Orlistat предлага допълнителни предимства при обезни тип 2 диабетни пациенти



01/09/2002

Xenical (orlistat), добавян към настоящата антидиабетна терапия, предлага допълнителни ползи при обезни пациенти с тип 2 ЗД. Това показаха три отделни анализа на резултатите от седем клинични проучвания, представени през юни на 62-ата годишна среща на Американската диабетна асоциация в Сан Франциско, САЩ (Jaime Davidson, Ralph DeFronzo, Aila Rissanen,ADA’2002).

Седем многоцентрови двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, обхванали 2550 Тип 2 диабетни пациенти с наднормено тегло/затлъстяване (ИТМ 28-43 кг/м2), са изследвали ефeктите на орлистат върху телесното тегло, инсулиновата резистентност, обиколката на талията, Hb A1c и плазмената глюкоза на гладно (ПГГ). Всичките участници са били на диета с леко намален енергиен внос (500-600 калориен дефицит дневно) и на антидиабетна терапия (метформин, СУП и/или инсулин). Те са били рандомизирани да получават било орлистат 120 мг три пъти дневно прандиално, било плацебо.

1. Първият представен доклад (Davidson, САЩ) анализира данните от седемте проучвания по отношение на влиянието на орлистат плюс диета при пациенти с изходно ниво на HbA1c>=8% (средно ниво 9.3%). На 24- и 52-ата седмица в групата на орлистат плюс диета е била регистрирана достоверно по-изразена редукция на HbA1c в сравнение с плацебо плюс диета (-0.99% спрямо –0.52%). Достоверно повече пациенти на орлистат отколкото контроли са постигнали намаляване на HbA1c >=0.5% (63.9% спрямо 49%) и >=1% (46.9% спрямо 33.5%). Отново в групата на орлистат е било наблюдавано по-изразено понижаване на ПГГ със средно -1.8 ммол/л спрямо -0.75 ммол/л при контролите. И обиколката на талията е намаляла средно два пъти повече при активно-лекуваните в сравнение с рандомизираната на плацебо група (-4.00 см спрямо -2.02 см).

2. Вторият доклад (DeFronzo, САЩ) представи ретроспективен анализ на данните за ефикастността на орлистат върху пет различни изходни нива на HbA1c (образуващи непрекъсната крива между стойностите от 7% до11%). И в двете групи - на орлистат плюс диета и на плацебо плюс диета - изходните нива на HbA1c са се понижили, но постигнатата разлика е достоверно по-изразена в полза на орлистат. От лечението с него са спечелили относително повече пациентите с по-добър базален гликемичен контрол. Така например, в подгрупите с изходни стойности на HbA1c >=7% или >=8% орлистат плюс диета са довели до два пъти по-голяма редукция на този показател в сравнение с плацебо плюс диета. В подгрупата с ниво на HbA1c от 11% (най-високата базална стойност) орлистат е постигнал намаление с 2.2%, а плацебо с 1.5% (относително предимство на Xenical от 46%).

3. Средната загуба на тегло също е била достоверно по-голяма при групата, лекувана с Xenical плюс диета спрямо контролите - обобщи третият доклад (Rissanen, Финландия). Неговите автори са анализирали нивото на инсулиновата резистентност при пациенти с базално ниво на HbA1c >=8%. В групата на орлистат е било регистрирано достоверно по-голямо намаление на инсулиновата резистентност (измерена с метаболитен модел HOMA) в сравнение с плацебо.

Като цяло, пациентите на орлистат плюс диета, добавени към останалата антидиабетна терапия (метформин, СУП и/или инсулин), са постигнали средна редукция на НОМА индекса с 1.61 точки спрямо 0.41 при контролите. Допълнително, орлистат е подобрил по-чувствително от плацебо инсулиновата резистентност, независимо от вида на прилаганата антидиабетна терапия (редукция на НОМА индекса със средно 1.58 точки в подгрупата на метформин и с 1.68 – в тази на СУП).

Изводът за клиничната практика

„Натрупаните данни силно подкрепят употребата на Xenical плюс диета в допълнение на останалата терапия при тип 2 диабетни пациенти с наднормено тегло или затлъстяване”, заяви д-р Дейвидсън.

„Xenical, прилаган с умерена диета, изглежда ценно средство с полезни ефекти върху телесното тегло, гликемичния контрол и обиколката на талията – всичките крайни резултати, които имат значение при тази популация от пациенти”

Комбинацията от Xenical и metformin повлиява благоприятно сърдечносъдовите рискови фактори

Xenical (orlistat) носи полза при затлъстели тип 2 диабетни пациенти - показаха публикуваните през юли данни от многоцентрово рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (Miles JM et al.Diabetes Care 2002, 25;7)

Въпреки че сред лекуваните с орлистат са регистирани достоверно повече гастроинтестинални странични ефекти, то повече пациенти сред получавалите плацебо са отпаднали от проучването и това показва, че ползата от активната терапия е била усетена.

„Добавянето на орлистат плюс диета с намален енергиен внос към предшестващата терапия с метформин може да помогне на пациентите да намалят телесното си тегло и нивата на серумната глюкоза” - обобщи водещият автор д-р Джон Майлс.

Проучването е обхванало 516 пациенти от 34 центъра в САЩ и 6 центъра в Канада, получавали преди старта монотерапия с метформин 1000-2500 мг/дневно за най-малко шест седмици или стабилна доза СУП в добавка към метформина за 12 седмици. Участниците са били рандомизирани да получават било орлистат 120 мг три пъти дневно, било плацебо в добавка на диетата. От началната група, общо 311 души са продължили лечение една година, като повече случаи са отпаднали в групата на плацебо.

След една година терапия два пъти повече пациенти на орлистат (39%) спрямо плацебо (15.7%) са постигнали загуба на 5% от изходното си тегло и достоверно повече случаи (14.1%) от орлистат-лекуваните спрямо контролите (3.9%) са загубили 10%.

„Пациентите в това проучване, лекувани с орлистат плюс диета, имаха също и по-малка нужда от един или повече антидиабетни медикамента”, заяви д-р Майлс.

При два пъти повече пациенти в групата на орлистат (17.1%) спрямо контролите (8.2%) са били намалени дозите или са спрени един или повече от прилаганите преди това антидиабетни средства, като 21.1% от рандомизираните на плацебо, но само 12.2% от лекуваните с орлистат са се нуждаели от по-високи дози или от добавъчен препарат за гликемичен контрол.

HbA1c е намалял с 0.5% или с 1.0% при достоверно повече случаи в групата на Xenical спрямо плацебо и средното понижаване на систолното АН също е било по-изразено в активно-лекуваната група (p<0.05). Орлистат е постигнал в сравнение с плацебо и по-благоприятни ефекти върху липидните показатели: намаляване на общия холестерол (-4.1% спрямо +2.6%); LDL-холестерол (-2.8% спрямо+3.9%); LDL/HDL-холестерола (-0.60 спрямо –0.46); p<0.05 за всичките.

Страничните ефекти са сходни в двете групи, с изключение на гастроинтестиналните симптоми, които са достоверно по-чести сред лекуваните с орлистат (83% спрямо 62%, p<0.05). Тъй като повече пациенти от групата на плацебо са отпаднали от проучването (44% спрямо 35%, p<0.05), то авторите смятат, че страничните ефекти като цяло не изглеждат причина за отказване от терапията с орлистат.

„Загубата на тегло, постигната в това проучване, бе свързана с достоверно подобряване на гликемичния контрол и на другите сърдечносъдови рискови фактори”, смятат д-р Майлс и съавтори.

Изводът за клиничната практика

„Въпреки че промените в стила на живот за намаляване на енергийния внос и повишаване на физическата активност са крайъгълен камък в отслабващата терапия, данните от това проучване показват, че анти-обезното фармакологично лечение може да повиши загубата на тегло и да постигне благоприятен ефект в управлението на пациентите с тип 2 диабет.”

Xenical получи право в Европейския съюз на промяна в инструкцията за прилагане

Загубата на тегло е първа линия терапия при обезните тип 2 диабетни пациенти

Европейската комисия се съгласи лекарствената инструкция за прилагане на Xenical в ЕС да включва информация за предимствата на анти-обезния препарат при тип 2 диабетни пациенти с наднормено тегло или със затлъстяване.

Девет от десет човека с Тип 2 ЗД имат наднормено тегло и загубата на 5-10% от теглото е първа линия терапия за контрол на това сложно метаболитно нарушение и на свързания с него атеротромбогенен риск.

Т2 ЗД и ИБС имат общ корен

Дори и леката редукция на теглото подобрява гликемичния контрол и намалява тежестта на сърдечносъдовите рискови фактори, свързани със синдрома на инсулинова резистентност, като повишено артериално налягане и хипертриглицеридемия.

Повече от 13.6 милиона пациенти получават терапия с орлистат, който дебютира на фармацевтичния пазар през 1998 г. и днес се продава в 149 страни.

Предотвратяването на затлъстяването чрез нефармакологични методи и медикаментозна терапия може да бъде най-ефективната мярка за олекотяване на инсулиновата резистентност и на свързаната с нея смъртност (Доктор Д 2001,2:18-19).

Сред европейска кохорта годишната честота на Т2 ЗД е 0.47% от хората с обезитет и 0.14% от индивидите с нормално телесно тегло (Ferrannini E et al.J Clin Invest 1997,100:1166-73). Повече хора развиват клиничен Т2 ЗД след дълготрайно затлъстяване (Felber JP et al. Int Obes Relat Metab Disord 1988,12:377-85).

Факторите за инсулинова резистентност (ИР) като: ИТМ (>= 25 кг/м2), съотношение талия/ханш (>0.8 при жените и >1.0 при мъжете), хиперинсулинемия, анормална глюкозна хомеостаза и повишени нива на триглицеридите предсказват остър коронарен инцидент както при недиабетни мъже, така и при пациенти с изявен Т2 ЗД (Letho et al.Diabetologia 2000,43:148-55).

Липидното акумулиране (увеличено съдържание на висцерални и на интрамиоцелуларни триглицериди) и усиленият оборот на свободни мастни киселини - било генетично програмирани или предизвикани от околната среда - са ключовите детерминанти на ИР, която е „общата почва” за НГТ/Т2 ЗД и ИБС („common soil hypothesis”).

ИР е честосрещана (приблизително 40%) при сравнително млада недиабетна популация (средна възраст 35 години) и е свързана главно със затлъстяването и с увеличеното производство на тумор-некротичен фактор-алфа (TNF-a) от адипозната тъкан. Инжектирането на роденти с TNF-алфа води до повишаване на плазмената глюкоза (ADA’1999).

TNF-a e потентен инхибитор на инсулиновия рецептор и намалява инсулиновата чувствителност на миоцитите и на адипозната тъкан. Изглежда, че той индиректно стимулира синтезатата или освобождаването на кортизол и на свободни мастни киселини.TNF-алфа потиска и ендотелната вазодилатация.

Дисметаболизмът (обезитет и инсулинова резистентност) се свързва с ендотелна дисфункция (нарушена ендотелиум-зависима дилатация на коронарните/брахиалните артерии) при нормогликемични индивиди и при жени без дисгликемия, но с история за гестационен диабет. Ендотелиопатията, играеща централна роля при васкуларните заболявания, включително при атеросклерозата и диабетните съдови усложнения - предшества клинично Т2 ЗД и е черта на синдрома на инсулинова резистентност, който съществува и в отсъствието на дисгликемия (Diabetes Care 1998, 21;12:2047).

Наддаването на 1 кг тегло повишава сърдечносъдовия риск с 3.1%.

Затлъстяването: хроничен инфламаторен болестен процес?

Обиколката на талията и обемът на висцералната мастна тъкан при здрави жени в менопауза корелират линеарно с нивото на синтезирания от черния дроб С-реактивен протеин (CRP).

Обратно – загубата на тегло (и особено редукцията на талията) намалява хроничния възпалителен отговор.

Проучването Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) съобщи, че ИМТ и ИР (определена с индекс на Bergman за инсулинова чувствителност) корелират положително с повишените нива на CRP и на цитокина интерлевкин-6 (IL-6), които са инфламаторни маркери.

Хроничната експозиция на експериментални мишки на IL-6, бе свързана с атерогенен, зависим от имунната система, отговор. Клинично проучване показа, че високото ниво на IL-6 повишава чувствително риска от смърт през първите 6-12 месеца при пациенти, прекарали остри коронарни синдроми. С предиктивна стойност за бъдещ ОМИ бяха свързани и повишените нива на фибриноген и на CRP.

С инфламаторни ефекти се свързва и хормонът лептин, който също е увеличен при обезните индивиди.

Абдоминалната адипозна тъкан при хората с наднормено тегло секретира инфламаторни цитокини.При тях са повишени и нивата на прокоагулантните фактори като: PAI-1 (инхибитор-1 на плазминогеновия активатор, синтезиран в адипоцитите и в черния дроб от Tg), фактор VII и фибриноген. Посочена бе положителна връзка между повишения PAI-1 и сърдечносъдовите усложнения при Т2 ЗД (Maser RE et al.J Diabetes Complications 1997, 11;4:243-9)

Тип 2 диабет и атерогенезата са постпрандиални синдроми

Xenical e детектор на „скритите” хранителни мазнини

Xenical е единственият не-системно действащ медикамент за загуба на тегло и поддържане на постигнатата редукция. Той е компетативен инхибитор на чревната липаза и намалява абсорбцията на хранителните мазнини с една трета. Свързва се с директен благоприятен ефект върху постпрандиалната липидемия (Киряков А, Доктор Д 2000,2:18).

Дори и ендократният прием на храна с високо съдържание на мазнини бе свързан при здрави индивиди с нежелани промени в ендотелната функция (Vogel RA et al. Am J Cardiol 1997,79:350-54).Открита бе положителна връзка и между повишения CRP и плазмените нива на Тg и VLDL.

Липазният инхибитор може да намали и абсорбцията на някои витамини (мастноразтворими), поради което се препоръчва прилагането на дневни мултивитаминни добавки.

Гастроинтестиналните странични ефекти на препарата се засилват при по-висок внос на хранителни мазнини. Хората с абдоминално (централно, портално, перитонеално) затлъстяване имат намален толеранс към хранителните мазнини (Доктор Д, 2000,1:15).Едно от хипотетичните обяснения е, че стеатозата на черния дроб, която е често срещана при този тип обезитет, води до стеаторея-подобен синдром (59-а годишна среща на АДА,1999).

Поносимостта към орлистат е по-добра, когато мазнините доставят до една трета от общите дневни калории (това са и препоръчваните граници за всяка отслабваща диета).В клинични проучвания са наблюдавани по-малко странични ефекти при тип 2 диабетни пациенти на орлистат, отколкото при лекуваните с него пациенти за обезитет.

Изводите за клиничната практика

Контролът на теглото с умерено намален енергиен внос (500-600 ккал дневен дефицит; мазнини<30% от общите дневни калории) и фармакотерапия с липазния инхибитор орлистат трябва да бъде първа цел при обезните пациенти с Т2 ЗД, защото:

- редукцията на теглото с 5-10% подобрява гликемичния контрол (намалява нивото на HbA1c и нуждата/дозата на традиционните антидиабетни средства), дислипидемията, артериалната хипертония и свързания с тях сърдечносъдов риск

- Xenical бе асоцииран и с директно благоприятно въздействие върху някои компоненти на метаболитния синдром като инсулинова резистентност, дислипидемия и обиколка на талията