Имуномодулацията с p277 спира бета-клетъчната деструкция и намалява нуждата от екзогенен инсулин при нововъзникнал Тип 1 диабет



01/03/2002

Имуномодулацията с пептида (DiaPep227) на протеина на топлинния шок (hsp60) спира автоимунната деструкция на инсулин-произвеждащите бета-клетки на панкреаса и изглежда забавя прогресията на Тип 1 ЗД при новодиагностицирани пациенти, без да води до странични ефекти .

Това съобщи израелски научен екип (1), провел 10-месечно рандомизирано двойно-сляпо контролирано фаза II клинично проучване при 35 пациенти с нововъзникнал Тип 1 ЗД (< 6 месеца след клиничната изява) и базална концентрация на С-пептид над 0.1 nmol/l.

60 kDa протеинът (hsp60) на топлинния шок е един от известните прицелни автоантигени в човешкия организъм. Имуномодулиращият ефект на р277 да спира автоимунната реакция спрямо бета-клетките и да поддържа производството на ендогенен инсулин бе доказано при животински модели на нововъзникнал Тип 1 диабет (NOD мишки).

Участниците, рандомизирани в две групи – експериментална (n = 18) и контролна (n= 17) - са получили на двойно-сляп принцип по три инжекции с р277 (1 mg DiaPep277 на фирма Peptor с носител 40 mannitol) и респективно с плацебо (манитол) на старта, на първия и на шестия месец от клиничното проучване.

Първичният краен резултат, следен в хода на изследването, е глюкагон-стимулираното производство на С-пептид. Регистрираните от израелския екип вторични крайни резултати са степента на метаболитен контрол и Т-клетъчната автоимунност към hsp60 и към p277 (чрез измерване на секрецията на цитокини).

Общо 31 пациента са завършили 10-месечния период на проследяване и са били включени в анализа „намерение за лечение”. Резултатите на 10-ия месец показват, че средната С-пептидна концентрация е намаляла достоверно при плацебо-контролите (n =16; от 1.12 на 0,26 +/- 0.11 nmol/l), но се е увеличила при групата на DiaPep277 (n = 15; от 0.66 на 0,93 +/- 0.35 nmol/l; p=0.039).

При Тип 1 диабетните пациенти на плацебо е била регистрирана и по-висока нужда (p=0.042) от екзогенен инсулин (от 0.37 на 0.67+/-0.33 U/kg) спрямо статистически недостоверното повишение в групата на DiаPeр277 (от 0.34 на 0.43+/-0.17 U/kg), като всички участници са поддържали ниско ниво на HbA1c (около 7%).

Разликите между двете групи по отношение на С-пептидната концентарация са били статистически значими на 7-ия и на 10-ия месец, а по отношение на нуждите от екзогенен инсулин – на 10-ия месец.

Т-клетъчната реактивност към протеина на топлинния шок (hsp60) и към неговия модулатор (р277) показала промяна в Т-хелпер-2 цитокин фенотипа на активнолекуваните пациенти, без това да е довело до странични ефекти. Хората на терапия с DiaPep277 произвеждали повече интерлевкин 10 и интерлевкин 13 (хормон-подобни цитокини - инхибитори на възпалението) в сравнение отново с контролните случаи.

Въпреки уговорката, че проведеното проучване е малобройно, неговите автори заключиха, че лечението на новодиагностицирани Тип 1 диабетни пациенти с DiaPep277 изглежда съхранява ендогенната инсулинова секреция, вероятно чрез превключване от Т-хелпер-1 към Т-хелпер-2 цитокинно производство от автоимунните Т-лимфоцити.

DiaPep277 е синтетична версия на естествения пептид р277, произхождащ от hsp60 (60kDa протеин на топлинния шок) и модулиращ клетъчната му синтеза. Протеините на топлинния шок са „молекулярни шаперони”, които се откриват във всички клетки на организма. При клетъчен стрес или шок, тяхното ендогенно производство се повишава.

DiaPep277 изглежда повлиява прицелно регулаторните Т-лимфоцити, като стимулира тяхното естествено производство на анти-инфламаторни цитокини, които от своя страна потискат възпалението и “превъзпитават” имунната система към толерантност спрямо инсулин-произвеждащите клетки на панкреаса.

Спонсорирани от фирма Peptor експерименти с животински модели показаха, че DiaPep277 значимо намалява възпалителната реакция в панкреаса и запазва производството на ендогенен инсулин. Това породи хипотезата, а и надеждата, че пептидът на Peptor може специфично да потиска автоимунния инсулинит, да забавя имунно-медиирания диабет или дори да предотвратява клиничната му изява при хората с висок риск.

Peptor финансира в момента пет международни многоцентрови фаза II клинични проучвания на обещаващото имунно-модулиращо средство при пациенти с „класически” Тип 1 диабет, както и едно международно многоцентрово фаза II клинично проучване при пациенти с „латентен автоимунен диабет при възрастните” (LADA). Фирмата планира и старта на фаза III клинични изследвания. Резултатите от тях ще решат дали ДиаПеп 277 е бъдещето антидиабетно-специфично лечение.

Пептидният имуномодулатор на hsp60 не потиска цялата имунна система и поради това не се свързва с известните странични ефекти на имуносупресорите (лекарствено-предизвикана имунна недостатъчност и повишен канцерогенен риск).

„Нашите данни показат, че е възможно да модулираме имунната система и да забавяме или да спираме нейното нападение върху инсулин-произвеждащите клетки”, коментира д-р Дана Елиас, дм, вице-президент на Peptor по иновация и развитие и един от ръководителите на проучването в Израел (e-mail:dana@peptor.co.il). „ДиаПеп 277 обещава да се превърне в терапевтичен пробив за тези, които вече имат диагностициран автоимунен диабет, и вероятно - в превантивно лечение за тези, които имат висок риск да заболеят. Ако терапевтично достигнем до пациентите по-рано, изглежда ще можем да подобрим качеството им на живот, като намалим значимо зависимостта им от инсулина. Също така ще можем да забавяме или да отлагаме развитието на усложненията и, вероятно, ще удължим продължителността на живот на пациентите”.

Peptor e биофармацевтична компания, ангажирана в развитието и разработването на фармакологично-активни молекули при автоимунните и раковите заболявания.

Освен постиженията в областта на автоимунния диабет, фирмата има втори обещаващ кандидат за терапевтично средство при myasthenia gravis, който е готов да навлезе в клинични проучвания. Третият препарат на фирмата, предназначен за лечение на диабетна нефропатия, също е на прага на клинични изследвания. Пептор използва две технологии за молекулярен дизайн и синтез – имуномодулиране на протеините на топлинния шок и комбинаторна пептидомиметична химия.

Използван източник:

1.Raz I, Elias D, Avron A et al. B-cell function in new-oncet type 1 diabetes and immunomodulation with a heat-shock protein peptide (DiaPep 277): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2001, 358:1749-1753