е позволявала на първобитния човек да преживява глада чрез пестене на глюкозата и съхраняване на мускулната маса. Тези изследователи смятат, че колкото по-висока е инсулиновата резистентност на един индивид, толкова по-изразена е неговата способност ефективно да блокира мускулната протеолиза по време на хранителен недоимък и глад.

Gerald Reaven постулира (през 1988 г.), че повишената инсулинова резистентност води първоначално до компенсаторна хиперинсулинемия, а по-късно и до появата на хипергликемия - НГТ и Т2 ЗД.

Kaplan кръщава през 1989 г. съчетанието между абдоминално (централно, висцерално, портално, перитонеално, интрацелуларно) затлъстяване; НГТ/Т2 ЗД; дислипидемия и артериална хипертония „смъртоносен квартет”. По-късно плетората от метаболитни и хуморални параметри се допълни до „смъртоносен секстет”.Нийл е убеден, че „бързият инсулинов спусък” (ранната инсулинова секреция в отговор на глюкозна стимулация) води до по-ефективно акумулиране на енергия, благодарение на което се преживяват периодите на хранителен недоимък и глад. Според него ранната постпрандиална хиперинсулинемия е феномен на естествения отбор на първобитния човек. За този човек недохранването е било типично състояние и сериозната защита срещу загубата на тегло е било жизненоважно.

Кахил и сътрудници алтернативно смятат, че периферната инсулинова резистентност е феномен на естествения отбор на първобитния човек, за който приоритет е било съхраняването на мускулната маса и пестенето на глюкозата за мозъка. Натрупването на адипозна тъкан по време на достатъчен хранителен внос е имало за цел да опазва мускулната маса и да служи за енергиен източник при глад (алтернативен субстрат). Според тази хипотеза, инсулиновата резистентност на мускулите е поне отчасти генетично програмирана характеристика, която решава едновременно и двата проблема:

- намалява трансмембранния транспорт на глюкозата и нейното интрамиоцелуларно метаболизиране, като я „пести” за гориво на ЦНС

- инхибира чрез компенсаторната еугликемична хиперинсулинемия мускулната протеолиза (поради антипротеолитичното действие на инсулина)

По-нови наблюдения показаха:

- намалена протеолиза в скелетните мускули при пациенти с Т2 ЗД

- увеличен дял на „белите” за сметка на „червените” инсулин чувствителни фибри при хора с метаболитен синдром

Рийван теоретизира, че миоцитите на пациентите с Т2 ЗД остават чувствителни към антипротеинлитичното действие на инсулина, докато са избирателно резистентни към инсулин-стимулирания трансмембранен транспорт на глюкозата.

„Пестеливият” генотип според Нийл е еволюционно програмирана тенденция да се складира енергия, която да се използва по време на глад. За максимално ефективното акумулиране и използване на енергията, мускулите трябва да бъдат до известна степен селективно резистентни на действието на инсулина. В противен случай те няма да „отказват” субстрата глюкоза с цел да я пестят за ЦНС. При съвременното прехранване с мазнини и рафинирани захари, на фона на намалената физическа активност, хората с „пестелив” фенотип продължават да складират енергия по същия начин като в първобитните времена. Вроденият им “икономичен” метаболизъм, в съчетание с естествената инсулинова резистентност на мускулите, води до централно затлъстяване и се изражда в дисметаболизъм, който създава ендокринна и хуморална среда за сърдечносъдово заболяване.

Инсулиновата резистентност според Кахил и сътрудници е феномен на естествения отбор - еволюционно предимство за биологично преживяване в условия на хранителен недоимък и глад. Поради това, тя е поне отчасти генетично детерминирана характеристика.

Нейното задълбочаване според Рийван е първичния дефект – „капелмайсторът”, който при съвременния човек води до появата на метаболитен синдром (синдром на „новия свят”, синдром Х).

Двете научни хипотези - на Нийл и на Кахил/Рийван - не се различават в основния си извод: Т2 ЗД е усложнение на затлъстяването и на инсулиновата резистентност

Патофизиологичният сценарии:

- Повишените нива на СМК задълбочават инсулиновата резистентност

- СМК и глюкозата се конкурират като основни източници на енергия

Миоцити = намален инсулин-медииран клирънс на глюкозата от кръвта, намален инсулин-стимулиран трансмембранен транспорт на глюкозата и нарушено оксидативно и неоксидативно метаболизиране поради компетативно окисляване in sutu на интрацелуларните липиди

При високи нива на неестерифицирани СМК окисляването на глюкозата и складирането на мускулен гликоген намаляват

Високите нива на интрацелуларни липиди, в присъствието на повишени плазмени СМК, потискат инсулин-чувствителния транспорт на глюкозата (инхибират транслокацията на GLUT-4 и индуцират глюкозен интолеранс)

Намаленият плазмен клирънс на глюкозата (преобладаване на вноса над износа) води до абнормална бета-клетъчна инсулинова секреция, минаваща прогресивно през три фази:

1. Компенсаторно повишено плазмено ниво на инсулин (хиперинсулинемия за пoддържане на еугликемия) - ранно събитие

2. Загуба на ранната фаза на инсулинов отговор (30 минути) - междинно събитие, преддиабет (бета-клетъчно „зашеметяване” = постпрандиална хипергликемия)

3. Загуба и на късната фаза (2 часа) – напреднало събитие (бета-клетъчно „изтощаване” и постепенно изчерпване = хипергликемия на гладно, препрандиално и през цялото денонощие)

Дисгликемията (НГТ/Т2 ЗД) се изявява, когато инсулиновата секреция намалее до ниво, което не може повече да компенсира инсулиновата резистентност. Наблюденията при популации с висок риск от появата на Т2 ЗД (индивиди с НГТ,хора в напреднала възраст, жени с история за гестационен диабет или със синдром на поликистозните яйчници, родственици по първа линия на пациенти с Т2 ЗД) показаха съчетан дефект - в инсулиновото действие и в бета-клетъчната функция.

Висцерална адипозна тъкан = повишена липолиза на триглицеридите поради резистентност на адипоцитите към антилиполитичното действие на инсулина, увеличено производство и повишен оборот на плазмени СМК в порталната система, които се дренират директно в черния дроб

Допълнително, повишените интрамиоцелуларни триглицериди нарушават инсулиновата чувствителност

Хепатоцити = намален клирънс на циркулиращия в порталната система инсулин и блокиране на инсулин-инхибираното производство на глюкоза + повишена ендогенна продукция in novo на глюкоза чрез метаболизиране на постъпващите през порталната система СМК (цикъл на Randle, глюконеогенеза) = увеличено постъпване на глюкоза в кръвта (хипергликемия на гладно)

- Порочен метаболитен кръг - „perpetum mobile”

„Липидна токсичност”

Високите концентрации на СМК и на интрацелуларни триглицериди играят двойна негативна роля във взаимоотношенията между инсулиновата чувствителност и бета-клетъчната функция.

Редукцията на обиколката на талията и на циркулиращите високи нива на СМК е първа терапевтична цел при хората с абдоминално затлъстяване и глюкозен интолеранс.

Съвременни терапевтични стратегии:

Намален внос на енерия и на наситени мазнини и увеличен енергиен разход + orlistat (инхибитор на интестиналната липаза). Metformin, инхибиторите на интестиналната алфа-глюкозидаза (acarbose, miglitol), както и синтетичният аналог на амилина (pramlintide) също водят до редукция на теглото (метформин и прамлинтид намаляват и енергийния прием).

Метформин (бигванид) коригира предимно прекомерната продукция на ендогенна глюкоза (инхибира хепаталната глюконеогенеза) и умерено подобрява периферната инсулинова чувствителност. Понижава нивото на PAI-1 (засилва фибринолизата).Нови данни показаха, че метформин намалява плазмената концентрация на асиметричния диметиларгинин (ADMA) при пациенти с Т2 ЗД.Нивото на ADMA корелира достоверно положително с нивото на инсулинова резистентност и е една от вероятните причини за ендотелна дисфункция.

Акарбоза коствено подобрява инсулиновата чувствителност.

Орлистат и метформин се свързват и с желани ефекти върху дислипидемията.

PPAR-гама агонистите (синтетични лиганди на PPARG, инсулинови „очувствители”,тиазолидиндиони,TZDs) атакуват in vivo липидната токсичност чрез парадоксално стимулиране на адипогенезата, водещо до усилен плазмен клирънс на СМК поради тяхното „открадване” (трансфериране в мастна тъкан).Инсулиновите „очувствители” понижават координирано периферната и хепаталната инсулинова резистентност (стимулират експресията на глюкозния транспортер GLUT-4 и вероятно активират пострецепторната фосфатидилинозитол 3-киназа; намаляват производството на TNF-алфа,IL-6, резистин и лептин;отбременяват мускулите и черния дроб от СМК; подобряват поемането и метаболизирането на глюкозата от миоцитите и намаляват хепаталната глюконеогенеза – лишават цикъла на Randle от субстрат).Свързват се с увеличаване на теглото поради задръжката на течности и натрупването на адипозна маса (подкожна вместо висцерална).Намаляват липолизата и подобряват инсулиновата чувствителност на адипозната тъкан поради усилена диференциация и ремоделиране на адипоцитите (производство на повишен брой малки адипоцити за сметка на големите).TZDs имат различен от метформин и допълващ го механизъм на действие при обезни пациенти с Т2 ЗД.Rosiglitazone бе асоцииран и с противовъзпалителни ефекти при тази популация (редукция на инфламаторните маркери CRP и MCP-1).

PPAR-алфа агонистите (фибрати) намаляват дислипидемията и инсулиновата резистентност.

„Глюкозна токсичност”

Неуправляваната хипергликемия задълбочава нарушенията в секрецията и в действието на инсулина, и води до прогресия на Т2 ЗД.

Редукцията на постпрандиалните гликемични пикове (ППГ) е важна превантивна и терапевтична цел при хората с нарушена глюкозна хомеостаза.

Прандиална терапевтична глюкозна регулация:

- инхибитори на интестиналната алфа-глюкозидаза - забавят абсорбцията (вноса) на екзогенната глюкоза,омекотяват постабсорбционните гликемични пикове и до известна степен това компенсира забавената ранна фаза на инсулинов отговор

- аналог на хормона амилин (pramlintide) – забавя изпразването на стомаха, повишава чувството на засищане и намалява хранителния внос - подобрява контрола на теглото, дислипидемията и постабсорбционната хипергликемия; намалява постпрандиалната секрецията на глюкагон и асистира на инсулина – улеснява контрола на хипергликемията след нахранване

- прандиални глюкозни регулатори (не-СУП инсулинови секретагози) – repaglinide (меглинид) и nateglinide (дериват на D-фениналанина) – възстановяват ранната фаза на инсулиновата секреция; поради по-кратката стимулация на бета-клетките наподобяват по-сполучливо физиологичния модел на инсулинова продукция в отговор на хранителни стимули

- бързодействащи инсулинови аналози (lispro,aspart) – заместват липсата на ранна фаза на инсулинова секреция,тъй като имат по-бърз пик и по-кратка продължителност на действие от разтворимите инсулини

- от сулфонилурейните препарати (СУП инсулинови секретагози) – gliclazide въстановява и ранната и късната фаза на инсулиновата секреция за разлика от късния монофазен отговор към glibenclamidе

Проучването RIAD (Risk factors in IGT for Atherosclerosis and Diabetes) потвърди, че още в стадия на еугликемия хората, които развиват НГТ или Т2 ЗД, имат достоверно по-високи нива на инсулинова резистентност и на PAI-1 в сравнение с индивидите, запазващи нормална глюкозна хомеостаза и в бъдеще. Другите черти на метаболитен синдром, наблюдавани по-често в групата с прогресиращ глюкозен интолеранс са: затлъстяване, високи медиатори на възпаление и забавена инсулинова секреция. Тези данни на Henkel и сътрудници подкрепиха хипотезата, че в патогенезата на НГТ/Т2 ЗД участва “двоен дефект” – инсулинова резистентност и бета-клетъчна дисфункция.

Малки ДНК вариации, наречени единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs) в calpain-10 гена, бяха свързани с Т2 ЗД при фенотипно изучавана и генотипно скринирана популация от пима индианци в Аризона, САЩ. Пима индианците имат рекордно висока честота на затлъстяване и инсулинова резистентност (83-96%) и на Т2 ЗД (50%).

Откритият през 2000 г. ген (разположен на хромоза 2q) бе наречен CAPN10 и бе свързан с действието на ензима цистеин протеаза. Полиморфизмите бяха локализирани в некодиращите сегменти (интрони) на CAPN10. Тези сегменти регулират функцията на протеините.

Учените съобщиха, че ДНК вариациите намаляват по някакъв начин експресията на CAPN10 и това води до високо ниво на инсулинова резистентност на скелетните мускули (намалено инсулин-медиирано поемане и усвояване на глюкозата) и до повишена предразположеност към НГТ/Т2 ЗД.

Сходни калпаин-10 полиморфизми бяха изолирани и във финландска популация с висока честота на Т2 ЗД, както и при жени със Синдром на поликистозните яйчници (PCOS) от различни раси. Този синдром, освен с инфертилитет (хронична хиперандрогенна ановулация), хиперсекреция на ЛХ и хирзутизъм/акне, се свързва с инсулинова резистентност, хиперинсулинемия, затлъстяване и предразположеност към Т2 ЗД. Сред проучените 212 жени с PCOS, полиморфизмите в калпаин-10 (SNP-43,-19 и -63) бяха асоциирани с по-висока честота на Т2 ЗД.

ДНК вариации в CAPN10 се срещат при 14% от пима индианците, при 4% от финландците и при 2% от европеидната раса. Те засягат и двата алела и вероятно водят до двоен дефект - намаляват експресията и нивата на CAPN10 в бета-клетките (секреторен дефект) и в скелетните мускули (инсулинова резистентност).

Ензимът протеин киназа В (PKB, известен още като Akt2) бе свързан през 2001 г. с важна роля в глюкозната хомеостаза и с участие в инсулин-сигналните пътища. За да действа, антидиабетният хормон се свързва със своя рецептор, който активира интрацелуларна каскада от кинази (не всичките са известни до момента).

Kim и сътрудници съобщиха, че инхибирането на PKB при експериментални модели (мишки) води до дефект в инсулиновото действие в черния дроб и в скелетните мускули, който нарушава глюкозната хомеостаза и участва в патогенезата на Т2 ЗД.

Проучвания при човешки популации с висока честота на заболяването ще търсят мутация в протеин киназа В, която би могла да обясни инсулиновата резистентност и появата на Т2 ЗД, както и да послужи за разработването на превантивна терапия.

PKB активира GLUT-4 (глюкозния транспортер), който се премества от цитоплазмата към повърхността на миоцитите, за да пренесе глюкозата. PKB активира и ендотелната NO синтаза (eNOS). Този ензим води до повишено образуване на нитратен окис (NO) и до релаксация на съдовия ендотел.

Дефектът в ефектора Akt2 хипотетично се свързва не само с повишена инсулинова резистентност на миоцитите/адипоцитите, но и с нарушено производство на NO от ендотелните клетки поради засягане на същия пострецепторен път .

Загадка на броя:

Кое лечение е най-близко до “идеалното” при Т2 ЗД? Кой дефект – инсулиновата резистентност или бета-клетъчната дисфункция - е по-важно да коригираме?

Уважаеми колеги, очакваме вашите отговори. В следващия брой ще публикуваме най-аргументираното предложение или диспут по темата.

Използвани източници:

1.Neel JV. Diabetes mellitus: A “thrifty” genotype rendered detrimental by progress? Am Med Hum Genet 1962, 14:353-62

2.Neel JV. The thrifty genotype revisited.In: Koebberling J, Tattersall R (eds) The genetics of diabetes mellitus. Academic Press, London and New York

3.Neel JV. The thrifty genotype revisited. The genetics of diabetes. Proceedings of the Serano Symposium 1987, 47:283-93

4. Neel JV, Weder AR, Julius S. Type II diabetes, essential hypertension, and obesity as “syndromes of impaired genetic homeostasis”: the “thrifty” genotype hypothesis enters the 21st century. Perspect Biol Med 1998, 42:44-74

5. Затлъстяването, есенциалната хипертония и диабет тип 2 – “синдроми на генетично разстроена хомеостаза”. Диабетен дайджест, Доктор Д 1999,2/лято:29

6.Cahill GF Jr, Herrera MG et al. Hormone-fuel interrelations during fasting. J Clin Invest 1966, 45:1751-69

7.Cahill GF Jr, Wen OE. Starvation and survival. Trans Amer Clin Climat Assoc 1967, 79:13-20

8.Owen OE, Morgan AP et al. Brain metabolism during fasting. J Clin Invest 1967, 46:1589-97

9.Owen OE, Felig P et al. Liver and kidney metabolism during prolonged starvation. J Clin Invest 1969, 48:574-83

10.Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988,37:1595-1607

11.Reaven GM. Syndrome X: 6 years later. J Intern Med 1994, 236:13-22

12.Reaven GM. Hypothesis: muscle insulin resistance is the (“non-so”) thrifty genotype. Diabetologia 1998, 41:482-4

12.O’Dea K. Clinical implications of the “thrifty” genotype hypothesis: Where do we stand now? Nutr Metab Cardiovasc Dis 1997,7:281-4

13.Ozanne SE, Hales CN.Thrifty yes, genetic no. Diabetologia 1998, 41:485-7

14.Kaplan NM.The deadly quartet, upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridaemia and hypertension. Arch Intern Med 1989,149:1514-20

15.The silent sextet (editorial). Br J Diab Vasc Dis 2001,1:3-6

16.Метаболитен синдром: От инсулиновата резистентност до диабет тип 2. Доктор Д 2001, 1/пролет:8-15

17.Kohler HP, Grant PJ. Plasminogen activator inhibitor (PAI-1) and coronary artery disease. N Engl J Med 2000, 342: 1792-1801

18.Haffner SM, Mykkanen L et al. Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 2000, 101:975-80

19.Pinkney J, Stehouwer C et al. Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome. Diabetes 1997,46 (Suppl 2):S9-S13

20.Storey AM, Perry CJ, Petrie JR. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Br J Diab Vasc Dis 2001,1:22-27

21. Golay A, Ybarra J. Metabilic considerations in type 2 diabetes. The vicious metabolic cycle. Diab Relat Disord 2001,5/june:1-3

22.Arbeeny C.The metabolic syndrome: from pathophysiology to novel treatment strategies. Curr Med Chem.- Imm, Endoc & Metab Agents 2001,1(1):1-24

23. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their roles in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Europ J Clin Invest 2002, 32 (Suppl 3):14-23

24.Obesity and new approaches to diabetes treatment. Symposium, EASD’2001

25.Knowler WC, Barrett-Connor E et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestile intervention or metformin.N Engl J Med 2002,346:393-403

26. Asagami T et al. Metformin treatment lowers asymmetric dimethylarginine concentrations in patients with type 2 diabetes. Metabolism 2002, 51:843-46

27.Христов В. От рецептора “сирак” до преодоляване на инсулиновата резистентност. Симпозиум,2002

28. Cnop M, Landchild MJ et al. The concurrent accumulation in intra-abdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations: distinct metabolic effects of two fat compartments. Diabetes 2002, 51;4:1005-15

29.Del Prato S, Tiengo A. The importance of first-phase insulin secretion: implications for the therapy of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2001,17:164-74

30.Еhrmann DA , Schwarz PE et al. Relation of calpain-10 genotype to phenotypic features of polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87;4:1669-73

31. Dietze D, Koenen M et al. Impairment of insulin signaling in human skeletal muscle cells by co-culture with human adipocytes. Diabetes 2002,51;8:2369-76