Увеличават ли статините костната минерална плътност отвъд техния липидопонижаващ ефект?



01/06/2002

Хипотeзата…

Статините блокират in vitro същите биохимични пътища като аминобисфосфонатите и може би имат благоприятен ефект върху костния метаболизъм и остеопорозата

Тази вероятност бе подкрепена от:

- in vivo данни при роденти, че някои от статините стимулират костното образуване

- резултатите от обсервационни проучвания, че пациентите на статини имат по-висока костна минерална плътност и достоверно по-нисък риск от фрактури в сравнение с контролите

Аргументите

в подкрепа…

Първо: Проучвания на аминобисфосфонатите, широко прилагани за профилактика и лечение на остеопорозата, предположиха, че те имат сходно със статините действие.

Аминобисфосфонатите са мощни антирезобтивни агенти, водещи до апоптоза на остеокластите чрез потискане на ензима фарнесил дифосфат синтаза в мевалонатния път, който се намесва в синтезата на холестерола (1.2). Инхибирането на този път предотвратява протеиновата пренилация (protein prenylation). Процесът представлява свързване на липидни частици с цитозолитични протеини, като тази връзка е необходима за нормалната функция на остеокластите.

Статините също се намесват в мевалонатния път, потискайки неговата първа стъпка – ензима 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза. Тези открития доведоха до предположението, че инхибиторите на HMGCoA редуктазата (сходно на бисфосфонатите) могат също да инхибират остеокластите и този им ефект бе потвърден in vitro (3).

Проведена наскоро програма за скриниране на голям брой химически вещества по отношение на анаболен ефект върху остеобластите посочи, че статините притежават такова действие.

Второ: In vivo проучвания показаха, че инхибиторите на HMGCoA редуктазата могат да увеличават костната плътност при роденти (мишки) и в двата случая - при подкожното им инжектиране над калварията и при системен орален прием (4).

Трето: В резултат на тези експериментални наблюдения, връзката на статините с костната минерална плътност (КМП) и честотата на фрактурите стана обект на обсервационни клинични проучвания. Bauer и съавтори (5) докладваха за повишена КМП с 0.2-1.1% и за намалена честота на фрактурите на шийката на бедрената кост при групите на статини, въпреки че регистрираните разлики не са статистически достоверни в сравнение с контролите.

Chung и съавтори (6) съобщиха, че терапията със статини при мъже със захарен диабет (за управление на дислипидемията) има положителни ефекти върху КМП в сравнение с диабетните мъжки контроли, неполучаващи статини.

Eduards и колеги (7) докладваха, че при 41 постменопаузални жени на терапия със статини КМП е почти 10% по-висока в сравнение със стоте контроли. Meier и съавтори (8) намериха по-нисък относителен риск от фрактури отново в полза на статиновата група в случай-контрола проучване, използвало за източник информационната база на общопрактикуващите лекари във Великобритания.

Тези данни бяха потвърдени от две сходни и независими обсервационни проучвания на фрактурите на шийката на бедрената кост при възрастни хора, проведени в САЩ - Wang и колеги (9), използвали за целта базата данни на здравноосигурителното реинбурсиране и Chan и колеги (10), анализирали данните от други здравни организации в САЩ.

Контрахипотезата…

Наличните статини, прилагани в конвенционални дозировки, нямат клинично значими ефекти върху косната маса при хората

Резултатите от обсервационните проучвания се дължат на смесване на изучаваните популации, както и на по-често срещаните други метаболитни отклонения в групите на статини - инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, които придружават дислипидемията (ко-елементи на метаболитния синдром).

Хората с дислипидемия имат по-висока телесна маса от контролите (7) и по-често са с инсулинова резистентност (метаболитен синдром) (11,12). Телесната маса и инсулиновата резистентност повлиявят съществено костната плътност (13,14) и могат да водят до привидни корелации между употребата на статини и КМП или честотата на фрактурите.

Еdwards и съавтори (7) са нагодили техните резултати по отношение на разликите в телесната маса между пациентите на статини и контролите, но в останалите проучвания (8-10) няма данни за телесната маса при някои или при всичките изучавани случаи.

Нито едно от тези изследвания не е в състояние да отхвърли възможната роля на други метаболитни придружаващи състояния, като инсулиновата резистентност и хиперинсулинемия. Повишеното плазмено ниво на ендогенен инсулин се свързва с растежен и остеогенен ефект.

Наличието на такива придружаващи състояния може да обясни факта, че фибратите, подобно на статинитe при мъжете (8), също се асоциират с намален риск от фрактури.

Данните, че употребата на статини в продължение само на 1-4 месеца бе свързвана с намален наполовина риск от фрактури (8) също могат да бъдат обяснени с придружаващите други метаболитни състояния (затлъстяване, инсулинова резистентност, компенсаторна хиперинсулинемия и хиперандрогенемия) при популациите на липидопонижаваща терапия поради дислипидемия.

Аргументите…

Две следващи обсервационни проучвания (15,16), в това число и повторният анализ на базата данни на ОПЛ във Великобритания (15), не потвърдиха хипотезата, че статините намаляват риска от фрактури. Данните при жени с диабет не показаха достоверни ефекти на тези липидопонижаващи медикаменти върху КМП, въпреки достатъчно репрезантативния брой проучена женска диабетна популация.

Изводът за клиничната практика:

Проведените до момента обсервационни проучвания не могат да осигурят надеждни научни доказателства и аргументирана клинична основа за използването на статини като средства за управление на остеопорозата. Ефектите на статините върху костния метаболизъм или върху фрак-турния риск (рентгенографски доказани вертебрални и не-вертебрални фрактури) трябва да бъдат проследени в адекватно преценени рандомизирани контролирани проучвания.

Вторичен анализ на данните от контроли-раното рандомизирано проучване LIPID

не посочи доказателства, че лекуваните с pravastatin пациенти имат намалена честота на фрактурите (17)

LIPID бе двойно-сляпо, рандомизирано контролирано проучване, сравнило pravastatin 40 mg и плацебо за период средно от 6 години по отношение на първичните крайни изходи – смъртност от ИБС на принципа „намерение за лечение”.

В него участваха 9014 души (17% жени, средна възраст на групата 62 години) с история за ОМИ или нестабилна стенокардия и начална концентрация на холестерола между 4 и 7 ммол/л.

Скелетните фрактури са странично наблюдавани резултати в хода на проучването.

Както в цялата изследвана кохорта, така и при двете подгрупи (жени и хора >= 65 години), анализът не показва разлики между пациентите на правастатин и контролните случаи по отношение на честотата на възникналите фрактури. В групата на правастатин са регистрирани 107 хоспитализации поради фрактури, спрямо 101 – в групата на плацебо. При добавяне и на случаите, лекувани извънстационарно - в групата на правастатин има общо 175 пациенти с костни счупвания, спрямо 183 – в групата на плацебо. Анализът сред жените и възрастните хора също не показва разлики.

Данните от LIPID не подкрепят хипотезата, че статините имат клинично значими ефекти върху фрактурния риск, заключиха неговите автори (17).

Участниците в проучването не са обаче с висок риск от остеопоротични счупвания (не са подбирани на базата на история за предшестваща фрактура или ниска МКП, и повечето са мъже).

Проведеният вторичен анализ има своите лимити - подчертаха авторите му. Той не обхваща остеопоротична популация и регистрираната фрактурна честота, въпреки клиничното си значение, е нечувствителен индекс на ефектите върху костта.

Ролята на статините в управлението на скелетните заболявания трябва да бъде проследена в рандомизирани контролирани проучвания, които адекватно да демонстрират ефектите на различни представители на класа върху КМП, биохимичните маркери (БХМ) за костен обмен и активност на костните клетки и достиганата честота на фрактурите, доказани рентгенографски.

Има ли различия между отделните статини по отношение на достъпа им до остеоклетките и постиганата костна концентрация при прилагането на конвенционални и еквивалентни орални дозировки?

Правастатин (който е хидрофилен) е един от най-широко използваните в клиничната практика представители на класа. Той е бил прилаган и при чувствителна част от пациентите, получавали терапия със статини, в посочените по-горе обсервационни проучвания (6-10).

В наблюденията, специфично насочени към изучаване на този въпрос (6,8), различните статини бяха асоциирани със сходни промени върху КМП и фрактурния риск. В едно от проучванията (6) правастатин дори бе свързан с видим по-благоприятен ефект върху косната маса.

Според авторите на LIPID това е доказателство, че противоречията между техния анализ (17) и резултатите от обсервационните проучвания (6-10) не могат да бъдат обяснени с интра-клас различия между статините.

Изводите за клиничната практика:

- Инхибиторите на HMGCoA редуктазата не трябва да се използват с цел превенция на остеопорозата, докато не разполагаме с убедителни данни за тяхната костна ефективност, базирани на рандомизирани контролирани проучвания

-Несъмнен факт е, че статините не оказват върху човешките кости равностоен ефект на останалите медикаменти, прилагани в момента за профилактика и лечение на остеопорозата – антирезорбтивни средства (бисфосфонати), които намаляват фрактурния риск с около 40-50% (18,19)

-За фармакологично управление на остеопорозата при жени в менопауза North American Menopause Society (NAMS) препоръча в новото си становище за 2002 г. (20) да се използват:

! ЕЗТ/ХЗТ* (естроген при оперативна менопауза или естроген-прогестин при ранна нехистеректомична менопауза) - само за профилактика

! бисфосфонати*(alendronate, risedronate) и селективни естроген-рецепторни модулатори, SERMs (raloxifene **) - за профилактика и терапия

! калцитонин - само за терапия

*По принцип, за профилактика на остеопорозата, ХЗТ/ЕЗТ е по-подходяща при перименопаузални жени с оглед на благоприятните ефекти на хормоналното заместване върху хипоестрогенните симптоми (намаляване на “горещите вълни” при 80-100%), докато бисфосфонатите обикновено имат по-добра поносимост при постменопаузалните жени.

Естрогенът и бисфосфонатите (alendronate, risedronate) са ефективни за профилактика на остеопоротични фрактури на проксималната бедрена кост и на гръбначните прешлени (21) – редукция на фрактурния риск с 27% при естрогеново заместване и с 40-60% при прилагане на алендронат/ризедронат.Във фаза III клинични проучвания през март т.г. навлезе и бисфосфонатът трето поколение ibandronate, който се очаква на фармацевтичния пазар през следващата година.Ибандронат достоверно намалява честота на вертебралните фрактури при постменопаузална остеопороза – съобщиха авторите на пилотно фаза III клинично проучване през май 2002 г. на Световния конгрес по остеопороза, Лисабон, Португалия (22).

** Raloxifene (Evista на Eli Lilly) е единственият селективен естроген-рецепторен модулатор, който днес е одобрен да се прилага за профилактика и лечение на остеопорозата при постменопаузални жени.

Ралоксифен показа, че намалява честотата на вертебралните фрактури с 44% (в рандомизираното плацебо-контролирано проучване MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), но демонстрира протективни ефекти върху КМП и на бедрената кост, и на прешлените. Авторите на MORE съобщиха наскоро (23), че за средно четири години на проследяване препаратът не е повлиял достоверно сърдечносъдовия риск в цялата кохорта активнолекувани с него постменопаузални жени с остеопороза. Нещо повече, той е редуцирал значимо спрямо плацебо риска от кардиоваскуларни инциденти в подгрупата с повишен сърдечносъдов риск, като няма доказателства да е увеличил ранния риск от тромбогенни инциденти.

Ралоксифен е подходящ избор при постменопаузални жени с висок риск от вертебрални остеопоротични фрактури (ниска спинална КМП с/без предшестващи фрактури на прешлени). Няма доказателства за протективните му ефекти срещу не-вертебрални фрактури, затова хормоналната заместителна терапия и бисфосфонатите остават първи избор при жени с извънспинална остеопороза (проксимална бедрена кост).

Raloxifene е конкретно подходящ при жени с остеопороза, които отказват хормонална заместителна терапия поради канцерофобия и/или странични ефекти, и имат непоносимост към бисфосфонатите (24).

Тъй като ралоксифен е селективен естроген-рецепторен модулатор (SERM), той има естроген-подобни благоприятни ефекти върху костния скелет и серумните липопротеини и естроген-антагонистични (антипролиферативни) ефекти върху гърдата и ендометриума.

За разлика от друг представител на SERMs - tamoxifen (тамоксифен е одобрен за лечение на напреднал карцином на гърдата и за първична хемопрофилактика при жени с повишен риск от неоплазия на гърдата) – ралоксифен няма естрогено-подобни нежелани ефекти върху ендометриума (25).

Липсват доказателства, които да свързват ралоксифен с повишен риск от ендометриален карцином и ендометриална хиперплазия (26). За разлика от ЕЗТ, той не води и до повишено вагинално кървене. Свързва се с по-голяма честота на климактерични вазомоторни симптоми (“горещи вълни”), поради което е неподходящ при перименопаузални жени с активни вазомоторни симптоми. Начални данни не посочиха, че ралоксифен променя когнитивната функция и настроението.

Все още остава неизвестно дали raloxifene, подобно на tamoxifen (IBIS 1 Prevention Study) (27), има и убедителни превантивни ефекти срещу рак на гърдата при постменопаузални жени с повишен риск. Поради това, през 1999 г. стартира сравнителното двойно-сляпо многоцентрово рандомизирано проучване STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene), спонсорирано от National Cancer Institute на САЩ. STAR е най-голямото интервенционно изследване за профилактика на рак на женската гърда, извършвано някога. В него участват над 22 000 постменопаузални жени на възраст от 35 до 59 г., които имат повишен риск от неоплазия на гърдата и жени на възраст 60 и повече г., които нямат допълнителни канцерогенни рискови фактори. В повече от 300 медицински центъра в САЩ и Канада участничките са рандомизирани на двойно-сляп принцип да получават или тамоксифен (Nolvadex на AstraZeneca) 20 mg дневно, или ралоксифен (Evista на Eli Lilly) 60 mg дневно за период от пет години.

SERMs, подобно на хормоналната терапия, се асоциират с повишен риск от венозен тромбемболизъм, като причините за прокоагулантната активация остават неизвестни. За разлика от хормоналната терапия, ралоксифен не повишава плазмените нива на С-реактивния протеин и на триглицеридите. Сходно на ЕЗТ, той подобрява нивото на фибриногена и на LDL-C и Lp(a), но няма ефект върху PAI-1.

В ход е и международното мащабно рандомизирано контролирано клинично проучване RUTH (Raloxifene Use for The Heart), обхванало 10 000 постменопаузални жени с клинична ИБС или с висок риск от нейната изява. Първичните крайни изходи от терапията с ралоксифен, следени от RUTH за период средно от 5 години, са нефатални МИ и ИБС смърт. Данните и доказателствата от това проучване се очакват през 2005 г.

Надеждата е, че резултатите от STAR и RUTH ще послужат за създаването на доказателствено-базирани клинични препоръки за превантивно поведение при всички постменопаузални жени.

Няма данни за мястото на ралоксифен в лечението на остеопорозата при пременопаузални жени, както и при мъже. Малко са познанията и за влиянието на SERMs върху чувството за общо здраве, включително върху настроението, сексуалността и урогениталното остаряване.

Д-р Евелина НИКОЛОВА,

физиотерапевт

Използвани източници:

1.Van Beek E, Pieterman E et al. Farnesyl pyrophosphate synthase is the molecular target of nitrogen-containing bisphosphonates. Biochem Biophys Res Commun 1999, 264: 108-111

2.Bergstrom JD, Bostedor RG, Masarachia PJ et al. Alendronate is a specific, nanomolar inhibitor of farnesyl diphosphate synthase. Arch Biochem Biophys 2000, 373: 231-241

3.Luckman SP, Hughes DE et al. Nitrogen-containing biphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translocational prenylation of GTP-binding proteins, including RAS. J Bone Miner Res 1998, 13:581-589

4.Mundy G, Garrett R et al. Stimulation of bone formation in vitro and rodents by statins. Science 1999, 286:1946-1949

5.Bauer DC, Mundy GR et al. Statin use, bone mass and fracture: an analysis of two prospective studies. J Bone Miner Res 1999, 14 (Suppl 1):S179

6.Chung YS, Lee MD et al. HMGCoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients.J Clin Endocrinol Metab 2000, 85:1137-1142

7.Еdwards CJ et al. Oral statin and increased bone mineral density in postmenopausal women. Lancet 2000, 355:2218-2219

8. Meier CR, Schlienger RG et al. HMGCoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000, 283:3205-3210

9.Wang PS, Solomon DH et al. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA 2000, 283:3211-3216

10.Chan KA, Andrade SE et al. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet 2000, 355: 2185-2188

11.Bohora E et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes 1998, 47:1643-1649

12.Tsuchihashi K, Hikita N et al. Role of hyperinsulinemia in atherosclerotic coronary arterial disease: studies of semi-quantitative coronary angiography. Intern Med 1999, 38:691-697

13.Reid IR, Ames R et al. Determinants of total body and regional bone mineral density in normal postmenopausal women – a key role for fat mass. J Clin Endocrinol Metab 1992, 75: 45-51

14.Reid IR et al. Circulating insulin levels are relaled to bone density in normal postmenopausal women.Am J Physiol 1993, 265: E655-659

15. Van Staa TP, Wegman ELJ et al. Use of statins and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000, 15 (Suppl 1)

16.LaCroix AZ et al. Does statin use reduce risk of fracture in postmenopausal women? Results from the Women’s Health Initiative Observational Study (WHI-OS). J Bone Miner Res 2000, 15 (Suppl 1)

17. Reid IR, Hague W, Emberson J et al. Effect of pravastatin on fracture in the LIPID study – Secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2001, 357:509-512

18.Black DM, Cummings SR et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women wirh existing vertebral fractures. Lancet 1996, 348:1535-1541

19. Komulainen MH, Kroger H et al. HRT and Vit D in prevention of non-vertebral fractures in postmenopausal women: a 5-year randomized trial. Maturitas 1998,31:45-54

20. Management of postmenopausal osteporosis. Position Statement of the North American Menopause Society. Menopause 2002, 9:84-101

21. Ensrud KE, Black DM et al. Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk – Results from the fracture intervention trial. Arch Inetr Med 1997, 157:2617-24

22.Delmas P et al. Oral ibandronate significantly reduces fracture in postmenopausal osteoporosis when administered daily or with a unique drug-free interval: results from a pivotal phase III study (Abstract presented at an oral presentation at the World Congress on Osteoporosis 2002 (www.gsk.com)

23. Barrett-Connor E, Grady D et al. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA 2002, 287:847-57

24.Compston J. The role of SERMs in the management of postmenopausal osteoporosis. J Endocrinol Invest 1999, 22:646-52

25. Goldstein SR. Effect of SERMs on breast tissue. J Endocrinol Invest 1999, 22;636-40

26. Doren M. Effect of SERMs on the uterus and menopausal symptoms. J Endocrinol Invest 1999,22:625-35

27. Cuzick J. The prevention of breast cancer:International Breast Intervention Study 1 (IBIS 1). Program and abstracts of the 3rd European Breast Cancer Conference,19-23 март 2002, Барселона, Испания