Костна маса, костен обмен и фрактурен риск при захарен диабет



01/06/2002

Дълго време костните изменения при захарен диабет са били оставяни на заден план. Те се развиват бавно и, за да се проявят техните последствия, трябва да минат поне 10-20 години. С увеличаване продължителността на живот на хората с диабет, късните усложнения като остеопорозата и остеопенията, привличат фокуса на вниманието на медицинската общност.

Изследванията на костната минерална плътност (КМП) при диабетици започват скоро след въвеждането на дензитометричните техники. Още в 50-те и 60-те години на ХХ век са въведени понятията „диабетна остеопения” и „диабетна костна болест”. В първите дензитометрични проучвания двата основни типа захарен диабет – тип 1 и тип 2, са били обединявани. Днес е добре известно, че захарната болест представлява хетерогенна съвкупност от два основни типа диабет: 1/ с абсолютен инсулинов дефицит (тип 1), и 2/ с начален етап на инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, последвани от относителен и по-късно от абсолютен инсулинов дефицит (тип 2). Обединяващото ги звено е хипергликемията и патофизиологичните й последствия. Различната патогенеза на двата типа захарен диабет са накарали изследователите да фокусират проучванията си върху единия или друг тип ЗД.

Остеопороза и остеопения при ЗД

Промените в КМП при болни от ЗД тип 1 са сравнително добре проучени. Повечето изследователи намират намалена КМП на всички основни предилекционни за фрактури места – прешленни тела, бедрена шийка и предмишница. Намалението обикновено е в границите на 10-15 % спрямо здрави контроли на същата възраст. Смята се, че ранната изява на ЗД тип 1 затруднява натрупването на пиковата (върховата) костна маса по време на пубертетния скок в растежа. Някои автори намират най-високи нива на деминерализация в бедрената шийка и главичка. Други пък смятат, че периферният скелет страда повече от аксиалния и въвеждат термина «периферна остеопения». Своето виждане те обясняват с повишения кръвоток в крайниците на диабетици с проявена невропатия. Много по-малко са проучванията, които не намират разлика в КМП между диабетици тип 1 и здрави контроли. Спори се и по въпроса, дали костната загуба при ЗД тип 1 е прогресираща или не. Повечето изследователи са на мнение, че по принцип костните промени напредват с времето, но могат да бъдат забавени или предотвратени при интензивен инсулинов режим на лечение и добър гликемичен контрол.

Днес общоприето е мнението, че в първите 5-7 години от изявата на ЗД тип 1, намалението на КМП е пренебрежимо малко. Ето защо в редица проучвания не е намирана връзка между степента на намаление на костната маса и давността на захарния диабет или гликемичния контрол.

! Появата на диабетни усложнения обаче е причинен фактор за спад в костната маса

Рискови фактори за диабетна остеопения при ЗД тип 1

Наличните ретинопатия, нефропатия или невропатия са специфични рискови фактори с голяма тежест за развитие на диабетна остеопения. Те са следствие от развилата се микроангиопатия. Капилярната увреда е един от водещите механизми на костната загуба. Така например, в хистоморфометрични проучвания на костни биопсии от илиачния гребен са намирани промени и в капилярните стени.

Сред сериозните рискови фактори се нарежда и микроалбуминурията. Тя е ранен предиктор на започващата диабетна костна болест. Има проучвания, които показват, че микроалбуминурията се асоциира като «алармен сигнал» с деминерализацията на бедрената главичка.

Докато ретинопатията и нефропатията са показатели за настъпила лезия на капилярната стена, то невропатията действа по друг механизъм. В ранните стадий на вегетативна увреда кръвотокът през засегнатите зони се увеличава. Дисталната полиневропатия вероятно е в основата на така нар. «периферна остеопения». У нас са правени опити да се свърже степента на периферната остеопения с риска от поява на невропатна язва. При ЗД тип 1 е по-висока и честотата на калканеалните фрактури, а те са предпоставка за развитие на «става на Charcot».

Причини за костна загуба при ЗД тип 1

1.Теорията за нарушенията в калциево-фосфорния метаболизъм при ЗД тип 1 е сред най-старите обяснения за настъпващата деминерализация със загуба на костна маса. Според тази теория в периодите на хипергликемия и глюкозурия се увеличава уринната екскреция на калций, магнезий и фосфати. Тубулната им реабсорбция намалява. В подкрепа на тази хипотеза са данните за повишени уринни нива на споменатите минерали при диабетици. Метаболитната ацидоза при повтарящи се хипергликемии с кетонемия нарушава минерализирането на костта. По този начин се създава отрицателен калциево-фосфорен баланс на фона на „функционален хипопаратирео-идизъм”. Последният е предполагаемо следствие от хипомагнезиемията и хипергликемията. До 50 % от диабетиците от тип 1 имат долно-гранични или понижени нива на серумния магнезий. Магнезиевият йон също участва активно в процеса на костна минерализация. «Диабетният хипопаратиреоидизъм» има две важни последствия: хипоминерализация на костта и намалено костно ремоделиране. Доказателство за това е състоянието на нисък костен обмен при редица диабетици, както и благоприятното повлияване на костните промени от ниски дози паратиреоиден хормон. В последните десетилетия към тази хипотеза се прибавиха и данни за промени в системата на витамин D и метаболитите му. При ЗД тип 1 са установявани както ниски серумни нива на 25(ОH)D, така и на активния му метаболит 1,25(ОH)2D. Правени са и опити за запълване на установения дефицит посредством лечение с активни метаболити на витамин D.

2.Много интересна е хипотезата за съучастие на системата инсулиноподобни растежни фактори. При ЗД тип 1 са установени понижени нива на инсулиноподобен растежен фактор 1, IGF-1, както и на някои от свързващите го белтъци – IGFBP-3 и IGFBP-5. Обратно - нивата на IGFBP-1 и IGFBP-4 са били повишени. Маркерите на костна резорбция са корелирали положително с IGFBP-1 и IGFBP-4, докато маркерите на костно изграждане и метаболитите на витамин D3 са корелирали с IGF-1 и IGFBP-3. Данните от това проучване подкрепят хипотезата за нарушен баланс между отделните инсулиноподобни растежни фактори с последващ ефект върху костното вещество.

3.Класическата хипотеза за „белтъчно недохранване” при ЗД тип 1 днес не е твърде актуална.

Костен обмен при ЗД тип 1

Костният обмен (bone turnover) при ЗД тип 1 е оценяван чрез измерване нивата на биохимичните маркери за костно разграждане (уринен хидроксипролин, деоксипиридинолин, колагенови телопептиди и др.) и костно изграждане (костна фракция на алкална фосфатаза, остеокалцин, проколагенови пропептиди). В част от проучванията и двата вида маркери са били повишени, което предполага интензивен костен обем с последваща висока костна загуба. Вече е известно, че високата костна загуба представлява независим рисков фактор за повишена смъртност. Интензифицираното инсулиново лечение доказано намалява нивата на костните маркери, а оттам – и костното ремоделиране. Други проучвания намират нормални нива на костните маркери, като тези за резорбция са горно-гранични, а тези за костно образуване - долно-гранични. Така възниква хипотезата за „нисък костен обмен” при ЗД тип 1 с декупелуване на разграждането от изграждането и преобладаване на разграждането. Тази нискообменна остеопения би се повлияла благоприятно от стимулиращи костното изграждане вещества, каквито са наскоро произведените препарати от паратиреоиден хормон. Някои автори дори смятат, че при ЗД тип 1 по-ангажирана е системата на свързани с паратхормона пептиди (PTH-related peptides), а не самият паращитовиден хормон.

Честота на остеопорозните фрактури при диабет

Още в миналото е било установено, че сред лицата с остеопорозни фрактури се срещат два пъти по-често диабетици, отколкото сред тези без фрактури. Това е косвено доказателство за ролята на ЗД като рисков фактор за фрактури. Две големи епидемиологични проучвания фокусират върху честотата на бедрените фрактури при диабетици. Проучването Nord-Trundelag Health Survey обхваща 35 000 души, а проучването Iowa Women’s Health Study обхваща 33 000 постменопаузални жени.

И двете проучвания наблягат на факта, че диабетиците са изложени на по-висок риск от прешленни фрактури и фрактури на крайниците, например фрактура на радиуса на типично място или фрактура на долен крайник. Рисковите фактори за фрактури са същите като тези за остеопения – давност на диабета, налични усложнения, начин на живот, наследственост, но се добавят и редица извънскелетни фактори като честота и тежест на паданията. Рисковите фактори за фрактури при диабетици трябва добре да се познават и да се търсят активно, за да може да се намали въздействието им.

Костна маса и костен обмен при ЗД тип 2

Проучванията на костната маса и плътност при ЗД тип 2 са по-малобройни, но, за сметка на това, изводите от тях са по-еднозначни. ЗД тип 2 per se не е рисков фактор за остеопения, а асоциираните с него обезитет и хиперинсулинемия вероятно се явяват протективни фактори спрямо костта. Повечето дензитометрични проучвания установяват запазена или дори повишена КМП при диабетици тип 2. Наши проучвания с едноенергийна рентгенова абсорбциометрия на предмишницата показват, че при ЗД тип 2 е повишена КМП на трабекуларната кост, а кортикалната кост е с непроменена за съответната възраст плътност (според т.нар. Z-скорове). Подобни резултати са получени и при приложение на периферна количествена компютърна томография на предмишницата (pQCT). Относително малобройни са проучванията, които установяват понижение на КМП при ЗД тип 2, но при тях се касае за диабетици с голяма давност на заболяването и налична микроангиопатия. Давността на диабета и микроангиопатията са рискови фактори за диабетна остеопения и при тип 2 ЗД. Този вид усложнения, обаче, се появяват по-късно в естествената еволюция на добре контролирания ЗД тип 2, което обуславя и отложената еволюция на костната загуба.

Вероятно костната загуба и последващият риск от фрактури нарастват и стават значими, когато се изчерпят инсулиновите резерви и ЗД тип 2 се доближи до ЗД тип 1 по своята патофизиологична картина. Голямо значение придобиват възрастта и давността на менопаузата (при жените), както и извънскелетните фактори (падания вследствие невропатия с нарушена проприоцепция, атеросклероза, увредено зрение, ампутации).

Протективни фактори за костната маса при ЗД тип 2

1.Затлъстяването се среща често сред диабетиците от тип 2. То е неотменна черта на метаболитния синдром. Механизмите, по които свръхтеглото предпазва костта от разграждане вероятно са множествени, но два от тях намират всеобщо признание:

а/ в мастната тъкан се получават активни метаболити на женските полови хормони, и ролята на тези метаболити нараства след менопаузата, когато отпада основният източник на естрогени – яйчникът

б/ мастната тъкан е мека «възглавничка», която намалява налягането върху бедрената шийка при падане

2.Хиперинсулинемията е друг дискутиран протективен за костта фактор. Инсулинът per se е растежен и остеогенен фактор. Хиперинсулинемията в ранните стадий на ЗД тип 2 корелира с повишението на КМП на радиуса и прешленните тела. В късните стадий ЗД тип 2 нормализирането на метаболитния контрол с инсулинолечение при вторично изчерпване намалява костния обмен и загуба.

3.Обсъжда се и ролята на андрогените, произвеждани от надбъбречната кора и яйчника. В последните години се установи пряка връзка между инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията, от една страна, и хиперандрогенията, от друга.

Въпреки наличието на протективни фактори, диабетиците с нормално или ниско телесно тегло, както и постменопаузалните жени, които не провеждат хормонално-заместително лечение, са изложени на повишен риск от костна загуба и фрактури в сравнение със здравите си връстнички.

Костен обмен при ЗД тип 2

Данните за костния обмен при ЗД тип 2, основани на биохимичните маркери, са противоречиви. Едни автори намират признаци на повишено костно ремоделиране и смятат, че то зависи и от вида на антидиабетното лечение (перорални средства или инсулин). Повишеният костен обем се обяснява от някои автори с хипоестрогенемията и латентният вторичен хиперпаратиреоидизъм – фактори, които намират място в патогенезата на първичната постменопаузална и сенилна остеопороза. Други автори намират нормални нива на повечето маркери. Обсъжда се и идеята за «нисък костен обмен». Едно от малкото хистоморфометрични проучвания на костен биоптат от диабетици тип 2 установява намаление на костния и остеоиден обем, на дебелината на остеоида и кортикалиса, както и на повърхността на остеобластите, с което се подкрепя теорията за състояние на понижено ремоделиране на костта. Редица изследователи изтъкват факта, че нивата на серумния остеокалцин не са меродавни при хипергликемия, тъй като той се гликира, разграждането му се затруднява и нивата му фалшиво се повишават.

Лечение на диабетната остеопения

Мерките за повишаване на костната маса и качество при диабетици са подчинени на основните принципи за лечение на остеопорозата – диета, богата на млечни продукти и морска риба, дозирана физическа активност и излагане на слънце. Дневната нужда от елементарен калций е между 1 и 1,5 g, а нуждата от витамин D – 400 UI дневно до 70-годишна възраст, и 800 UI – след това. Необходимо е да се ограничат вредните навици като тютюнопушене и прекаленият прием на кофеин. Отстраняват се или се модулират всички възможни причини за падания.

Наборът от медикаментозни средства за лечение на първичната остеопороза (основно антирезорбтивни средства) се прилага и при остеопороза в съчетание със захарен диабет, но липсват достатъчно убедителни проучвания за ефекта на отделните лечебни средства. При болни със ЗД тип 1 са прилагани активни метаболити на витамин D (1-alpha-calcidol), с които е била намалена костната загуба и нормализиран калциево-фосфорният баланс. Прилагането на соли на хрома (хромен пиколинат) подобрява инсулиновото действие и секреция и стимулира колагеновата синтеза от остеобластите, както и синтезата на дехидроепиандростерон от надбъбречната кора. За момента прилагането на хромен пиколинат заедно с калций или други микроелементи е в стадия на експеримент. В стадий на експеримент е и приложението на ксилитол като хранителна добавка, която е профилактирала остеопорозните изменения при стрептозотоцинов диабет при мишки. Правени са опити и с инфузии на амилин, който обаче е повишавал костния обем, но не и минерализацията.

Засега остават валидни общите препоръки за лечение на остеопорозата – коригиране на калциево-фосфорната хомеостаза и тази на витамин D, и евентуално хормонално-заместително лечение като метод на първи избор. То не е противопоказано при диабетици, но трябва внимателно да се съпостави съотношението полза/риск. Диабетиците имат повишена склонност към тромбози, което налага проследяване на коагулационния статус. Някои прогестагени могат да имат неблагоприятно въздействия върху гликемичния контрол и липидния статус, което налага внимателен подбор на подходящ препарат. Алендронатът (alendronate), калцитонините и ралоксифенът (raloxifene) също могат да намерят приложение при лечение на диабетната остеопения и остеопороза. Обещаващо изглежда приложението на кост-стимулиращите агенти, какъвто е рекомбинантният човешки паратхормон.

ЗД тип 2 не е рисков фактор за остеопения в първите 10-15 години от заболяването. Ето защо диагностичните и терапевтични мерки следва да се съобразят с възрастта на пациентите, давността на менопаузата и съпътстващите рискови фактори за счупвания, както и с принципите за лечение на първичната остеопороза.

Бъдещето на проблема „диабетна остеопения”

Промените в КМП и последващият риск от фрактури при ЗД оставят много неясни въпроси. Почти не са изучавани диабетните костни промени при мъже. Не е ясна ролята на количествения ултразвук (Quantitative Ultrasound, QUS) за диагностиката на фрактурния риск у диабетици. Изследва се ролята на генотипа за колаген 1 алфа 1 като рисков фактор за понижена КМП и повишен костен обмен при пременопаузални жени. Любопитни са съобщенията за паралелизъм между атеросклеротичните изменения на аортната стена и загубата на кортикалис от фалангеалните кости. Заслужават интерес и съобщенията за запазване или повишаване на КМП при лечение със статини. Всички тези въпроси тепърва ще търсят своя отговор.

Изводи за клиничната практика:

А/ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 1 Е РИСКОВ ФАКТОР ЗА ОСТЕОПОРОЗА И ФРАКТУРИ И НАЛАГА:

1. Проследяване на КМП с рентгенова абсорбциометрия и на костните маркери един път на 2 години - след 5-тата година от началото на болестта

2. Активно търсене и профилактика на рисковите фактори за остеопения и фрактури

3. При развитие на остеопения или повишен костен обмен:

- стриктен метаболитен контрол, правилно и балансирано хранене, физическа активност, инсолация,

избягване на паданията

- евентуално коригиране дефицита на калций и витамин D

- евентуално хормонално-заместително лечение (при жени в менопауза или мъже с андропения)

- в бъдеще - рекомбинантен човешки паратхормон ?

Б/ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 НЕ Е РИСКОВ ФАКТОР ЗА ОСТЕОПОРОЗА

1. Затлъстяването е протективен фактор срещу остеопорозни фрактури

2. Достатъчни са общите мерки за профилактика на остеопорозата

3. Повишено внимание: при изчерпване на инсулиновите резерви и поява на микроангиопатия – тогава да се следват правилата за ЗД тип 1!

Д-р Михаил БОЯНОВ, дм

Клиника по ендокринология,

Александровска болница, МУ - София

Използвани източници:

1.Коева Л. и П. Костов. Рентгено-клинични проучвания върху костните промени у болни от захарен диабет. Проблеми на вътр. Медицина, 1977, 5: 49- 53

2.Петкова М., П. Дукова-Пенева, М. Боянов. Биохимични маркери на костен обмен при пациенти с тип 1 захарен диабет. Ендокринология, 2001, 6:30-35

3.Pascual J, et al. Bone mineral density in children and adolescents with diabetes mellitus type 1 of recent onset. Calcif Tissue Int 1998,62:31-5

4.Lettgen B, et al. Bone mineral density in children and adolescents with juvenile diabetes: selective measurement of bone mineral density of trabecular and cortical bone using peripheral quantitative computed tomography. Horm Res 1995,43:173-5

5.Gallacher SJ, et al. An evaluation of bone density and turnover in premenopausal women with type 1 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 1993,10:129-133

6.Kayath MJ, et al. Prospective bone mineral density evaluation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes Complications 1998,12:133-9

7.Clausen P, et al. Microalbuminuria as an early indicator of osteopenia in male insulin-dependent diabetic patients. Diab Med 1997,14:1038-43

8.Tuominen J, et al. Bone mineral density in patients with type 1 and type 2 diabetes. Diab Care 1999,22:1196-1200

9.Inukai T, et al. Alterations in serum levels of 1-alpha,25(OH)2 D3 and osteocalcin in patients with early diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract 1997,38:53-9

10.Jehle PM, et al. Serum levels of insulin-like growth factor system components and relationship to bone metabolism in Type 1 and Type 2 diabetes mellitus patients. J Endocrinol 1998,159:297-306

11. McNair P. Bone mineral metabolism in human type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus. Danish Med Bulletin 1988,35:109-121

12. Cloos C, et al. Urinary glycosylated, free and total pyridinoline and free and total deoxypyridinoline in diabetes mellitus. Clin Endocrinol Oxf 1998,48:317-23

13.Campos Pastor MM, et al. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus: a prospective study. Osteoporos Int 2000,11:455-9

14. Nicodemus KK and Folsom AR. Type 1 and Type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. Diab Care 2001,24:1192-97

15.Forsen L, et al. Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture: results from the Nord-Trundelag Health Survey. Diabetologia 1999,920-25

16.Van Daele P, et al. Bone density in non-insulin dependent diabetes mellitus: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 1995,122:409-14

17. Isaia G, et al. Osteoporosis in type II diabetes. Acta Diabet Lat 1987,24:305-9

18.Wakasugi M, et al. Bone mineral density measured by dual energy X-ray absorptiometry in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Bone 1993,14:29-33

19. Rishaug U, et al. Bone mass in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest 1995,55:257-62

20.Krakauer JC, et al. Bone loss and bone turnover in diabetes. Diabetes 1995,44:775-782

21.Sosa M, et al. Bone mineral metabolism is normal in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Diabetes Complications 1996,10:201-5

22.Okazaki R, et al. Metabolic improvement of poorly controlled noninsulin-dependent diabetes mellitus decreases bone turnover. J Clin Endocrinol Metab 1997,82:2915-20

23.Barrett-Connor E and D Kritz-Silverstein. Does hyperinsulinemia preserve bone? Diabetes Care 1996,19:1388-92

24. Leite-Duarte ME and Da Silva RD. Histomorphometric analysis of the bone tissue in patients with non-insulin-dependent diabetes (DMNID). Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 1996,51:7-11

25. Kado DM, et al. Rate of bone loss is associated with mortality in older women: a prospective study. J Bone Miner Res 2000,15:1974-80

26. Al Quadreh A, et al. Treatment of osteopenia in children with insulin-dependent diabetes mellitus: the effect of 1 alpha-hydroxyvitamin D3. Eur J Pediatr 1996,155:15-17

27. Andersson B. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with diabetes mellitus: a risk-benefit assessment. Drugs Aging 2000,17:399-410

28.Palomba S, Orio F et al. Effect of estrogen replacement plus low-dose alendronate on bone density in surgically postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002, Vol 87;4:1502-08

29. Delmas PD, Bjarnson NH et al. The effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997,337:1641-7

30. Hochberg MC, Greenspan S et al. Change in bone density and turnover explain the reduction in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2002, Vol 87;4:1586-92

31. Mattila PT et al. Dietary xylitol supplementation prevents osteoporotic changes in streptozotocin-diabetic rats. Metabolism 1998,47:578-83

32. McCarty MF. Anabolic effects of insulin on bone suggests a role for chromium picolinate in preservation of bone density. Med Hypotheses 1995,45:241-6

33. Romero DF, et al. Amylin increases bone volume but cannot ameliorate diabetic osteopenia. Calcif Tisuue Int 1995,56:54-61

34. Hampson G, et al. Bone mineral density, collagen type 1 alpha 1 genotypes and bone turnover in premenopausal women with diabetes mellitus. Diabetologia 1998,41:1314-20

35. McFarlane SI, Muniyappa R, Francisco R, Sowers JR. Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab 2002, Vol 87; 4:1451-8