Резистин подреди пъзела Синдром Х



01/03/2001

Преди 2500 години индийски лечители посочват връзката между прекомерното хранене, обилната телесна маса и отделянето на сладка урина…На 18 януари 2001 година американски учени обявиха в списание Nature, че са открили нов хормон РЕЗИСТИН (РЕЗИСТентен към ИНсулин), секретиран от адипоцитите. Според Lazar и съавтори резистин може да „подреди пъзела“ как затлъстяването отключва инсулинова резистентност и диабет тип 2, както и да обясни на молекулярно ниво антидиабетното действие на тиазолидиндионите (активатори на PPAR-гама, наричани още „усилватели“ на инсулиновото действие).

Историята до днес…

1879 година: Lancereux и Lapiette правят първото индиректно описание на инсулиновата резистентност в монографията си „Тънък диабет и тлъст диабет“.

1936 година: Himsworth за първи път използва понятието „инсулинова нечувствителност“ (синоним на „инсулинова резистентност“) и съобщава, че между индивидите има голямо разнообразие по отношение на способността на екзогенния инсулин да намалява нивото на гликемията след орално обременяване с глюкоза. Провеждайки прост експеримент с два глюкозни теста, Химсуорт потвърждава, че младите, слаби на тегло и склонни към кетоза диабетици са по-чувствителни към екзогенния инсулин в сравнение с по-възрастните некетозни пациенти.Въз основа на тези си открития изследователят предлага хората с диабет да се разделят клинично на два типа: инсулин чувствителни и инсулин нечувствителни (Himsworth HP. Diabetes Mellitus.Its differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet 1, Part 1,1936:127).

Химсуорт докладва също за относителна нечувствителност към инсулина при недиабетни обезни индивиди (Himsworth HP.The syndrome of diabetes mellitus and its causes. Lancet 2. 1949,465), както и при напредване на възрастта (Himsworth HP, Kerr RB. Age and insulin sensitivity.Clin Sci.1939,4:153).

! Преди повече от 60 години Химсоурт и Кер посочват, че значителен брой от пациентите с новооткрит диабет тип 2 имат намалена чувствителност към действието на инсулина.

Новаторски те използват термина „инсулинова нечувствителност“, с който описват регистрираното при обезните диабетни пациенти по-слабо намаление на гликемичните нива след инжектиране на екзогенен инсулин (Himsworth HP, Kerr RB. Insulin-sensitive and insulin-insensitive types of diabetes mellitus.Clin Sci.1939,4:119-152).Тази инсулинова нечувствителност (резистентност) е потвърдена 30 години по-късно след създаването на еугликемичната инсулинова кламп техника от Andres и съавтори.

1956 година: Vague за първи път описва връзката между андроидното затлъстяване (повишено съотношение талия/ханш; форма на тялото тип „ябълка“, централно, трункусно, абдоминално затлъстяване) и честотата на намаления глюкозен толеранс, диабет тип 2 и атеросклерозата (Vague J. The degree of masculine differentiation of obesity, a factor determining predisposition to diabetes, aterosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr.1956,4:20-34).

1966 година: Wellborn и съавтори съобщават за хиперинсулинемия при пациенти с есенциална хипертония и периферно съдово заболяване (Lancet 1:1336-1337) - откритие, което по-късно се потвърждава и от други научни екипи (Berglund B et al. Acta Med Scand.1976,200:163-169; Singer P et al. Hypertension.1985,7:182-186), но едва през 1987 година - благодарение на по-точния и специфичен еукламп метод - Ferrannini и съавтори доказват намалена с 40% инсулинова чувствителност при хипертензивни пациенти (Ferrannini E, et al. Insulin resistance in essential hypertension.New Engl J Med,317:350-357).

1968 година: Появява се първото съобщение в научната литература, което посочва инсулиновата резистентност за обща връзка между затлъстяването и диабет тип 2 (Bierman EL, Bagdade JD, Porte D Jr. Obesity and diabetes: The odd couple. J Clin Nutr, 21:1434-1437).

„Затлъстяването е свързано с инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, докато при необезни пациенти диабетът се отличава с хиперинсулинемия и хипергликемия“

Описаната корелация между инсулиновата резистентност и затлъстяването е потвърдена 25 години по-късно с еугликемично инсулиново клампиране, проведено при две групи пациенти с диабет тип 2 - обезни и необезни. Данните от изследването показват, че количеството инфузирана глюкоза, необходима за поддържане на еугликемия, се намира в обратна корелационна зависимост с ИТМ (Campbell PJ, Carlson MG. Impact of obesity on insulin action. Diabetes. 1993, 42: 405-410). Редица проучвания потвърждават връзката между телесното тегло и индивидуалната инсулинова чувствителност - подробен обзор правят DeFronzo (Diab Rev.1997) и Ferrannini (Endocrin Rev. 1998).

1969 година: Stout и съавтори публикуват първите експериментални аргументи, подкрепящи хипотезата, че инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията са атерогенни (Stout RW, Vallance-Owen J.Insulin and atheroma.Lancet 1969,1:1078-1080). Екипът потвърждава това си откритие три и 20 години по-късно (Stout RW et al. Arterial lipid metabolism in relation to blood glucose and plasma insulin in rats with streptozotocin-induced diabetes. Diabetologia.1972,8:398-401; Stout RW. Insulin and atheroma:20-year-perspective.Diabetes Care.1990,13:631-654).

1973 година: Изследователи докладват, че степента на инсулинова резистентност расте при наддаване на тегло и намалява при загуба на тегло (Sims EA et al. Endocrine and metabolic effects of experimental obesity in man. Rec Prog Horm Res.1973,29:457-496).

1976-1978 година: Даните от две проучвания може би са първите, които посочват, че съчетанието между хиперинсулинемия, хипертриглицеридемия, ниска концентрация на HDL-холестерол и артериална хипертония повишава риска от исхемична болест на сърцето (Sorge F et al.Insulin response to oral glucose in patients with a previous myocardial infarction and in patients with peripheral vascular disease: hyperinsulinism and its relationships to hypertriglyceridemia and overweight. Diabetes.1976,25:586-594; Logan RL et al. Risk factors for ischaemic heart disease in normal men aged 40. Lancet.1978,1:949-954).

1986 година: Golay и Reaven съобщават, че инсулиновата резистентност е характерна черта на пациентите с намален глюкозен толеранс/диабет тип 2. С помощта на еугликемичен инсулинов кламп тест те посочват, че недиабетиците имат между два и близо четири пъти по-висока чувствителност към инсулина в сравнение с диабетните пациенти със сходно телесно тегло и възраст (Golay D, Chen Y-Di, Reaven GM. Effect of differences in glucose tolerance on insulin’s ability to regulate carbohydrate and free fatty acid metabolism in obese individuals.J Clin Endocrinol Metab.1986,62:1081-1088).

1988 година: Gerald Reaven постулира етиологичната връзка между инсулиновата резистентност, хиперинсулинемията, андроидното затлъстяване, намаления глюкозен толеранс, хипертриглицеридемията, ниската концентрация на HDL-холестерол, артериалната хипертония и коронарната болест и нарича това съчетание Синдром Х (Reaven GM. Banting lecture:Role of insulin resistance in human disease.Diabetes.1988,37:1595 -1607). Според Джералд Рийван инсулиновата резистентност е общият патофизиологичен елемент на групата от нарушения, които представляват Синдром Х.

1989 година: Kaplan нарича „смъртоносен квартет“ съчетанието между централно затлъстяване, глюкозен интолеранс, хипертриглицеридемия и артериална хипертония, като инсулиновата резистентност е неговия „капелмайстор“ (Kaplan NM. The deadly quartet:Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridaemia and hypertension. Arch Intern Med.1989,14:1514-1520).

1991-1992 година: За да подчертаят, че инсулиновата резистентност е централният патофизиологичен елемент и спусък на каскадата от нарушения при Синдром Х - DeFronzo, Ferrannini и Haffner въвеждат в медицинската литература еквивалентния термин Синдром на инсулинова резистентност (DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care.1991,14:173-194; Haffner SM et al, Prospective analysis of the insulin resistance syndrome (Syndrome X).Diabetes.1992,41:715-722).

1994 година: Reaven дообогатява Синдром Х, наричан също Синдром на инсулинова резистентност, с още няколко компонента: повишена пикочна киселина, повишен PAI-1(плазминоген активатор инхибитор-1), повишени малки и плътни LDL-частици, като отново посочва инсулиновата резистентност за централен елемент (Reaven GM. Syndrome X: 6 years later.J Intern Med.1994,236:13-22).

Като по-широко понятие редица автори използват термина Метаболитен синдром = Съчетание от различни компонентни симптоми, които взаимно си влияят един на друг, но връзката между всичките тях е инсулиновата резистентност.

Във френската медицинска литература се среща и името Метаболитен синдром на инсулинова резистентност или SMIR (Grimaldi,1998).

Предполага се, че инсулиновата резистентност играе централна патогенетична роля - с други думи завърта „порочния кръг“ от свързаните един с друг компоненти на Метаболитния синдром. Комбинацията се придружава от нарушения в хемостазата и фибринолизата и всичко това заедно води до значително повишен риск от кардиоваскуларни заболявания (Ferrannini E. Insulin resistance is central to the burden of diabetes. Diab Metab Rev.1997,13:81-89).

В края на 90-те години се заговори за Синдром Х-плюс. Учени и клиницисти започнаха да разбират защо пациентите с диабет тип 2 имат специфично повишена заболеваемост и смъртност от сърдечносъдови заболявания.

2000 година: Световната здравна организация въведе първата работна дефиниция на Метаболитния синдром (Плетора от обменни нарушения и сърдечносъдови рискови фактори, Доктор Д 2000, бр.3, есен:17).

Международноприетите критерии за Метаболитен синдром (Синдром Х, Синдром на инсулинова резистентност) са:

- централно затлъстяване

- инсулинова резистентност

- хиперинсулинемия

Метаболитният синдром може да включва:

- нарушена глюкозна регулация или захарен диабет

- инсулинова резистентност (доказана чрез еугликемичен инсулинов кламп)

- повишено артериално налягане (>/= 140/90 мм Hg)

- повишени триглицериди в плазмата ((>/=1.7 ммол/л); и/или намален HDL-холестерол (<0.9 ммол/л при мъжете;<1.0 ммол/л при жените)

- централно затлъстяване (съотношение талия/ханш при мъжете > 0.90 и при жените > 0.85 и/или ИТМ > 30 кг/м2)

- микроалбуминурия (екскреция на албумин в урината (>/= 20 мкг/мин или съотношение албумин/креатинин (>/= 30 мг/г)

- редица други компоненти (хиперурикемия, нарушения в коагулацията, повишен PAI-1 и т.н.), но те не са задължителни за признаване на нарушението.

! Всеки един компонент води до повишен сърдечносъдов риск, но съчетанието им е много по-силно; индивидите с Метаболитен синдром имат висок, еквивалентен на пациентите с диабет тип 2, риск от исхемична болест на сърцето и кардиоваскуларна смъртност

Това означава, че управлението на пациентите с хипергликемия и останалите черти на синдрома трябва да фокусира не само върху контрола на кръвната глюкоза, но също така да включва и стратегии за намаляване на останалите сърдечносъдови рискови фактори.

Известно е, че Метаболитният синдром може да съществува приблизително 10 години преди дисгликемията да бъде открита.

! Метаболитният синдром при нормален глюкозен толеранс посочва групата с много висок диабетогонен риск – един от 20 индивида от тази група развива клиничен диабет тип 2 всяка година

Дисгликемията при диабет тип 2 не е изолирано нарушение на глюкозния метаболизъм, а е един от съставните компоненти (симптоми) на Метаболитния синдром.

Агресивното и ранно управление на синдрома може да окаже чувствително влияние върху превенцията не само на диабета, но и на сърдечносъдовите заболявания.

18 януари 2001 година: Lazar и съавтори обявиха, че са открили нов хормон, секретиран от адипозната тъкан, и са му дали името resistin (резистентен към инсулин). Изследователите изучавали молекулярното действие на тиазолидиндионите - активатори на рецепторите PPAR-гама, разположени в ядрата на адипозните клетки. Резистин е открит при скриниране на адипоцитите за ген, който би могъл да бъде инхибиран от тиазолидиндионите (TZD) - пиоглитазон (Actos) и росиглитазон (Avandia).

Д-р Митчел ЛАЗАР, директор на Диабетния център, Медицински институт към Университета на Пенсилвания и ръководител на изследването:

„Изглежда логично TZD да активират PPAR-гама посредством регулиращ ген. Предположихме, че този ген може би кодира неотрит до този момент хормон в адипоцитите, който на свой ред намалява действието на инсулина в периферните тъкани. Ако този ген, който търсим, е с повишена активност при затлъстяване, то той би могъл да обясни връзката между затлъстяването, инсулиновата резистентност и диабет тип 2. И ако, TZD потискат експресията на този ген, можем да си обясним някои от техните благоприятни ефекти при диабет “

Изследването показва, че резистин циркулира в кръвта на мишки с нормално тегло, като нивото му намалява след глад и се повишава след нахранване, и расте значително при миши модели както на генетично, така и хранително-предизвикано затлъстяване.

Инжектирането на резистин при нормални мишки отключва инсулинова резистентност и намален глюкозен толеранс - прекурсори на диабет тип 2. Обратно, блокирането на резистина при модели на хранително-предизвикано затлъстяване подобрява инсулиновото действие и глюкозния толеранс.

„Ако тези резултати бъдат потвърдени и при хора, измерването на нивата на резистин може да помогне за скриниране на индивидите с повишен риск от бъдещ диабет тип 2. Ако резистинът наистина води до инсулинова резистентност, тогава намаляването на нивата на хормона или блокирането на неговото действие може да бъде нова терапия на диабет тип 2“, смята д-р Лазар.

Д-р Алън ШПИГЕЛ, директор на американския Национален институт по диабет и заболявания на храносмилателната и отделителната система (NIDDK):

„Невероятен научен пробив с огромен клиничен потенциал. С един замах новооткритият от Лазар и колеги хормон, секретиран от адипоцитните клетки, може да обясни не само как тиазолидиндионите действат като антидиабетни агенти, но посочва ключовата връзка между затлъстяването и диабет тип 2“

Предизвикателството към бъдещето…

Плазмените нива на резистин при мишките корелират с инсулиновата резистентност и диабет. Повишените нива на резистин е една от причините за диабет тип 2…

Д-р Диляна ЯНКОВА