Етиологични типове диабет



01/09/2000

Пациентите с всяка една форма на захарен диабет могат да се нуждаят от инсулиново лечение на някой етап от заболяването им. Това използване на екзогенен инсулин не служи само по себе си за определяне на етиологичния тип

Тип 1

(бета-клетъчна деструкция, обичайно водеща до абсолютен инсулинов недостиг)

Автоимунен

- Предишен термин ИЗЗД

- Причинява се от автоимунна деструкция на бета клетките на панкреаса

- Бърза еволюция при децата

- По-бавна прогресия при възрастните и поради това този подтип често е наричан Латентен автоимунен диабет при възрастните (английски акроним LADA)

Пациентите с диабет тип 1 се нуждаят от инсулин за оцеляване и имат висок риск от кетоацидоза. На този стадий от клиничната еволюция на заболяването инсулиновата секреция е слаба или липсва (ниски или недоловими нива на плазмен С-пептид).

Маркери за имунна деструкция: автоантитела срещу островните клетки (ICA) и/или срещу инсулина и автоантитела срещу декарбоксилазата на глутаминовата киселина (анти-GAD) се откриват при 85-90% от случаите в момента на изявата на хипергликемията на гладно.

Заболяването достига най-голяма честота в детска и юношеска възраст, но може да възникне във всяка възрастова група.

Освен с генетична предразположеност към автоимунна деструкция на бета клетките, свързва се също и с фактори на околната среда, които все още са слабо определени.

Може да се съчетава и с други автоимунни нарушения като Болест на Grave, Тироидит на Hashimoto и Болест на Addison.

LADA „замърсява“ диабет тип 2

Проучването UKPDS откри, че от 3672 възрастни пациенти, диагностицирани от семейните си лекари като случаи с “типичен” диабет тип 2: 6% имат ICA и 10% анти-GAD (Lancet 1997, 350:1288-1293). В подгрупите с автоантитела срещу бета клетките на панкреаса се наблюдават и генотипни и фенотипни характеристики на LADA: по-ранна изява на диабета; по-нисък ИТМ; родственици с диабет тип 1, намалена бета-клетъчна функция (без или с минимална инсулинова резистентност); изразен инсулинов дефицит с прогресираща декомпенсация, налагаща включване на екзогенен инсулин до пет години след поставянето на диагнозата.

При 10% от диабетната популация на възраст от 40 до 75 години се откриват автоимунни маркери, потвърди и проучване в Швеция (Diabetes Care 1998,21:250-255).

LADA (подобно на детско-юношеския диабет тип 1) изглежда има по-голяма честота в Северна Европа.

За подтипа “Латентен автоимунен диабет при възрастните” трябва да се мисли при необезни пациенти с фамилна история за диабет тип 1 и инсулинопения (ниски или недоловими нива на С-пептид в плазмата) без/или с минимално нарушение в инсулиновото действие.

Без провеждането на имунологични тестове, LADA некоректно се класифицира като “типичен” диабет тип 2 (с преобладаващ инсулинов секреторен дефект без/или с минимална инсулинова резистентност). В резултат на това - лечението с екзогенен инсулин ненужно дълго се отлага, което повишава риска на пациентите от микро- и макроваскуларни усложнения.

Допълнителна литература:

1.Zimmet PZ et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabet Med. 1994,11:299-303

2. Humphrey ARG, McCarty DJ et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and phenotypic features associated with early insulin treatment in individuals with adult-onset diabetes mellitus. Diabet Med. 1998,15:113-119

Идиопатичен

Неизвестна етиология. Отсъстват признаци на автоимунитет. Пациентите имат постоянна инсулинопения и са склонни към кетоацидоза. Среща се в Африка и Азия.

Тип 2

(прeобладаваща инсулинова резистентност с относителен инсулинов недостиг или преобладаващ инсулинов секреторен дефект с/или без инсулинова резистентност)

- Предишен термин НИЗЗД

- Възрастта, затлъстяването и липсата на физическа активност са рискови фактори

- Среща се по-често при жените с предишен гестационен диабет и при индивидите с артериална хипертония или дислипидемия

Пациентите с диабет тип 2 имат по-скоро относителен (вместо абсолютен) инсулинов недостиг и често са резистентни на действието на инсулина. Поне в началото, а в повечето случаи и през целия им живот, индивидите с диабет тип 2 не се нуждаят от инсулиново лечение за оцеляване.

Тази форма на ЗД остава недиагностицирана в продължение на години, защото хипергликемията често не е достатъчно изразена, за да предизвика очевидните симптоми на диабета. Въпреки това, пациентите имат повишен риск от развитие на макро- и микроваскуларни усложнения.

Вероятно са намесени няколко различни механизми, които предизвикват диабет тип 2, като откриването в бъдеще на специфични патогенетични процеси или генетични дефекти ще позволи по-фино диференциране и по-окончателно класифициране чрез прехвърляне към „Други типове“.

Въпреки че специфичната етиология на диабет тип 2 не е позната, то по дефиниция: при тази форма не настъпва автоимунна деструкция на панкреаса и пациентите нямат други известни, специфични причини за диабет.

Повечето от пациентите са със затлъстяване, което само по себе си причинява или задълбочава инсулиновата резистентност. Голяма част от случаите, които не са обезни според традиционните критерии, могат да имат повишен процент висцерална мастна тъкан, разпределена предимно в абдоминалната област.

Често се свързва със здрава семейна (вероятно генетична) предразположеност.

Хетерогенност на “класическия” диабет тип 2

Патофизиологична, фенотипна, генотипна, клинична, метаболитна…

„Тип 2 захарен диабет не е едно заболяване, а разнородна група от хипергликемични синдроми. Пациентите представляват широк спектър от нарушения в инсулиновата секреция и инсулиновото действие…Въпреки че хипосекрецията на инсулин и повишената инсулинова резистентност влияят взаимно върху развитието на диабет тип 2, то задълбочаващият се секреторен дефект поради „изтощаване“ на бета-клетките е изискване sine qua non…“(1)

Най-честият фенотип включва чертите на Метаболитния (X) синдром: затлъстяване (централен тип), хипертония, атерогенен-протромботичен-хипофибринолитичен профил и инсулинова резистентост (която изглежда е общата връзка). Високата заболеваемост и смъртност от сърдечносъдови заболявания са основния проблем на това полигенно и мултифакторно нарушение.

Използван източник:

1.Serrano-Rios M. The heterogeneity of type 2 diabetes mellitus. International Journal of Metabolism by fax. 1998, Vol. 1;25:21

Други специфични типове

(дълъг списък от типове и подтипове на диабет с известна етиология)*

1. Генетични дефекти в бета-клетъчната функция:

- MODY 1 до 4

- Митохондриална ДНК 32,43 мутация и др.

2. Генетични дефекти в инсулиновото действие:

- Инсулинова резистентност тип А

- Лепрехаунизъм

- Синдром на Rabson-Mendenhall и др.

3. Заболявания на екзокринния панкреас:

- Фиброкалкулозна панкреатопатия

- Панкреатит

- Травма/панкреатектомия

- Неоплазия

- Кистична фиброза

- Хемохроматоза и др.

4. Ендокринопатии:

- Акромегалия

- Синдром на Cushing

- Феохромоцитома и др.

5. Лекарствено- или химично-предизвикан:

- Никотинова киселина

- Глюкокортикоиди

- Тироидни хормони

- Алфа- и бета-адренергични агонисти

- Тиазиди и др.

6. Инфекции (Вродена рубеола и др.)

7. Редки форми на имунно-медииран диабет (Синдром “Stiff-man” и др.)

8. Други генетични синдроми, свързани понякога с диабет (Синдром на Down, Синдром на Turner, Синдром на Klinefelter и др.)

* Пълната класификация бе публикувана в сп. “Доктор Д”, 1998, бр. 1, пролет:21 и на нашата Уеб страница www.protos.bg/diabet

Някои специфични подтипове диабет бяха свързани с моногенни (унаследявани по автозомно-доминантен път) дефекти в бета-клетъчната функция, които често водят до лека хипергликемия в ранна възраст (като цяло във възрастта под 25-години). Поради ранното начало на нарушенията в глюкозната хомеостаза, тези генотипно хетерогенни форми на диабет бяха обединени в общия подклас Maturity-оnset diabetes of the young (MODY).

Индивидите с MODY имат нарушена инсулинова секреция, дължаща се на бета-клетъчна дисфункция, с минимален или отсъстващ дефект в инсулиновото действие

Последователно бяха локализирани и описани няколко генотипни разновидности на MODY (от 1 до 4; допуска се, че има 5 и 6), като всяка една от тях притежава свои, типични фенотипни черти по отношение на:

- начало на нарушението в глюкозната хомеостаза

- прогресия и тежест на хипергликемията

- терапевтични нужди за поддържане на гликемичен контрол

- прогностичен риск от микроангиопатия

Най-често срещаната форма - MODY 3 бе свързана с няколко мутации в гена хепатален нуклеарен траскрипционен фактор 1-алфа (HNF-1-алфа), разположен на хромозома 12.

Въпреки липсата на обща мутация, индивидите с дефект в HNF-1-алфа:

- обичайно се раждат с нормална гликемия

- развиват прогресиращо с възрастта намаляване на инсулиновата секреция и постепенно растяща некетогенна хипергликемия (липса на кетоацидоза дори при много високи нива на кръвната глюкоза)

- половината имат изразени симптоми на осмотична диуреза (полиурия)

Фенотипно диабетът се диагностицира около 21-годишна възраст (висока пенетрантност на генната мутация) с изразена клинична картина, като 1/3 от пациентите могат да се контролират само с диета (поне в началото), 1/3 - с орални хипогликемизиращи средства и 1/3 - с инсулин поради тежка хипергликемия.

Хората с дефект в HNF-1-алфа имат повишен риск от микроваскуларни усложнения: 14% от тях развиват пролиферативна диабетна ретинопатия, водеща до лазертерапия или загуба на зрение; наблюдавани са родословия, в които две-три генерации страдат от слепота

Дори при висока гликемия, при MODY 3:

- за разлика от диабет тип 1 - липсва кетоацидоза

- за разлика от диабет тип 2 - няма инсулинова резистентност и пациентите са без обезитет

При тези случаи трябва да се търси автозомно-доминантно унаследяване - родител с НГТ или ЗД.

Генетичният анализ би могъл да изпълнява ролята не само на диференциално диагностичен, но и на предиктивен тест по отношение на риска на пациента и останалите засегнати членове на семейството от микроангиопатия.

Важно е пациентите с МODY 3 да поддържат отличен гликемичен контрол (ако е необходимо, с преминаване на инсулин), защото високите нива на кръвната глюкоза изглежда и при тях предизвикват по-ускорено развитие на диабетна ретинопатия.

Вторият по честота подтип - MODY 2 бе свързван с мутации в гена, кодиращ ензима глюкокиназа (локус на хромозома 7). Глюкокиназата е „глюкозния сензор“ в бета клетките на панкреаса и в хепатоцитите. Участва във фосфорилирането на глюкозата в глюкозо-6-фосфат, който от своя страна отключва в бета-клетките каскадата от процеси, водещи до инсулинова секреция.

Нормално този ензим се активира при ниво на гликемия 5-6 ммол/л. Аномалията в глюкокиназата намалява чувствителността на бета-клетките към глюкозата и принуждава глюкозната хомеостаза да „превключи“ на по-високо ниво от нормалното с около 2 ммол/л. В хепатоцитите, ензимният дефект води до нарушено производство на гликоген.

MODY 2 се отличава със своите типични фенотипни черти:

- лека хипергликемия на гладно (обичайно 6- 8 ммол/л) от най-ранно детство, често още от раждането

- слабо прогресиране с възрастта на нарушението в глюкозната хомеостаза като хипергликемията рядко надвишава 10 ммол/л през първите 8-9 години от живота

- отсъствие на диабетни симптоми - 80% от случаите се откриват при проведено по друг повод медицинско изследване или при скрининг по време на бременност, когато се диагностицира „гестационен диабет“

- много рядка микроангиопатия

Пациентите с бета-клетъчна дисфункция поради глюкокиназна мутация обикновено не се нуждаят от медикаментозна антидиабетна терапия освен по време на бременност, когато целта е да предпазим плода от хипергликемията на майката!

Следователно, ако при малко дете с лека хипергликемия имаме възможност с генетичен анализ да потвърдим мутация в глюкокиназния локус на хромозома 7, поради непрогресивната природа на нарушението и липсата на риск от кетоацидоза, нуждата от стриктно проследяване през следващите години би отпаднала. В противен случай, не бихме могли да направим прецизна диференциална диагноза с ранната фаза на диабет тип 1, който изисква съвсем различно поведение - незабавно започване на инсулиново лечение и строго проследяване.

Третият вариант - MODY 1 се среща най-рядко и бе свързван с дефект в HNF-4-алфа (локус на хромозома 20). HNF-4-алфа e транскрипционен фактор, който участва в регулацията на експресията на HNF-1-алфа.

Фенотипните характеристики изглежда са сходни с тези на HNF-1-алфа мутациите:

- прогресиращо с възрастта влошаване на глюкозния толеранс и честа нужда от орални хипогликемизиращи средства или инсулин за поддържане на контрол

- повишен риск от микроангиопатия

Поради малко по-слабата пенетрантност на мутацията в HNF-4-алфа, някои унаследили дефекта индивиди могат да имат нормогликемия до 30-40-годишната си възраст (2).

Четвъртата разновидност - MODY 4 бе описана за първи път в края на 1997 година, като резултат от мутации в още един транскрипционен фактор, наречен инсулинов промоторен фактор 1 (IPF-1) - локус на хромозома 13. Хомозиготната мутация на IPF-1 бе свързана с тотална агенезия на панкреаса.

MODY се среща при 1-2% от кавказоидите с диабет

По какво да разпознаем MODY?

1. Ранно начало на захарен диабет - преди 25-годишна възраст при най-малко един, но обичайно при двама членове от една фамилия

2. Диабет, ненуждаещ се от инсулин за оцеляване (отсъствие на инсулиново лечение пет години след диагнозата или запазена С-пептидна секреция при пациентите на екзогенен инсулин за контрол)

3. Автозомно-доминантно унаследяване - 50% от децата в MODY семейството носят отговорната моногенна мутация („вертикално“ предаване на диабета през най-малко три поколения)

Типът MODY остава често недиагностициран и пациентите некоректно се класифицират било като случаи с тип 1 ЗД (въпреки некетогенната хипергликемия и наличието на фамилна история), било като случаи с ранно начало на тип 2 ЗД (въпреки липсата на масивно затлъстяване и инсулинова резистентност или на „двойна доза“ гени от двама родители с тип 2 ЗД или с НГТ) - виж таблица 2.

Сред европеидната раса (кавказоиди), поради сравнително по-рядката популационна честота на диабет тип 2, вероятността за унаследяване на „двойна доза“ предразполагащи гени е по-малка. По-вероятно е да се касае за МODY.

Генетичният анализ позволява:

- прецизна диференциална диагноза (откриване на отговорната моногенна мутация) и избор на подходящо терапевтично поведение

- определяне на прогнозата (риска от микроангиопатия, най-вече от пролиферативна ретинопатия) на пациента и на другите членове от фамилията, унаследили конкретния дефект.

За гестационен диабет четете на стр. 12.

Използвани източници:

1. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabetes Medicine.1998, 15; 15-24

2. Hattersley AT. Heterogeneity in type 2 diabetes: lessons from maturity-onset diabetes of the young. Diabet Rev Inter. 1998, Vol.7;2:10-14

Допълнителна литература:

1.Yagamata K et al. Mutations in the hepatic nuclear factor 1 alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY 3). Nature.1996, 384:455-459

2.Frayling TM et al. Hepatocyte nuclear factor 1 alpha genes are a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the United Kingdom. Diabetes.1997,46:720-725

3. Byrne MM et al. Altered insulin secretory response to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes susceptibility gene MODY 3 on chromosome 20. Diabetes.1996,45:1503-1510

4. Froguel P et al. Close linkage of glucokinase lokus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependant diabetes. Nature. 1992,356:162-164

5.Froguel P et al. Familial hyperglycemia due to mutation in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus. N Engl J Med.1993, 328,10:697-702

6. Yagamata K et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor 4 alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY 1).Nature.1996, 384:458-460

7. Stoffers DA et al. Early-onset type 2 diabetes mellitus (MODY 4) linked to IPF-1. Nature Genetics.1997,17:138-139

8. Horikawa Y et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1b gene (TCF2) associated with MODY. Nature Genetics.1997,17:384-385