Имунни отговори към инсулин аспарт (NovoRapid) и бифазен инсулин аспарт (NovoMix 30) при пациенти с Тип 1 и Тип 2 захарен диабет



01/09/2002

Настоящата разработка (1), която публикуваме със съкращения, изяснява ролята на инсулиновите антитела при хора с диабет, лекувани с инсулин аспарт, от позиция на клиничната ефективност и безопасност.

Антителата са изследвани в различни периоди от време и данните от обширни многонационални проучвания са сравнени, за да се постигне максимална достоверност на резултатите.

Антиинсулиновите антитела са често срещани при хората с диабет, които се лекуват с подкожен бързодействащ човешки инсулин. Установено е, че до 80% от лекуваните с подкожен инсулин могат да развият такива антитела.

Хипотетично, антиинсулиновите антитела могат да увеличат степента и продължителността на фармакодинамично действие, служейки като носител, или да намалят инсулиновото действие чрез неутрализиране. Тъй като инсулин-свързващите места на образуваните антитела варират между отделните индивиди, очаква се и фармакодинамичният ефект да варира от човек на човек по непредсказуем начин.

Дизайн на проучването

Инсулиновите антитела са измервани в четири клинични проучвания с NovoRapid® или с NovoMix 30®. Четирите проучвания са имали сходен дизайн и крайни показатели на оценка и са били многоцентрови, рандомизирани, отворени, с паралелни групи, проведени в общо 200 центъра - в Северна Америка (76 клиники) и Северна Европа (124 клиники).

Обхванатите пациенти са 2420 мъже и жени в зряла възраст с диабет тип 1 или тип 2 според критериите на СЗО с давност на заболяването - 2 години и са били на лечение с инсулин поне една година. Включвани са пациенти с ИТМ < 35кг/м2 и HbA1c -?11.0% (референтни граници < 6.0%). Проучване 4 е включвало пациенти с двата типа диабет на възраст - 35 години и с ИТМ до 40 кг/м2.

Пробите за изследване на инсулинови антитела са взети на 0-в, 3-ти, 6-ти, 9-ти и 12-ти месеци в проучване 1, на 0-в и 6-ти месеци в проучване 2; на 0-в, 3-ти и 6-ти месеци в проучване 3 и на 0-в, 3-ти, 6-ти и 12-ти месеци в проучване 4. Проби за отчитане на крайните резултати от самоконтрола на кръвната глюкоза са взети на 6-ти месец в проучвания 1-3 и на 3-ти месец в проучване 4. Серумните проби са взети на гладно, за да се избегне влиянието на прилаганите бързодействащ човешки инсулин и NovoRapid®. Антителата са измервани по радиоимунологичен метод. Всички изследвания на антителата са извършвани в една обща лаборатория при всичките четири проучвания.

Резултати

- Антитела, специфични за IАsp

Антителата, специфични за IАsp, са редки. Средните нива на IАsp-специфичните антитела остават недоловими при мнозинството от случаите по време на всичките проучвания, със средна стойност под долната граница на нормата.

- Антитела, специфични за бързодействащ човешки инсулин

Антителата, специфични за бързодействащ човешки инсулин, също остават количествено недоловими при повечето от случаите по време на проучванията.

- Антитела, кръстосано реагиращи с NovoRapid® и бързодействащ човешки инсулин

Повечето от пациентите имат кръстосано-реактивни антитела в базални условия. Например 64% от участниците в проучване 1 имат нива на кръстосано-реактивните антитела >5% в базални условия.

Тези антитела нарастват достоверно и в четирите проучвания при пациентите, лекувани с NovoRapid®, както при тези с диабет тип 1, така и при тези с диабет тип 2. Максималните нива са сходни във всички проучвания и се откриват след първите три месеца на лечение, след което средните нива спадат до изходните. В 12-месечното проучване с NovoRapid® нивото на кръстосано-реактивните антитела се връща до изходното след девет месеца. Промяната в нивата на кръстосано-реактивните антитела между началото и 12-ти месец не се различава значимо между лекуваните с IАsp и бързодействащ човешки инсулин, като точката на оценка е 0.72%.

В 12-месечното проучване с бифазната форма на IAsp – NovoMix 30® първоначално се наблюдава значимо повишаване от 11.2% на кръстосано-реактивните антитела, последвано от спадане от 3-ти месец нататък. Намалението между 3-ти и 12-ти месец с абсолютна стойност 4.6%, отчетено в групата с ВIАsp 30, е значително. Въпреки че кръстосано-реактивните антитела не се връщат до изходните нива, абсолютните им стойности са сходни на тези, наблюдавани в 12-месечното проучване с IАsp.

Корелация с клиничната ефективност

Не се наблюдава зависимост между абсолютните стойности на антителата и HbA1c в базални условия. Не са наблюдавани значими зависимости между основните характеристики (HbA1c, давност на диабета, брой на дневните базални инжекции) или демографските показатели (пол, възраст, ИТМ) и промените в нивата на кръстосано-реактивните антитела.

Няма значими корелации между промените в инсулиновите дози и промените в нивата на кръстосано-реактивните антитела на 6-ти месец в нито едно от проучванията.

Корелация с глюкодина-мичните параметри при стандартна закуска

При линеен регресионен анализ не се открива корелация между кръстосано-реактивните антитела и Смакс на глюкозата, времето (tмакс) за достигане на Смакс на глюкозата или глюкозните колебания по време на първите четири часа.

Не са отбелязани значими корелации между кръвната глюкоза на гладно при самоконтрол и нивата на кръстосано-реактивните антитела на 3-ти и 6-ти месец от лечението в проучвания 1-4. Също, не са намерени значими корелации между средните дневни прандиални покачвания на кръвната глюкоза на 3-ия месец и нивата на кръстосано-реактивните антитела.

Връзка между странични действия и антителата

Повишаването на кръстосано-реактивните антитела при лечение с NovoRapid® няма някакви странични клинични последствия. Не се съобщава за алергични реакции или други нежелани явления, които биха могли да се свържат конкретно с образуването на инсулинови антитела. От 1534 пациенти, лекувани с NovoRapid® или NovoMix 30®, 21 са имали възможни алергични симптоми, които биха могли да бъдат свързани с прилаганото лечение, сравнени с 9 от 886 пациенти, лекувани с бързодействащ човешки инсулин или бифазен човешки инсулин. Трима пациенти са отпаднали – двама на лечение с NovoRapid® и един на лечение с бързодействащ човешки инсулин (поради обрив).

Заключение

Повишаване на инсулиновите антитела е наблюдавано в предишни проучвания с подкожно прилагане на бързодействащ човешки инсулин. Не се знае дали това е ефект на самото заболяване или отчасти се индуцира от подкожното инжектиране на инсулина. Базалните нива на кръстосано-реактивните антитела в нашите проучвания отразяват предходното въздействие на заболяването и/или на дълготрайното инжектиране на подкожен бързодействащ човешки инсулин.

В настоящите проучвания е наблюдавано нарастване на кръстосано-реактивните антитела с последващо възвръщане към базалните стойности от 9-ти месец нататък в проучването с NovoRapid®. Интересното наблюдение за връщане към изходните нива не се открива при другите инсулинови аналози или при свинския инсулин. Намерените разлики в имуногенността между бързодействащ човешки инсулин и NovoRapid® не са резултат от разлики в рН на ексципиентите, тъй като те са сходни между инсулините.

Не са наблюдавани значими корелации между промените в нивата на кръстосано-реактивните антитела и инсулиновата доза, HbA1c, нивата на кръвната глюкоза или типа странични явления. Повишените нива на антителата не са свързани с увеличаване на инсулиновите дози (на практика в проучване 3 е показана обратна тенденция). Това е важен момент и интересно наблюдение, тъй като патогенезата е съвсем различна. Нещо повече, автоимунният отговор хипотетично би бил по-изразен при диабет тип 1 поради отговор от страна на Т- и В-клетките на паметта, които се откриват при хората с диабет тип 1, както и при пациенти с така наречените високо реактивни HLA-хаплотипове като HLA-DR3 и –DR4.

Що се касае до бифазните препарати, продължителното освобождаване на инсулина от подкожното депо се очаква да продуцира повишен автоимунен отговор, също и фактът, че тази формула осигурява и целодневна инсулинова доза (т.е. приблизително два пъти повече IAsp). Ето защо не е изненадващо, че проучване 4 представя по-стръмно покачване на нивата на кръстосано-реактивните антитела. От 3-ти месец нататък при лечение с NovoMix 30®, сравнен с NovoRapid® , се наблюдава сходно спадане на кръстосано-реактивните антитела.

Лечението с NovoRapid® се съпътства от покачване на кръстосано-реактивните антитела с пик на 3-ти месец и последващо спадане. Такава динамика във времето се открива и при пациенти с Тип 1 ЗД, и при пациенти с Тип 2 ЗД, лекувани с NovoRapid®, както с разтворимата, така и с бифазната форма на NovoRapid®. Няма значима корелация между покачванията на нивата на антителата и ефикасността и безопасността на препарата. Ето защо, нарастването на нивата на антителата няма определено клинично значение.

ИНСУЛИН АСПАРТ (IAsp или NovoRapid®) е един от двата налични бързодействащи инсулинови аналози, който може да имитира по-добре периферния инсулинов отговор към храна в сравнение с бързодействащ човешки инсулин дори когато е приложен непосредствено преди хранене. Това е възможно посредством замяна на пролина с аспартат на позиция В28, като по този начин намалява тенденцията за образуване на хексамери. Абсорбцията от подкожната тъкан е улеснена (и не е ограничена от необходимостта от разтваряне на хексамерите).

Клиничните експерименти са показали по-ниски постпрандиални нива на глюкозата след инжектиране на NovoRapid® непосредствено преди хранене, отколкото след инжектиране на бързодействащ човешки инсулин 30 минути преди хранене. В по-продължителни проучвания NovoRapid® осигурява гликемичен контрол, оценен чрез HbA1c, който е или сходен, или по-добър от този, постигнат с бързодействащ човешки инсулин. IAsp е в процес на клинично изпитване също под формата на смес от бързодействаща и интермедиерна субстанции – NovoMix 30®.

Използван източник:

1.Lindholm A, Jensen LB, Home PD, Raskin P, Boehm BO, Rastam J, for the Europian and North American Study Groups on Insulin Aspart, Diabetes Care 2002, Vol 25, N 5: 876-82